Особенности системы гемостаза в неонатальном периоде

страницы: 26-34

О.С. Третьякова, Крымский государственный медицинский университет имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь

Так же, как Одиссею и аргонавтам, для того чтобы выжить, надо было проплыть через узкий пролив между Сциллой и Харибдой,
так и новорожденному в первые часы и дни жизни необходимо лавировать между риском тромбозов и риском геморрагии.
В.Н. Шабалов, 1998

О.С. ТретьяковаКак известно, неонатальный период характеризуется особенностями функционирования всех органов и систем новорожденного. Не является исключением и система гемостаза. Приведенные в эпиграфе слова как нельзя более точно отражают возможные риски со стороны системы гемостаза в неонатальном периоде.
В процессе адаптации к внеутробной жизни в системе гемостаза новорожденного происходят динамичные изменения, которые у здорового ребенка не должны выходить за физиологические пределы, так как выход за эти границы способен вызвать развитие как тромбозов, так и кровотечений. Иными словами, внутри самой системы должен сохраняться баланс. В то же время важнейшей клинической особенностью состояния гемостаза плодов, новорожденных и детей первых месяцев жизни является тенденция к более легкому возникновению разнонаправленных нарушений по сравнению с детьми более старшего возраста и взрослыми. И чем младше ребенок, чем более незрелым он родился, тем выше риск развития у него тромботических или геморрагических осложнений.
Было бы некорректно обсуждать особенности системы гемостаза у новорожденных, не вспомнив о том, как происходит ее формирование во внутриутробном периоде. Система гемостаза, как и все остальные системы организма, претерпевает изменения в процессе внутриутробного развития, продолжая изменяться в последующем в период роста и развития ребенка. Формирование системы гемостаза в период внутриутробного развития проходит определенные этапы. Так, фибриноген удается обнаружить уже на 5 неделе онтогенеза, первые белки-прокоагулянты появляются у плода на 10-12 неделе внутриутробного развития, в эти же сроки проявляется способность крови эмбриона к свертыванию. Активность факторов свертывания (II, VII и X) в период 12-24 недель внутриутробного развития составляет всего 20-23%, а фактора IX – лишь 14-40% от аналогичных показателей у взрослых. На сравнительно низком уровне находятся также и показатели функционального состояния (и прежде всего агрегации) тромбоцитов. В период физиологической беременности система гемостаза и у матери, и у плода функционирует относительно автономно, причем плацента оказывает лишь опосредованное влияние на состояние системы гемостаза у обоих. Доказано, что состояние этих систем разнонаправленное: в то время как система гемостаза матери характеризуется явлениями физиологической гиперкоагуляции, аналогичная система у плода имеет все признаки гипокоагуляции.
Гемостаз плода адаптирован не только к условиям внутриутробного пребывания, но также и к родовому стрессу. Влияние родов на систему гемостаза новорожденного рассматривается как сочетание многофакторных экстремальных воздействий на нее. Как роды, так и ранний неонатальный период жизни ребенка представляют собой уникальное сочетание экстремальных воздействий, требующее непрерывной смены механизмов адаптации на функциональном, гормональном и биохимическом уровнях. К числу таких экстремальных влияний относят:

  • сочетание родового стресса (болевого, травматического, холодового, антигенного) с соответствующим гормональным профилем;
  • переход из состояния невесомости в гравитацию;
  • переход на легочный тип дыхания с перестройкой всей системной гемодинамики, повышенное кровоснабжение левых отделов сердца, легких, мозга, мышц, надпочечников при ограничении притока крови к печени;
  • повышенные потери воды и тепла с поверхности кожи и легких;
  • переход на новый (энтеральный) тип питания;
  • физиологическую полицитемию с последующей дополнительной гемоконцентрацией при потере массы тела;
  • катаболическую направленность обменных процессов со сдвигом к ацидозу;
  • повышенное разрушение клеток, прежде всего лейкоцитов, с выделением клеточных протеаз и других биологически активных веществ, приводящее к изменению функционирования всех систем организма, и включающее необходимость обеспечения тромбоза пупочных сосудов, то есть активацию системы гемостаза, с одной стороны, и поддержание жидкого состояния крови, с другой;
  • стимуляцию в процессе родов острофазового ответа организма новорожденного.
Особенности гемостаза в раннем неонатальном периоде нельзя рассматривать изолированно от функциональных и метаболических перестроек в работе дыхательного аппарата, системы кровообращения, гормональных кризов, иммунитета и т. д. Процессы перестройки всех функциональных систем организма ребенка оказывают разнонаправленное воздействие на отдельные компоненты гемостаза, что отражается не столько на общем гемостатическом потенциале, сколько на отдельных его компонентах. К их числу относят изменение концентрации прокоагулянтов и спектра антикоагулянтов, изменение функциональной активности тромбоцитов в ответ на воздействие отдельных агрегантов, изменение характера взаимодействия между клетками – участниками гемостаза (прежде всего, взаимодействие в цепочке «тромбоцит – эндотелиоцит – макрофаг»). При этом организм здорового новорожденного сохраняет общий баланс в системе гемостаза, адекватный моменту адаптации. Существует несоответствие между повышенной свертываемостью цельной крови (in vitro) и удлинением всех коагуляционных тестов у новорожденных при использовании плазмы, что, по-видимому, связано именно с клеточными влияниями. Тромбоциты, эндотелиоциты и макрофаги под влиянием различных сигналов способны как активировать местно гемостаз, так и препятствовать тромбообразованию и коагуляции. В физиологических условиях именно местными (клеточными) факторами определяется гемостатическая ситуация в органе (регионе), и она не всегда отражает общий гемостатический потенциал и совпадает с данными параметров, определяемых в образцах венозной крови и плазмы стандартными методами.
С точки зрения общего гемостатического потенциала в первые минуты и часы жизни ребенка преобладают прокоагулянтные и проагрегантные влияния. Это связано с целым рядом особенностей, регистрирующихся в неонатальном периоде:
  • стрессовой гиперкатехоламинемией (известно, что адреналин является не только агрегантом, но и общим активатором тромбиновой, калликреин-кининовой систем, а также системы комплемента);
  • повышенным содержанием адренокортикотропного и соматотропного гормонов, ангиотензина II, альдостерона, способных стимулировать гемостаз;
  • поступлением тканевого тромбопластина при отслойке плаценты;
  • физиологической полицитемией;
  • повышенной потерей воды с поверхности кожи, оказывающей влияние на реологические свойства крови;
  • переходным состоянием системной гемодинамики, т. е. временным функционированием фетальных шунтов, влияющих на гемодинамические свойства клеток крови и, следовательно, на их функцию;
  • притоком крови с повышенным содержанием кислорода (аналогично реперфузии) в ранее ишемизированные отделы легких, мышц, мезентериальные сосуды, что может активировать лейкоциты и эндотелиоциты;
  • транзиторной активацией гликолиза и ацидоза;
  • повышенным эритродиерезом, приводящим к поступлению аденозиндифосфата (АДФ) и других веществ, активирующих тромбоциты и усиливающих их адгезию;
  • стимулирующим влиянием на агрегацию тромбоцитов невысокой непрямой гипербилирубинемии, отмечаемой в эти сроки.
Сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза у плода и новорожденного имеет свои особенности. Так, у плода:
  • количество тромбоцитов в гестационном возрасте от 18 до 30-й недели относительно ниже, чем у взрослых;
  • размер, количество и время жизни тромбоцитов в крови у плодов старше 30 недель гестации достоверно не отличаются от таковых у взрослых людей;
  • структура тромбоцитов из пуповинной крови (электронная микроскопия) не отличается от структуры тромбоцитов взрослых. Однако концентрация серотонина и АДФ в плотных гранулах составляет менее 50% от уровня у взрослых. Помимо этого, на мембранах тромбоцитов пуповинной крови концентрация GPIIb-IIIa существенно ниже, в отличие от GPIb и Р-селектина, которые представлены «нормальным» количеством;
  • рецептор GPIIb-IIIa, обеспечивающий агрегацию тромбоцитов, появляется на их мембране на ранних сроках гестации.
В процессе родов происходит активация тромбоцитов. Отмечается повышение уровня тромбоксана А2, β-тромбоглобулина и тромбоцитарного фактора 4, снижение содержания гранул и уменьшение доступности рецепторов адреналина из-за их загруженности агонистами. Предполагается, что в родах развивается многофакторный механизм активации тромбоцитов, включающий температурные колебания, гипоксию, ацидоз, адренергическую стимуляцию, тромбогенный эффект амниотической жидкости.
В то же время сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза у здоровых доношенных детей характеризуется:
  • повышенной проницаемостью и хрупкостью сосудистой стенки при высокой ее простациклиновой активности и способности синтезировать оксид азота (как известно, простациклин 12 и оксид азота ингибируют агрегацию тромбоцитов и способствуют вазодилатации);
  • нормальным количеством тромбоцитов при рождении (не отличается от их количества у взрослых), но к концу первого дня жизни отмечается некоторое их снижение при укороченной или нормальной длительности кровотечения;
  • активацией тромбоцитов, свидетельством чего является повышение уровня в крови тромбоксана В, β-тромбоглобулина тромбоцитарного фактора;
  • низкой функциональной активностью тромбоцитов к концу первых суток жизни: как адгезии (хотя уровень гликопротеина GP1b, определяющего эту способность, у них нормальный, а фактор Виллебранда (ФВ) даже повышен в сравнении со взрослыми), так и агрегации с коллагеном, АДФ и адреналином (хотя рецепторы GPIIb-IIIа, определяющие эту способность, есть в наличии). К концу 2-х суток жизни у здоровых новорожденных агрегация тромбоцитов с АДФ уже не отличается от таковой у взрослых;
  • сниженной реакцией высвобождения внутритромбоцитарных факторов: снижением содержания эндогенных агонистов агрегации в гранулах, незрелостью и низким количеством мембранных α2-адренорецепторов (50% от числа у взрослых), образованием меньшего количества простагландинов, тромбоксана А2, вследствие более низкого уровня циклооксигеназы в тромбоцитах;
  • ретракцей кровяного сгустка у плодов и новорожденных, не отличающейся от показателей у взрослых;
  • более коротким временем кровотечения (наиболее объективный тест, отражающий взаимодействие тромбоцитов и сосудистой стенки in vivo).

Биологический смысл гипофункции тромбоцитов у новорожденных, сочетающийся с гипокоагуляцией, на сегодняшний день не ясен. Но наличие снижения функциональной активности тромбоцитов следует учитывать при развитии у новорожденных тромбоцитопении любого генеза, так как порог критического снижения тромбоцитов у них значительно выше, чем у детей старшего возраста. В силу этого тяжелый геморрагический синдром (вплоть до внутричерепных кровоизлияний, желудочно-кишечных кровотечений) у новорожденных развивается при количестве тромбоцитов 40-50-60 × 109/л, в то время как у детей старшего возраста, имеющих такой уровень тромбоцитов, геморрагический синдром практически не возникает. Помимо этого, при назначении терапии следует учитывать, что применение витамин К-зависимых факторов, приводит к усугублению гипофункции тромбоцитов.
Коагуляционное звено гемостаза у плода и новорожденного. Белки системы гемостаза синтезируются организмом плода de novo, так как они не проникают через плацентарный барьер. Концентрация большинства плазменных белков гемостаза становится измеряемой после 10 недель гестации и постепенно повышается по мере созревания плода. Активность витамин К-зависимых факторов, фактора XI и факторов контактной системы у плодов более низкая, чем у взрослых. Следствием этого является более продолжительное активированное частичное тромбопластиновое время. У плода активность ФВ и фактора VIII снижена на ранних сроках гестации и повышается до нормы взрослого человека к моменту рождения. Некоторые коагуляционные белки (факторы ХII и VII, прекалликреин, фибриноген) имеют фетальную форму. Особенностью фетального фибриногена является повышенное содержание сиаловой кислоты относительно его зрелой формы. Концентрация фибриногена у плодов значительно ниже, чем у взрослых, и повышается постепенно. Здоровые дети рождаются с уровнем фибриногена, близким к его нормальному содержанию у взрослых, однако он может повышаться в течение первой недели жизни. Генерация тромбина у плодов и новорожденных замедлена и снижена, что напрямую связано с концентрацией протромбина и других прокоагулянтов.
Свертывающая система в неонатальном периоде характеризуется наличием количественных и качественных сдвигов, регистрируемых на всех уровнях коагуляции (табл. 1).

Таблица 1. Параметры гемостаза у здоровых доношенных новорожденных первой недели жизни (M ± m)(Н.П. Шабалов с соавт., 2008)
Показатели
При рождении (пуповинная кровь)
3 день
5-6 дни
Взрослые доноры
АЧТВ (с)
45,0 ± 10,0
(более 42,9 в 1 с)***

51,6 ± 0,2
33,5 ± 3,7
ПТВ (с)
19, 0 ± 2, 1
(более 13, 0 в 1 с)***

16,8 ± 2,5
12,0 ± 1,0
ТВ (с)
23,1 ± 5,7
(более 23,5 в 1 с)***

17,2 ± 1,2
17,0 ± 2,2
Фибриноген (г/л)
а) коагуляц. метод
2,0 ± 0,05
2,9 ± 1,4
б) иммунол. метод
2,9 ± 0,3
4,7 ± 0,2*
4,7 ± 0,3
II ф (%)
67,0 ± 4,0
71,2 ± 2,8
86,8± 1,7*,**

Y ф (%)
92,9 ± 3,4
86,8 ± 1,0
80,6 ± 0,9*

YII ф (%)
71,9 ± 1,2
75,6 ± 2,8
67,6 ± 1,3
98,0 ± 13,2
YIII ф (%)
101,8 ± 4,1
84,7 ± 7,8*
81,0 ± 1,1*
106,0 ± 21,0
IX ф (%)

86,8 ± 3,8
85,4 ± 1,6
102,0 ± 8,5
X ф (%)
61,9 ± 1,5
63,5 ± 2,3
60,3 ± 2,2

XI ф (%)
79,3 ± 3,3
83,6 ± 2,3
89,3 ± 2,1*,**

XII ф (%)
94,8 ± 2,4
96,2 ± 8,1
89,1 ± 1,1*,**

ФН (%)
0,12 ± 0,01
0,16 ± 0,01
0,16 ± 0,01*

ФВ (%)
160,0 ± 35,6
86,0 ± 20,8*
121,8 ± 15,2*,**

ВМК (%)

89,7 ± 1,6
100,8 ± 1,1*,**

ПГ (мкг/л )
53,0 ± 0,3
49,0 ± 1,0
45,0 ± 3,0

ПДФ (мкг/л )
8,9 ± 1,1
10,1 ± 2,6
13,2 ± 2,6

СРБ
(% детей с ++)
8,3
35,7
16,6*

α-ФП (мкг/л)
54,1 ± 9,6
39,3 ± 1,9*
41,4 ± 1,7*

ОМ (г/л )
0,19 ± 0,03
0,45 ± 0,01*
0,42 ± 0,0*

Примечания:
* р < 0,05 по сравнению с пуповинной кровью;
** р < 0,05 по сравнению c показателями на 3 cутки;
*** показатели венозной крови в 1 сутки жизни.
АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время;
ПТВ – протромбиновое время; ТВ – тромбиновое время; ф – фактор; ФН – фибронектин;
ФВ – фактор Виллебранда; ВМК – высокомолекулярный кининоген; ПГ – плазминоген;
ПДФ – продукты деградации фибриногена и фибрина; СРБ – С-реактивный белок;
α-ФП – α-фетопротеин; ОМ – орозомукоид.


При этом отмечается тенденция к гиперкоагуляции цельной крови (укорочены протромбиновое и тромбиновое время, регистрируется повышенное количество в крови 1, 2 фрагментов протромбина; пептида, активирующего протеин С; энзимов, ингибирующих комплекс антитромбин III (АТ III) – тромбин; продуктов деградации фибриногена и фибрина [ПДФ]) и гипокоагуляции плазмы (низкий уровень плазменных факторов). Эта тенденция развивается на фоне:

  • низкого уровня (в среднем 50-60% от содержания в плазме у взрослых и детей старше одного месяца жизни) как прокоагулянтов (II, VII, IX, X факторов), факторов контакта (XI, XII, прекалликреина и высокомолекулярного кининогена – 20-50-70% от содержания у детей одного года жизни), так и многих антикоагулянтов (АТ III, протеинов С, HS);
  • нормального уровня V, XIII и I факторов. Как отмечалось, фибриноген при рождении представлен фетальным его вариантом, который, помимо повышенного количества сиаловых кислот, обладает меньшей активностью и потенцирует удлинение тромбинового времени (хотя полностью значение фетального фибриногена не расшифровано);
  • повышенного уровня VIII фактора и ФВ, концентрация которых в плазме при рождении даже выше, чем у взрослых.

Уровни содержания факторов свертывания крови у новорожденных и сроки их возрастания до уровней содержания у взрослых представлены в таблице 2.

Таблица 2. Уровни содержания факторов свертывания крови у новорожденных и сроки их возрастания до уровней содержания у взрослых (А.В. Мазурин, И.М. Воронцов, 1985)
Наименование факторов
Уровень содержания фактора
При рождении
У детей старше 1 года
Сроки нормализации
I – Фибриноген (г/л)
1,5-2,0
2,5-3,0
Через 2-4 дня
II – Протромбин (%)*
24-65
80-100
Через 10 дней
V – Проакцелерин (%)*
70-170
75-100
До рождения
VII – Проконвертин (%)*
20-50
75-100
Через 2-12 месяцев
VIII – Антигемофильный глобулин А (%)*
70-150
60-250
До рождения
IX – Антигемофильный глобулин В (%)*
15-60
50-150
Через 3-9 месяцев
X – фактор Стюарта – Прауэр (%)*
20-55
100
Через 2-12 месяцев
XI – фактор Розенталя (%)*
15-70
100
Через 1-2 месяца
XII – фактор Хагемана (%)*
25-55
100
Через 9-14 месяцев
XIII – Фибринстабилизирующий (%)*
100
100
До рождения
Антикоагулянты и фибринолитическая система
Антитромбин II (%)*
60-80
75-125
Через 10 дней
Антитромбин III (%)*
55-75
70-125
Через 3-6 месяцев
Гепарин (с)
7
4-5
Через 10-30 дней
Плазминоген (%)*
20-45
100
Через 3-6 месяцев
Примечание: * % от нормального содержания у взрослых.


Исследование пуповинной крови подтверждает тромбогенную направленность гемостаза при рождении. При этом регистрируются:

  • высокие концентрации V, VIII, XII факторов, свидетельствующие об активации внутреннего пути коагуляции;
  • высокая ристоцетин-индуцируемая агрегация тромбоцитов, сохраняющаяся в течение всей первой недели жизни ребенка;
  • повышенная агрегация тромбоцитов пуповинной крови, индуцированная АДФ, коллагеном, тромбином и арахидоновой кислотой, однако она варьирует и имеет тенденцию к более низким показателям относительно норм взрослых людей (так, в венозной крови, уже через несколько часов после рождения она оказывается в 6 раз более низкой);
  • присутствие именно в пуповинной крови больших агрегатов при использовании коллагена и адреналина, в то время как в венозной крови в течение всей первой недели жизни они вообще не определяются из-за меньшей доступности α-адренергических рецепторов;
  • высокий (160%) уровень ФВ, обеспечивающего прежде всего, адгезию к субэндотелию, микрофибриллам и коллагену в месте травмы сосудов, активированных первичными индукторами тромбоцитов. Его уровень адекватен высокой ристоцетин-агрегации. Концентрация и относительное содержание активных высокомолекулярных мультимеров ФВ в пуповинной крови выше, чем в крови детей старшего возраста и взрослых. Состав ФВ в пуповинной крови сходен с составом ФВ в пуле хранения эндотелия. Эта особенность, видимо, является причиной положительного теста агрегации тромбоцитов из пуповинной крови с малыми дозами ристоцетина и вносит вклад в укороченное время кровотечения у новорожденных.

Активация свертывающей системы приводит к парадоксальным изменениям в лабораторных тестах: с одной стороны, выявляется удлинение времени свертывания в одностадийном исследовании, с другой стороны, время свертывания цельной крови, исследованное различными методами, укорочено по сравнению с нормальным у взрослых людей. Все эти данные свидетельствуют о том, что активация гемостаза в родах носит ограниченный и строго регулируемый характер.
Противосвертывающая система. Из трех важнейших ингибиторов тромбина – АТ III, кофактора гепарина II, α2-макроглобулина – последний играет большую роль у новорожденных, чем у взрослых, так как концентрация других ингибиторов относительно снижена. Антикоагулянтная активность крови у доношенного новорожденного (табл. 2, 3) представлена низким (55-60% от уровня у взрослого) содержанием АТ III (его уровень достигает значений у взрослого к 6-месячному возрасту), существенным снижением содержания протеинов С и S на фоне повышенного в первые 10 дней жизни ребенка уровня гепарина.

Таблица 3. Содержание физиологических антикоагулянтов в динамике первой недели жизни здоровых новорожденных (M ± m) (Н.П. Шабалов с соавт., 2008)
Показатели
При рождении (пуповинная кровь)
3 день жизни
5-6 дни жизни
АТ-III (г /л)
0,15 ± 0,01
0,13 ± 0,01*
0,17 ± 0,002**
α1-Антитрипсин (г/л)
1,6 ± 0,12
1,84 ± 0,04
1,8 ± 0,02
α2-Макроглобулин (г/л)
3,35 ± 0,26
3,0 ± 0,005
3,07± 0,24
Протеин С (% )
50,1 ± 1,6
69,0 ± 1,9*
71,3 ± 0,5*
C1-нгибитор (г/л)
0,15 ± 0,01
0,16 ± 0,01
0,18 ± 0,01*
Примечание: * р < 0,05 по сравнению с пуповинной кровью; ** р < 0,05 по сравнению c показателями на 3 cутки.


Выраженная депрессия противосвертывающих механизмов четко демонстрирует склонность к тромбозам. Однако в первый день жизни у новорожденных отмечается повышенная антикоагулянтная активность.
Помимо этого, при исследовании пуповинной крови находят циркулирующий фетальный антикоагулянт. Предполагают, что фетальный антикоагулянт потенцирует активность кофактора гепарина II. Видимо, он поступает в кровь плода из крови матери и (или) синтезируется в плаценте. Длительность циркуляции фетального антикоагулянта в крови новорожденного неизвестна, однако он в течение недели обнаруживается в крови недоношенных детей, больных респираторным дистресс-синдромом, у которых часто причиной патологии является недоразвитие сурфактанта. За исключением этих особенностей, активность ингибирования тромбина остается более низкой у новорожденных детей по сравнению со взрослыми.
Плазменная концентрация протеина С в неонатальном периоде значительно ниже, чем у взрослых, и остается сниженной в течение первого полугодия жизни. Концентрация общего протеина S у новорожденных также снижена, однако функционально это практически несущественно, потому что большая его часть находится в свободной форме. Уровень С4-связывающего протеина у новорожденных также низкий. В раннем детстве плазменная концентрация тромбомодулина повышена, в последующем (после десяти лет) она постепенно снижается до значений у взрослых. Существующая разница плазменных концентраций различных белков гемостаза у плодов и новорожденных объясняется сниженной продукцией и ускорением клиренса. Проведенные исследования показали, что у здоровых новорожденных имеет место ускоренный клиренс фибриногена по сравнению со взрослыми, а также меньший период полувыведения антитромбина. В то же время ускоренный в целом метаболизм новорожденных и детей раннего возраста вносит вклад в относительно быстрое выведение коагуляционных белков. Активация системы коагуляции в момент рождения не влечет за собой значимого потребления факторов свертывания крови и не является причиной низкой активности ряда компонентов гемостаза, а представляет собой жестко контролируемый, ограниченный процесс.
Фибринолитическая система крови. В неонатальном периоде концентрация плазминогена и α2-антиплазмина достоверно ниже, чем у взрослых, в то время как уровень α2-макроглобулина – выше. Концентрация тканевого активатора плазминогена (t-PA) и ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1) у плодов снижена, но после рождения ребенка происходит значительное нарастание их активности в крови. Начиная с 1-х суток жизни, их концентрация достоверно превышает нормальную для взрослых людей. Плазминоген, как и фибриноген, имеет фетальную форму, содержащую большее количество маннозы и сиаловой кислоты. Ферментная активность фетального плазминогена и его способность связываться с фибрином/фибриногеном ниже, чем у зрелой формы. В целом активность фибринолитической системы у новорожденных имеет разнонаправленные тенденции. Однако у здоровых новорожденных она сбалансирована, но качественно иным путем, чем у взрослых. Это происходит за счет активации фибринолиза по внешнему пути в результате воздействия клеточных киназ, в том числе и за счет их освобождения при гемолизе и цитолизе. В период родов происходит активация фибринолиза, свидетельством чего является укороченное время лизиса эуглобулинового сгустка и повышение уровня продуктов фибринолиза в плазме новорожденных. Транзиторно (в пределах первого часа жизни) регистрируется резко повышенная активность фибринолиза (за счет высокого уровня активаторов плазминогена при низком уровне их ингибиторов и тканевых активаторов плазминогена), большое количество гепарина, ПДФ в крови. В то же время способность плазмы генерировать плазмин в ответ на воздействие различных активаторов фибринолиза снижена, что является следствием относительно низкого содержания плазминогена (50-60% от уровня у детей старше одного месяца жизни и у взрослых). Этот показатель повышается до нормального к 6-месячному возрасту.
Выраженное влияние на активацию этой системы оказывает время перевязки пуповины. Так, при ее перевязке через 3-5 минут после рождения активация фибринолитической системы отмечается у 80% новорожденных, в то время как при ранней перевязке – лишь у 3%. Однако не все звенья этой системы активированы. Так, например, XIIа-калликреин-зависимый фибринолиз существенно снижен.
Таким образом, при рождении имеют место:

  • во-первых, существенные различия по протромбиновому времени и агрегации тромбоцитов между показателями пуповинной и венозной крови в первые сутки жизни, что, вероятно, отражает особенности механизмов поддержания баланса местного гемостаза и влияние плацентарных факторов;
  • во-вторых, разнонаправленность тромбоцитарного и плазменного компонентов гемостаза, сочетающаяся с повышенной свертываемостью цельной крови.

У здоровых доношенных детей, развивавшихся внутриутробно при неосложненном течении беременности у соматически здоровых матерей, описанные особенности гемостаза не сопровождаются какими-либо проявлениями склонности к кровоточивости и в дальнейшем в течение нескольких недель постепенно нивелируются.

Баланс в системе гемостаза сразу после рождения поддерживается несколькими механизмами. Тромбогенная направленность тромбоцитарного гемостаза уравновешивается:

  • низкой прокоагулянтной активностью (главным образом за счет печеночных факторов);
  • низкой адреналин-индуцированной агрегацией (ее связывают со снижением или блокадой адренорецепторов на тромбоцитах, что при гиперкатехоламинемии препятствует развитию тромбозов);
  • низким содержанием плазминогена, возможно, связанным с его потреблением в ходе активного фибринолиза;
  • низким уровнем фактора адгезии – фибронектина;
  • повышенным содержанием ПДФ, выступающих в качестве антикоагулянта и антиагреганта.
Обращает на себя внимание относительно узкий диапазон колебаний ключевого фактора каталитического каскада – X фактора, что свидетельствует о напряженности и одновременно эффективности адаптации в коагуляционном звене.
Тромботическим осложнениям также препятствуют транзиторная гипокальциемия, отмечаемая в эти же сроки, задержка воды вследствие повышенной продукции вазопрессина и альдостерона, повышенное кровоснабжение легких, стимулирующее их метаболическую активность с общей фибринолитической направленностью регионарного гемостаза.
Переход к внеутробной жизни сопровождается развитием так называемых переходных состояний. В последующие вторые-третьи сутки жизни новорожденного возникают новые факторы, влияющие на гемостаз и требующие дополнительных механизмов поддержания гемореологии и транспорта кислорода. Среди них: транзиторная потеря массы тела и гипогидратация, окончательное функциональное закрытие Боталлова протока при сохранении возможности бидиректорального шунта, что гемодинамически влияет на состояние клеток крови и, следовательно, их вклад в гемостаз, максимально низкое давление в легочной артерии и транзиторная гипервентиляция, влияющая на газовый состав крови и усиленную работу дыхательных мышц, выраженная миграция лейкоцитов в ткани, транзиторный катар кишечника и начало всасывания молока, а следовательно, усиление мезентериального (портального) кровообращения, возможный мочекислый инфаркт (а следовательно, нарушение продукции урокиназы, обладающей эффектом неферментного фибринолиза), начало полового криза – отсутствие эстрогенов, обладающих антигемостатическими свойствами, транзиторный гипотиреоидизм (тиреоидные гормоны обладают антикоагуляционным эффектом), минимальные концентрации кортизола, инволюция фетальной коры надпочечников, продуцировавшей андрогены – стимуляторы гемостаза, катаболическая направленность обмена, сопровождающаяся на 4-й день жизни новорожденного максимальным уровнем жирных кислот в крови. Преобладающая часть перечисленных факторов вызывает повышенную напряженность всей гемостатической системы.


В связи с вышеперечисленным третьи сутки жизни ребенка характеризуются соответствующей сменой ситуации, в том числе и в системе гемостаза. В этот период система гемостаза новорожденного характеризуется признаками гипокоагуляции. Это касается как плазменного, так и клеточного звена данной системы.

В этот период выявляется:

  • максимальный разброс уровней VII, VIII, IX, XII факторов, высокомолекулярного кининогена, АТ-III, протеина С, ПДФ, α2-макроглобулина. При этом усиливается общая гипоагрегационная и гипокоагуляционная тенденции: снижаются уровни V и VIII факторов;
  • снижение уровня факторов протромбинового комплекса (витамин-К-зависимых прокоагулянтов крови – II, VII, IX, X факторов) в плазме крови до 30-40% от уровня взрослых из-за сравнительно низкой белковосинтетической функции печени и дефицита витамина К на 2-3-й день жизни у большинства детей (с максимальным снижением на 3-6 день жизни). К 8 дню жизни уровень этих факторов достигает значений первого дня жизни. Т. е. указанные факторы хорошо синтезируются печенью новорожденных уже с первых дней жизни, однако этот процесс является незавершенным из-за недостатка выработки витамина К и недостаточного их карбоксилирования. И хотя в последующем отмечается повышение витамин К-зависимых прокоагулянтов, но даже к 6 месяцам жизни малыша уровень большинства из них ниже, чем у взрослых;
  • снижение способности к генерации тромбина плазмы новорожденных до 50% от уровня взрослого, но и к 6 месяцам жизни она на 20% ниже в сравнении с показателями взрослых;
  • максимально низкий уровень АТ III на 3-и сутки жизни, что, вероятно, обусловлено наибольшей напряженностью механизмов адаптации, в том числе и механизмов гемостаза, в эти сроки. Однако, несмотря на то, что уровень АТ III у новорожденных снижен, общая антитромбиновая активность плазмы у новорожденных не отличается от таковой у взрослых, вероятно, за счет содержания других антикоагулянтов;
  • изменение профиля ингибиторов: вместо АТ-III повышается уровень содержания протеина С, α1-антитрипсина и С1-ингибитора. Возможно, это отражает реакцию на предшествующую активацию фибринолиза, ингибитором которого является С1-ингибитор;
  • резкое падение активности фибринолиза уже через один час жизни ребенка, с сохранением на протяжении первых двух суток дефицита фибринолиза (особенно выраженного у недоношенных). Плазминоген сразу после рождения (так же, как и фибриноген) – фетальный и имеет пониженную энзиматическую активность, а также в меньшей степени связывается с рецепторами плазминогена;
  • увеличение адгезивно-агрегационной способности тромбоцитов: она становится такой же, как у взрослых, по отношению к различным агрегантам, в разные отрезки жизни новорожденного, но считается, что это происходит на 3-4-е сутки его жизни. Причем адгезия обеспечивается возрастанием содержания фибронектина при одновременном снижении уровня ФВ.
Наличие гипокоагуляционной направленности гемостаза на 3-5-е сутки жизни ребенка является биологически целесообразным явлением, так как обеспечивает микроциркуляцию в условиях гемодинамической адаптации. Этому соответствует и транзиторная гипокальциемия. Повышенное содержание острофазовых белков сочетается со снижением содержания иммунодепрессанта α-фетопротеина. В то же время наличие физиологической желтухи на разных сроках выполняет и регуляторную миссию, так как непрямой билирубин, содержание которого существенно повышено в крови в данный период, тормозит агрегацию тромбоцитов. Помимо этого, билирубин обладает и антиоксидантным эффектом, а, как отмечалось ранее, у новорожденных регистрируется активация процессов перекисного окисления липидов.
По мере роста новорожденного происходит существенное изменение гормональной ситуации. К концу первой недели жизни ребенка происходит постепенное выведение плацентарных и материнских гормонов и активное функционирование собственных гипофиза и щитовидной железы, осуществляется смена уровня катехоламинов и глюкокортикоидов, снижается уровень перекисного окисления липидов. Помимо этого, в этот же период жизни за счет асептического воспаления продолжается облитерация (анатомическое закрытие) сосудов пуповины, артериального и венозного протоков. Однако при этом сохраняется вероятность функционирования Аранциева протока, что создает возможность попадания части крови, оттекающей от кишечника, непосредственно в большой круг кровообращения (без ее прохождения через печень), что совпадает с так называемой фазой «нарастающего инфицирования кишечника», т. е. заселения кишечника нормальной микрофлорой.
В системе гемостаза в эти сроки отмечается повышение содержания II, XI факторов, ФВ, высокомолекулярного фибриногена при сохранении стабильного уровня X фактора, снижении концентрации V и VIII, XII факторов и белков острой фазы. Отмечается повышение уровней ведущих ингибиторов тромбина – АТ-III и протеина С, а также С1-ингибитора. Считается, что активация последнего способствует стабилизации гемодинамических и гемостатических процессов, а также индуцирует завершение воспалительного процесса в пупочной ранке. В то же время отмечается тенденция к снижению исходно повышенного уровня ПДФ (в сравнении с третьим днем жизни), однако у большинства новорожденных он остается повышенным, что подтверждает наличие у большинства здоровых новорожденных латентно текущего рассеянного свертывания.
Нельзя оставить без внимания и такой вопрос, как состояние гемостаза у новорожденных, получавших и не получавших викасол в качестве профилактики геморрагической болезни, так как в гемостатических параметрах этих групп регистрируются некоторые различия. Так, у детей, у которых не проводилась профилактика геморрагической болезни новорожденных, на 3-и сутки жизни отмечается значительное удлинение активированного частичного тромбопластинового времени и протромбинового времени, что указывает на склонность детей к гипокоагуляции. Обращает на себя внимание и более широкий диапазон колебаний параметров коагуляции у детей, не получавших викасол. Это еще раз демонстрирует необходимость введения препаратов витамина К всем детям в родильном зале с целью профилактики геморрагического синдрома. Помимо этого, у новорожденных, не получавших викасол, отмечается также снижение адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов, что указывает на снижение функциональной активности тромбоцитов в этот возрастной период.
Следует помнить, что значительное влияние на содержание витамина К в крови оказывают сроки перевязки пуповины и время первого прикладывания к груди. Ранняя перевязка пуповины до перекачивания крови из сосудов плаценты в кровоток ребенка приводит к значительному снижению уровня витамин К-зависимых факторов. Прикладывание к груди в первые 2 часа после рождения также значительно уменьшает послеродовый дефицит факторов свертывания крови по сравнению с теми же показателями через 6-8 часов.


Исходя из вышеизложенного, следует отметить, что наибольшей напряженностью системы гемостаза характеризуются третьи сутки жизни ребенка, в то время как ее различные параметры имеют максимальную вариабельность на разных сроках. Однако ряд факторов все же сохраняют стабильность в течение всей первой недели жизни ребенка.

Максимальная вариабельность или широкий размах колебаний параметров (функциональной активности тромбоцитов, прокоагулянтов и антикоагулянтов) у одного и того же ребенка в процессе общей адаптации рассматривается как показатель активного участия и наличия резервных возможностей системы гемостаза, которая оперативно реагирует на быстро меняющиеся метаболические, гормональные, гемодинамические, иммунологические и другие изменения, происходящие в организме ребенка в раннем неонатальном периоде. Выраженный колебательный характер большинства гемостатических параметров у одного и того же здорового доношенного новорожденного в раннем неонатальном периоде является физиологическим явлением, позволяющим всем системам адаптироваться к внеутробной жизни.
Свидетельством этого является то, что:

  • у здорового новорожденного отсутствует клинические проявления тромбозов и геморрагического синдрома, несмотря на гиперкатехоламинемию, активацию фибринолиза, низкую активность АТ III и колебания агрегации тромбоцитов;
  • при отсутствии таких колебаний у новорожденного имеет место ограничение возможности его приспособления к дополнительным агрессивным воздействиям (охлаждению, катетеризации, оперативному вмешательству и др.), что проявляется путем развития геморрагических проявлений;
  • вариации комбинаций концентраций про- и антикоагулянтов в сочетании с разнообразием ответов тромбоцитов на отдельные агрегаты у одного и того же новорожденного в разные временные отрезки его жизни без клиники тромбогеморрагических осложнений (т. е. индивидуальный гемостаз) подтверждают тесную связь гемостаза с процессами гомеостатической адаптации;
  • выявлены механизмы поддержания баланса на различных этапах адаптации, которые касаются как особенностей адаптации внутри отдельных звеньев системы гемостаза, так и между компонентами системы: коагуляционным, тромбоцитарным и сосудистым.
Таким образом, переходные состояния новорожденного представляют собой динамичные перестройки всех функциональных систем и сопровождаются у здорового новорожденного адекватными изменениями в системе гемостаза, обеспечивающими адаптационные процессы. Динамика общего гемостатического потенциала может не отражать особенностей регионарного гемостаза. Различия показателей пуповинной и венозной крови подтверждает наличие ауторегуляции регионарного гемостаза.
В то же время у детей, родившихся преждевременно, особенно с очень малой массой при рождении, а также новорожденных, развивавшихся внутриутробно на фоне хронической гипоксии, при рождении отмечаются следующие выраженные тенденции:
  • более низкие величины (в сравнении со здоровыми доношенными детьми) концентрации витамина К, витамин К-зависимых факторов свертывания крови (до 36-40%), факторов контакта (XII, прекалликреина, высокомолекулярных кининогенов), агрегационных свойств тромбоцитов;
  • более активный транзиторный фибринолиз в первый час жизни с последующим более глубоким его угнетением при очень низком уровне плазминогена и антикоагулянтов;
  • большая проницаемость и хрупкость сосудистой стенки.

Эти дети склонны к кровоточивости еще внутриутробно, а также в период родов и сразу же после рождения, причем эта тенденция продолжает нарастать в первый день жизни ребенка в отличие от доношенных, у которых она регистрируется на 3-6 сутки жизни. Это связано со снижением синтеза факторов свертывания в печени. Ситуация усугубляется тем, что у таких новорожденных, как правило, развиваются различные патологические состояния, обусловленные перенесенной перинатальной гипоксией. Помимо этого, у недоношенных новорожденных отмечается более выраженная депрессия физиологических антикоагулянтов (уровень АТ III составляет 10-50%, протеина С – 20-60%), фактора Хагемана, а также компонентов фибринолитической и калликреин-кининовой системы. Эти особенности обусловливают меньшую устойчивость системы гемостаза, большую частоту развития как кровоточивости, так и тромбозов в этой группе новорожденных.


Практически любая патология, развивающаяся у недоношенных детей, может осложниться кровоточивостью или развитием декомпенсированного ДВС-синдрома.

У детей, родившихся от матерей с сахарным диабетом, тяжелыми гестозами, с острой интранатальной асфиксией, полицитемией, усугубленными постановкой сосудистых катетеров, из-за сгущения крови, ее гипервязкости и гиперкоагуляции, повышенной агрегационной активности тромбоцитов и нарушения свойств эндотелия сосудов имеется тенденция к формированию микросгустков и развитию тромбозов. По данным П.Н. Шабалова с соавт. (1998), частота обнаружения тромбозов при вскрытии у детей, умерших в первые часы и дни жизни, большая, чем в любой другой период жизни человека. У каждого 3-4-го умершего новорожденного при вскрытии находят распространенные геморрагии, хотя большая часть их, безусловно, носит вторичный характер, обусловленный основным заболеванием, осложнившимся геморрагическим синдромом. Сочетание тромбозов и кровоточивости типично для декомпенсированного синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, к которому и предрасположены новорожденные вследствие рассмотренных ранее особенностей системы гемостаза.
Таким образом, в раннем неонатальном периоде (особенно в первый день жизни) дети склонны как к тромботическим, так и геморрагическим осложнениям. На протяжении первого полугодия жизни система гемостаза изменяется в соответствии с изменившимися условиями существования и к 6 месяцам жизни ребенка достигает того же статуса, как в зрелом организме. Поэтому коррекция нарушений гемостаза у плодов и детей первых шести месяцев жизни часто требует отличного от взрослых подхода.


NBВажно знать, что:
1. В первые минуты и часы жизни ребенка преобладают прокоагулянтные и проагрегантные влияния.
2. В раннем неонатальном периоде (и, прежде всего, в первый день жизни ребенка) новорожденные склонны как к тромботическим, так и к геморрагическим осложнениям.
3. Сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза у здоровых доношенных характеризуется повышенной проницаемостью и хрупкостью сосудистой стенки, нормальным количеством тромбоцитов и их активацией при рождении, с последующим (к концу первых суток жизни) снижением их количества и функциональной активности.
4. Коагуляционное звено гемостаза характеризуется тенденцией к гиперкоагуляции при наличии транзиторной (в пределах первого часа жизни) резко повышенной активности фибринолиза, существенными различиями между показателями пуповинной и венозной крови в первые сутки жизни, разнонаправленностью тромбоцитарного и плазменного компонентов гемостаза, сочетающихся с повышенной свертываемостью цельной крови.
5. Вариабельность большинства гемостатических параметров у одного и того же здорового доношенного новорожденного в раннем неонатальном периоде является физиологическим явлением, обеспечивающим адаптацию всех систем к внеутробной жизни. Выход их за известные пределы колебаний, т. е. физиологические границы, повышает риск как тромботических, так и геморрагических осложнений, в связи с чем однократное определение любого из показателей гемостаза не является диагностически значимым, так как может отражать компенсаторный механизм, в связи с чем необходимо проводить комплексное, динамическое наблюдение с учетом периода адаптации.
6. Наибольшей напряженностью системы гемостаза с выраженной склонностью к гипокоагуляции (как плазменного, так и клеточного звена) характеризуются третьи сутки жизни ребенка, что является биологически целесообразным явлением, так как обеспечивает микроциркуляцию в условиях гемодинамической адаптации.
7. Переходные состояния у здорового новорожденного сопровождаются адекватными изменениями в системе гемостаза, которые обеспечивают адаптационные процессы, при этом динамика общего гемостатического потенциала может не отражать особенностей регионарного гемостаза. Наличие различий показателей пуповинной и венозной крови свидетельствует об ауторегуляции регионарного гемостаза.
8. Недоношенные новорожденные склонны к кровоточивости как во внутриутробном, так и в интранатальном периодах, причем эта тенденция продолжает нарастать сразу же после рождения ребенка и первые дни его жизни, с усугублением на фоне различных патологических состояний, развивающихся у этих новорожденных в результате действия перинатальной гипоксии. При этом у части таких детей из-за низкой активности фибринолиза и антикоагулянтов, а также развития декомпенсированного ДВС-синдрома возможно сочетание ковоточивости с тромбозами.
9. У детей, родившихся от матерей с сахарным диабетом, тяжелыми гестозами, с острой интранатальной асфиксией, полицитемией, усугубленными постановкой сосудистых катетеров, из-за сгущения крови, ее гипервязкости и гиперкоагуляции, повышенной агрегационной активности тромбоцитов и нарушения свойств эндотелия сосудов выражена тенденция к развитию тромбозов.
10. Склонность новорожденных к гипокоагуляции, широкий диапазон колебаний параметров коагуляции у детей, не получавших викасол, демонстрирует необходимость введения препаратов витамина К всем детям в родильном зале с целью профилактики геморрагического синдрома.


 


Список литературы находится в редакции

Поделиться с друзьями:

Партнеры

Логотип