Разделы: Лекция | Темы: Гастроэнтерология |

Современные гепатопротекторы в гепатологии

страницы: 5-9

С.А. Крамарев,Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев
С.О. Крамарев Комплексное лечение заболеваний печени включает два основных направления: этиотропную и патогенетическую терапию.
Этиотропная терапия применяется при вирусных гепатитах с парентеральным механизмом заражения и направлена на подавление репликации вируса, вызвавшего заболевание, и его элиминацию. В настоящее время для этиотропного лечения хронического вирусного гепатита В у детей в возрасте от 3 лет рекомендованы рекомбинантные интерфероны α2a или α2b в дозе 5-6 млн МЕ/м2 3 раза в неделю в течение 24 недель. У взрослых рекомендуются пегилированные формы интерферона α2a (180 мкг еженедельно) в течение 48 недель. Ламивудин при хроническом гепатите В рекомендуется в дозе 3-4 мг/кг один раз в день (не более 100 мг) курсом не менее 12 месяцев. Для этиотропного лечения хронического вирусного гепатита C у детей в возрасте от 3 лет рекомендуются рекомбинантные интерфероны α2a или α2b в дозе 3 млн МЕ/м2 3 раза в неделю в комбинации с рибавирином в дозе 15 мг/кг массы тела. Для взрослых рекомендуются пегилированные формы интерферонов α2a (180 мкг еженедельно) или α2b (1-1,5 мкг/кг еженедельно) в комбинации с рибавирином в дозе 800-1200 мг в сутки в течение 24-48 недель в зависимости от генотипа вируса гепатита С.
Основу патогенетической терапии заболеваний печени составляют препараты, повышающие устойчивость гепатоцитов к патологическим воздействиям; усиливающие их антитоксическую функцию и способствующие восстановлению нарушенных функций печеночных клеток. Эти средства патогенетической терапии обозначаются термином гепатопротекторы.
Общепринятой классификации гепатопротекторов на сегодня не существует. В зависимости от химической структуры и происхождения препарата выделяют несколько групп гепатопротекторов:
1. Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды расторопши, в первую очередь силимарин (карсил, гепабене, легалон, гепатофальк планта и др.).
2. Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды других растений (хофитол, ЛИВ-52, гепалив и др.).
3. Органопрепараты животного происхождения (сирепар, гепатосан).
4. Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) (эссенциале, фосфоглив и др.).
5. Препараты разных групп: аминокислоты и их производные (адеметионин – гептрал, орнитин), урсодезоксихолевая кислота (УДХК), нестероидные анаболики, витамины и витаминоподобные вещества (В, Е, С, кислота липоевая).
Механизмы действия гепатопротекторов:
  • усиление обезвреживающей функции гепатоцитов в результате увеличения запасов глютатиона, таурина, сульфатов или повышения активности ферментов, участвующих в окислении;
  • торможение реакций избыточного перекисного окисления липидов (ПОЛ), связывание продуктов ПОЛ (перекисей водорода, свободных ионов О++ и Н+ и др.) и репарация структур клеточных мембран;
  • противовоспалительное действие;
  • блокировка фиброгенеза за счет:
– купирования некрозов гепатоцитов;
– препятствования поступлению антигенов из желудочно-кишечного тракта в результате транслокации кишечных бактерий и их токсинов, являющихся активаторами клеток Купфера;
– стимуляции активности коллагеназ в печени и блокады ферментов, участвующих в синтезе компонентов соединительной ткани.

Препараты силимарина

Силимарин является одним из наиболее часто применяемых препаратов среди гепатопротекторов растительного происхождения. Он представляет собой экстракт расторопши пятнистой – растения из семейства сложноцветных. Его активные компоненты включают 4 флавоноида, основным из которых является силибинин.
Механизм гепатопротекторного действия силимарина обусловлен следующими эффектами:
  • противовоспалительный эффект (подавление синтеза провоспалительного лейкотриена В4, простагландинов, ингибирование миграции нейтрофилов);
  • антифибротический эффект (стимуляция синтеза фермента коллагеназы, расщепляющего компоненты соединительной ткани, купирование очагов некроза в гепатоцитах, снижение активности звездчатых клеток, продуцирующих компоненты соединительной ткани);
  • антиоксидантный эффект (блокирует активные формы кислорода, свободные радикалы в печени, активирует супероксиддисмутазу, глутатионредуктазу, что препятствует разрушению гепатоцитов);
  • стимуляция синтеза белка в печени (индукция синтеза РНК, что способствует регенерации гепатоцитов);
  • стимуляция антитоксической функции печени (препятствует проникновению в клетки гепатотропных ядов);
  • улучшение микроциркуляции в органах, в том числе в печени;
  • спазмолитическое действие.
В литературе описан опыт применения препаратов силимарина при различных заболеваниях печени. Так, было показано, что препараты силимарина после 4 недель применения снижают вирусную нагрузку при хроническом вирусном гепатите С. На фоне проводимой силимарином терапии хронического вирусного гепатита С значительно снижается уровень аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), щелочной фосфатазы, γ-глутаматтранспептидазы. Силимарин обладает прямым и опосредованным влиянием на снижение фиброгенного потенциала звездчатых клеток печени, активация которых способствует развитию фиброза печени. Исследований по изучению эффективности силимарина у больных хроническим гепатитом В не проводилось.
При остром вирусном гепатите В в большинстве доказательных исследований не было выявлено статистически значимых различий по показателям функции печени и параметрам коагулограммы между группами силимарина и плацебо. Данные о применении силимарина при остром гепатите С до сих пор не получены. Учитывая имеющиеся сведения, назначать силимарин для лечения острых вирусных гепатитов (А, В и С) не рекомендуется.
В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что силимарин обладает гепатопротекторным свойством в отношении ряда лекарственных средств и токсинов. Силибинин способен блокировать участки связывания ряда токсических веществ и их транспортные системы, препятствуя проникновению в клетку гепатотропных ядов. Такой механизм действия силибинина реализуется при отравлении (одним из токсинов бледной поганки – α-амантином, четыреххлористым углеродом, парацетамолом, бензпиреном и др.), при ишемических поражениях печени, вызванных радиацией, перегрузкой железом.
Противовоспалительный и спазмолитический эффекты препаратов силимарина используются при лечении заболеваний желчного пузыря и желчевыводящих путей.

Эссенциальные фосфолипиды

При всех заболеваниях печени отмечается повреждение мембран гепатоцитов. Поэтому патогенетически обоснованным является назначение терапии, оказывающей восстанавливающее и регенерирующее действие на структуру и функцию клеточных мембран и обеспечивающей торможение процесса деструкции клеток. Средствами такой направленности действия являются препараты, содержащие ЭФЛ.
Субстанция ЭФЛ представляет собой высокоочищенный экстракт из бобов сои и содержит преимущественно молекулы фосфатидилхолина с высокой концентрацией полиненасыщенных жирных кислот. Главным активным ингредиентом ЭФЛ является 1,2-дилинолеоил-фосфатидилхолин.
Механизм гепатопротекторного действия ЭФЛ обусловлен следующими эффектами:
  • мембраностабилизирующее действие, которое достигается путем непосредственного встраивания молекул ЭФЛ в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток, замещения дефектных участков и восстановления барьерной функции липидного биослоя мембран. Ненасыщенные жирные кислоты фосфолипидов способствуют повышению активности и текучести мембран, уменьшают плотность фосфолипидных структур, нормализуют их проницаемость;
  • повышение детоксикационного и экскреторного потенциала гепатоцитов. Экзогенные ЭФЛ способствуют активации расположенных в мембране фосфолипидзависимых ферментов и транспортных белков;
  • ингибирование процессов ПОЛ, которые рассматриваются как один из ведущих патогенетических механизмов развития поражений печени;
  • антифибротический эффект (подавление пролиферации звездчатых клеток и уменьшение синтеза проколлагена, стимуляция коллагеназы).
В клинической практике ЭФЛ используются по трем основным направлениям: при заболеваниях печени и ее токсических поражениях; при патологии внутренних органов, осложненной повреждением печени; как метод «прикрытия» при применении лекарственных препаратов, вызывающих поражения печени (тетрациклина, рифампицина, парацетамола, индометацина, противотуберкулезных препаратов и др.). В гепатологии ЭФЛ назначают при хронических гепатитах, циррозе печени, жировой дистрофии печени, при токсических (особенно алкогольных) поражениях печени.
В литературе имеются работы по изучению эффективности применения ЭФЛ в комбинации с α-интерфероном при хронических вирусных гепатитах. Приведенные результаты исследований позволяют сделать вывод, что ЭФЛ повышают вероятность ответа на терапию α-интерфероном у больных с хроническими гепатитами. ЭФЛ снижают частоту рецидивов после прекращения противовирусной терапии. В то же время применение ЭФЛ при острых, аутоиммунных гепатитах не рекомендуется, так как в ряде случаев они могут способствовать усилению холестаза и воспалительной активности в печени, аутоиммунной агрессии.
В гепатологии ЭФЛ также используются при циррозе печени, жировой дистрофии печени, токсических (особенно алкогольных) поражениях печени.

Урсодезоксихолевая кислота

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – гидрофильная нетоксичная третичная желчная кислота, образующаяся под действием бактериальных ферментов из 7-кето-литохолевой кислоты, которая поступает в печень из тонкой кишки. Ее содержание в естественном пуле желчных кислот человека составляет лишь 4%.
Механизм гепатопротекторного действия УДХК обусловлен следующими эффектами:
  • мембраностабилизирующий эффект:
1) уменьшение циркуляции гидрофобных желчных кислот и предотвращение их токсического действия на мембраны гепатоцитов и эпителий желчных протоков;
2) подавление выработки иммуноглобулинов, нормализация экспрессии антигенов HLA-DR на поверхности клеточных мембран, что снижает их аутоиммунность и уменьшает холестаз-опосредованную иммуносупрессию;
3) встраивание УДХК в фосфолипидный слой клеточных мембран гепатоцитов и холангиоцитов восстанавливает их структуру и повышает устойчивость к повреждающим факторам (вирусы, токсины, алкоголь);
  • холеретический эффект:
1) вытеснение пула токсических гидрофобных желчных кислот за счет конкурентного захвата рецепторами в подвздошной кишке;
2) стимуляция экзоцитоза в гепатоцитах путем активации Ca-зависимой α-протеинкиназы ведет к уменьшению концентрации гидрофобных желчных кислот;
3) индукция бикарбонатного холереза усиливает выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник;
  • антиапоптотический и антифибротический эффекты: снижение концентрации ионизированного Са в клетках, ведущее к предотвращению выхода цитохрома С из митохондрий, что в свою очередь блокирует активацию каспаз и апоптоз гепатоцитов и холангиоцитов;
  • антиоксидантный эффект: снижение оксидативной активации Купферовских клеток гидрофобными желчными кислотами, активизация глютамин-восстанавливающих ферментов;
  • противовоспалительный эффект: уменьшение экспрессии молекул HLA I класса на гепатоцитах и HLA II класса на холангиоцитах, снижение продукции провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, 2, 6, фактора некроза опухолей α, интерферона α);
  • литолитический эффект – снижение литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, предупреждение образования и растворение холестериновых камней.
Назначение УДХК при хронических вирусных гепатитах ведет к более быстрой нормализации биохимических показателей, потенцирует противовирусный эффект (у 41,5% в группе больных, получавших терапию интерфероном α + УДХК, по сравнению с 27,7% в группе монотерапии интерфероном α), сопряженный со снижением частоты возникновения рецидивов (10% против 26,6%). Патогенетическая терапия УДХК рекомендуется больным вирусными гепатитами при наличии отягощающих факторов, таких как подростковый возраст, нарко- и токсикомания, алкогольно-вирусные поражения печени, беременность, онкогематологические заболевания, гемофилия. Показано, что у пациентов с хроническим вирусным гепатитом, особенно у «неответчиков» на противовирусную терапию, назначение УДХК в течение 24 недель приводит к снижению активности трансфераз, что способствует уменьшению вероятности развития фиброза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Вероятность развития гепатомы на фоне применения УДХК у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С уменьшается на 17,9%.
Назначение УДХК показано при холестатическом варианте острого вирусного гепатита, который часто наблюдается при гепатите А и микст-гепатитах (А+В, А+С, А+В+С). Развитие синдрома холестаза при любом гепатите сопряжено с ухудшением самочувствия (появление зуда, усиление слабости) и затяжным течением болезни. Терапия УДХК ведет к улучшению состояния пациента и регрессу биохимических показателей холестаза.
Кроме вирусных гепатитов УДХК с успехом применяется при первичном билиарном циррозе, первичном склерозирующем холангите, алкогольном и неалкогольном стеатогепатите, внутрипеченочных холестазах беременных, муковисцидозе, псориазе, язвенном колите (с целью предотвращения поражения печени); СПИД-ассоциированной холангиопатии, лекарственном холестазе, синдроме аутоиммунного перекреста (overlap syndrome) (для предотвращения желчекаменой болезни).

Адеметионин

Адеметионин (S-аденозил-L-метионин) представляет собой природное вещество, производное L-метионина и аденозинтрифосфорной кислоты, которое синтезируется в печени. Адеметионин широко распространен во всех биологических системах организма и вовлечен в разнообразные метаболические процессы. Он участвует в трех наиболее важных метаболических процессах: трансметилировании, транссульфурировании и аминопропилировании. В этих реакциях он выступает либо как донор метильной группы, либо как индуктор ферментов. Значительное количество биохимических каскадов, в которых задействованы перечисленные реакции, определяет многообразие биологических эффектов адеметионина.
Механизм гепатопротекторного действия адеметионина обусловлен следующими эффектами:
  • участвуя в реакциях трансметилирования, адеметионин способствует биосинтезу фосфолипидов, которые являются основными строительными блоками клеточной мембраны;
  • участие адеметионина в синтезе таких полиаминов, как путресцин, спермидин и спермин играет важную роль в формировании структуры рибосом и процессах регенерации гепатоцитов;
  • в эксперименте показана антифибротическая активность адеметионина;
  • адеметионин способствует образованию глутатиона – основного клеточного антиокислителя, обезвреживающего воздействие ряда экзо- и эндотоксинов;
  • адеметионин участвует в поддержании на достаточном уровне содержания глутатиона – серосодержащего пептида, имеющего отношение к защите печеночной клетки от токсического повреждения свободными радикалами;
  • участвуя в реакциях сульфатирования, адеметионин играет важную роль в детоксикации ряда метаболитов, таких как токсичные желчные кислоты, переводя их в сульфаты, которые не оказывают повреждающего действия на клетку;
  • в высоких концентрациях адеметионин влияет на процесс трансметилирования в нервной ткани, который является важным звеном метаболизма катехоламинов (адреналина, норадреналина), индоламинов (серотонина, мелатонина) и гистамина – основных нейромедиаторов ЦНС, что обусловливает его антидепрессивное действие.
Присоединение адеметионина к комплексной терапии хронического гепатита С у пациентов, не ответивших ранее на терапию интерфероном в сочетании с рибавирином, способствовало достижению вирусологического ответа у 71% больных. Применение адеметионина также сопровождалось биохимическим ответом у всех включенных в исследование пациентов. Назначение адеметионина целесообразно для купирования синдрома внутрипеченочного холестаза, развивающегося у больных хроническим гепатитом С на фоне терапии интерфероном. Снятие холестаза у этих пациентов позволяет провести полноценный курс интерферонотерапии. Адеметионин увеличивает приверженность пациентов с хроническим гепатитом С к противовирусной терапии также благодаря своему антидепрессивному действию.
Адеметионин показан при различных заболеваниях печени, сопровождающихся внутрипеченочным холестазом: хронические вирусные гепатиты, токсические гепатиты, алкогольный гепатит, билиарный цирроз, печеночная энцефалопатия.
Основные факторы, влияющие на выбор гепатопротектора:
  • этиология заболевания печени;
  • наличие холестаза;
  • степень активности патологического процесса;
  • необходимость проведения длительной антифибротической терапии;
  • включение в патогенез некроза гепатоцитов аутоиммунных реакций.

Рекомендуемые алгоритмы выбора гепатопротектора (Э.П. Яковенко, 2008).
– Наличие или отсутствие холестаза
При наличии холестаза (повышение только уровня γ-глутаматтранспептидазы) назначают адеметионин или препараты УДХК. При повышении уровня γ-глутаматтранспептидазы и щелочной фосфатазы лечение начинают с назначения УДХК.
– Наличие активности воспалительного процесса в печени (повышение уровней АлАТ, АсАТ)
При сочетании с холестазом назначают адеметионин внутривенно в течение 10-15 дней в сочетании с УДХК в дозе 15 мг/кг массы тела в сутки, затем продолжают прием УДХК до разрешения цитолиза и холестаза.
При отсутствии холестаза на фоне умеренной активности процесса (повышение уровней АлАТ, АсАТ до 5 раз по сравнению с нормой) для курсового лечения парентерально применяют ЭФЛ или адеметионин (или препараты α-липоевой кислоты) до нормализации показателей ферментов. Окончание курса гепатопротекторной терапии рекомендуется через 1 месяц после нормализации показателей цитолитического синдрома.
– Установление этиологического фактора
При вирусных поражениях печени, когда проведение противовирусной терапии невозможно, назначают препараты УДХК, препараты силимарина курсом не менее 6 месяцев. Наличие выраженного стеатоза печени при вирусном гепатите С обусловливает применение ЭФЛ до разрешения процесса.
Пациентам с неалкогольными стеатогепатитами, ассоциированными с метаболическим синдромом, назначают терапию препаратами ЭФЛ, α-липоевой кислоты с последующим переходом на препараты УДХК или силимарина курсом не менее 3 мес.
– Достижение антифибротического эффекта
Для этой цели применяют препараты УДХК или силимарина, или ЭФЛ курсом не менее 6 мес.
– Наличие сопутствующих заболеваний билиарной системы, улучшение процессов пищеварения
Для этой цели применяют препараты УДХК или силимарина.
Какого-либо идеального гепатопротектора до настоящего времени не существует. Доказанной в различной степени эффективностью обладают такие гепатопротекторы, как УДХК, ЭФЛ, препараты аминокислот (адеметионин, орнитина аспартат). Препараты силимарина следует рассматривать как гепатопротекторы с предполагаемой, но недоказанной эффективностью, которые могут применяться при определенных состояниях. Другие растительные гепатопротекторы пока нельзя рекомендовать для широкого применения при хронических заболеваниях печени, поскольку их эффективность не доказана и требует дальнейшего изучения в тщательно спланированных клинических исследованиях. В связи с недоказанной эффективностью и большой потенциальной опасностью для организма гидролизаты печени крупного рогатого скота в клинической практике применяться не должны и пациентов следует отговаривать от их применения (С.М. Ткач, 2009).

Литература
1. Буеверов А.О. Возможности клинического применения урсодезоксихолевой кислоты // Consilium medicum. – 2005. – № 6.
2. Коломоец А.В., Усенко Л.В., Кобеляцкий Ю.Ю., Мосенцев Н.Ф. Эффективность и безопасность гептрала (адеметионина) у больных с тяжелым сепсисом на фоне острых и хронических заболеваний печени // Український журнал експериментальної медицини. – 2008. – № 4. – С. 39-43.
3. Мубаракшина О.А. Гепатопротекторы: сравнительная характеристика и аспекты клинического использования // Медицинский вестник. – 2008. – № 34.
4. Оковитый С.В. Клиническая фармакология гепатопротекторов // Практик. – 2002. – № 3.
5. Палій І.Г. Есенціальні фосфоліпіди: реалії та перспективи застосування // http://www.umj.com.ua/article/2721.
6. Передерий В.Г., Чернявский В.В., Шипулин В.П. Сравнительная эффективность применения гепатопротекторов при хронических диффузных заболеваниях печени // Сучасна гастроентерологія. – 2008. – № 3. – С. 81-83.
7. Подымова С.Д., Надинская М.Ю. Оценка эффективности препарата гептрал у больных хроническими диффузными заболеваниями печени с синдромом внутрипеченочного холестаза // Клин. мед. – 1998. – № 10. – С. 45-48.
8. Ткач С.М. Эффективность и безопасность гепатопротекторов с точки зрения доказательной медицины // Здоровье Украины. – 2009. – № 6. – С. 7-10.
9. Харитонова Л.А. Опыт применения гепатопротекторов в терапии заболеваний билиарного тракта у детей // http://old.consilium-medicum.com/media/pediatr/06_02/78.shtml.
10. Харченко Н.В. Применение урсодезоксихолевой кислоты в лечении больных с различными заболеваниями печени и желчевыводящих путей // Сучасна гастроентерологія. – 2002. – № 1. – С. 36-38.
11 Харченко Н.В. Вирусный гепатит С: новое в лечении и профилактике осложнений // Здоровье Украины. – 2009. – № 6. – С. 4.
12. Щербинина М.Б Применение гепатопротекторов в современной медицине // http://novosti.mif-ua.com/archive/issue-9091/article-9114/print.html.
13. Яковенко Э.П. Современные подходы к выбору гепатопротекторов при хронических заболеваниях печени // http://www.umj.com.ua/article/2626/sovremennye-podxody-k-vyboru-gepatoprotektorov-pri-xronicheskix-zabolevaniyax-pecheni.
14. Frezza M., Terpin M. The use of S-adenosyl-L-metheonine in the treatment of cholestatic disorders. A meta-analysis of clinical trials // Drug Invest 1992; 4 (suppl. 4): 101-108.

Поделиться с друзьями:

Партнеры

Логотип