Сучасне лікування ювенільного ревматоїдного артриту: ера біологічної терапії

сторінки: 14-24

Я.Є. Бойко, Львівська обласна дитяча спеціалізована клінічна лікарня, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького
Я.Є. Бойко

Протягом останніх десяти років відбувся значний прогрес у ревматологічній фармакології. Це пов’язано з упровадженням нових технологій, які ґрунтуються на застосуванні ліків – блокаторів цитокінів, відповідальних за розвиток запального процесу при ювенільному ревматоїдному артриті (ЮРА) . Застосування таких препаратів дає можливість досягати ремісії в тих хворих на ЮРА, які раніше не відповідали на традиційну базову терапію, і запобігати подальшому розвиткові інвалідизації дітей із ЮРА. При лікуванні хворих на тяжкі форми ЮРА виникає багато запитань. Що далі у лікуванні? Коли зробити наступний крок у зміні терапії? Коли розпочинати біологічну терапію? Досвід біологічного лікування у педіатричній практиці України дуже невеликий. На сьогодні немає чітко визначених показань до призначення біологічної терапії у хворих на ЮРА та відсутні рекомендації щодо тривалості проведення біологічної терапії.

Сучасний вибір лікування у хворих на ЮРА базується здебільшого на компромісі між тяжкістю захворювання, прогностичними чинниками, доведеній ефективності препарату й ризиком розвитку побічних ефектів. Крім того, останніми роками спостерігається тенденція до раннього агресивного лікування ЮРА, оскільки затримка в досягненні терапевтичного контролю над хворобою призводить до отримання гірших результатів терапії [41].

Основні цілі лікування хворих на ЮРА – досягнення ремісії захворювання і збереження якості життя завдяки зменшенню проявів артриту й запобіганню суглобовим змінам. Для успішного досягнення цієї мети у хворих на ЮРА використовують такі групи лікарських препаратів: нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП); протиревматичні препарати, які модифікують перебіг хвороби (так звані базові препарати: традиційні та біологічні); глюкокортикостероїди. Ефективність базових препаратів для контролю за ревматичними захворюваннями давно доведена в багатьох плацебо-контрольованих дослідженнях. Головний акцент при терапії хворих на ЮРА роблять на виборі базового препарату і встановленні терміну його призначення. Внутрішньосуглобове (в/с) введення кортикостероїдів і симптоматичне лікування НПЗП іноді буває достатнім для хворих на олігоартикулярний ЮРА або служить містком-терапією перед початком успішної дії базових препаратів. Первинне призначення базових препаратів рекомендовано для хворих на поліартикулярний ЮРА та хворих із системним перебігом ЮРА. Проблеми з вибором лікування хворих на ЮРА виникають при неефективності тривалого застосування базових препаратів. Йдеться про категорію хворих із рефрактерним перебігом. Власне, це та проблема, яка спонукає проводити подальші дослідження з метою пошуку новітніх технологій, що зможуть не тільки контролювати ревматичний процес, а й виліковувати хворих на ЮРА.

Наводимо медикаменти й терапевтичні алгоритми, які сьогодні використовують у світі для терапії хворих на ЮРА, а також ліки, ефективність котрих продовжують активно вивчати в багатьох міжнародних дослідженнях.

Традиційні базові препарати

Метотрексат

На сьогодні метотрексат (МТ) є основним базовим препаратом та «золотим стандартом» базової терапії ЮРА. Власне, широке застосування МТ у клінічній практиці для лікування ЮРА дало змогу оптимістично переоцінити прогноз цього захворювання.

Метотрексат рекомендують призначати хворим на ЮРА в дозі 10-15 мг/м2 щотижнево перорально або парентерально (підшкірно), що відповідає дозуванню 0,3-0,4 мг/кг щотижнево. При застосуванні середньотерапевтичних доз перевагу віддають пероральному введенню препарату, ефективному та комфортному для пацієнта. При збільшенні дози МТ до 15 мг/м2 препарат використовують підшкірно, що збільшує його біодоступність та покращує переносимість. Терапевтичного ефекту досягають у 60-70% хворих на ЮРА через 4-6 місяців після початку лікування [43].

Застосування фолієвої кислоти через 24 години після застосування МТ зменшує побічні реакції, не впливаючи на ефективність, як показано в рандомізованому контрольованому дослідженні в дорослих [43]. У хворих на ЮРА, що не досягнули поліпшення при застосуванні низьких і середніх доз МТ, можливе збільшення його дози. Контрольоване дослідження більш високих доз показало дозозалежне підвищення ефективності препарату, аж до щотижневої дози 20 мг/м2. У той же час подальше збільшення дози МТ до 30 мг/м2 уже не підвищувало ефективності лікування ЮРА [43]. Метотрексат є ефективним у хворих на олігоартикулярний та поліартикулярний ЮРА. У пацієнтів із системним перебігом ЮРА МТ впливає лише на прояви артриту, і не має впливу на системні прояви захворювання.

При досягненні ремісії у хворих на ЮРА застосовують розроблені стратегії зупинки лікування МТ. МТ рекомендовано відміняти через 1 рік після досягнення ремісії ЮРА.

Лефлуномід

У проведеному подвійному сліпому контрольованому дослідженні продемонстровано вищу ефективність лефлуноміду порівняно з МТ при лікуванні поліартикулярного ЮРА [33]. Рекомендоване дозування лефлуноміду становить 10 мг для дітей масою до 20 кг, з масою тіла від 20 до 40 кг – 15 мг на добу (а саме 10 мг і 20 мг почергово), а з масою 40 кг або вище – 20 мг на добу. Проте у близько половини хворих, які отримують лікування метотрексатом або лефлуномідом, утримується активність ЮРА, що вказує на обмежену відповідь поліартикулярного ЮРА на ці ліки. Лефлуномід досі є недозволеним для лікування ЮРА і використовується тільки у пацієнтів, які мали побічні ефекти при застосуванні метотрексату. Таким чином, клінічний досвід застосування лефлуноміду є невеликим.

Сульфасалазин

Сульфасалазин продемонстрував свою ефективність у лікуванні HLA-B27-позитивних хворих на ЮРА, тобто пацієнтів з ентезит-артритом [12]. Максимальна терапевтична доза сульфасалазину становить 50 мг/кг/добу. Поєднання сульфасалазину із метотрексатом чи протималярійними препаратами не було ефективнішим від застосування тільки метотрексату у хворих на ЮРА [12]. Таким чином, на сьогодні немає доказів на підтримку комбінованого лікування поліартикулярного ЮРА.

У хворих на ентезит-асоційований ЮРА продемонстровано переваги в ефективності сульфасалазину порівняно з плацебо. Отже, у хворих на ентезит-асоційований ЮРА, які не відповіли на терапію НПЗП та внутрішньосуглобові введення, для подальшого лікування можна використовувати сульфасалазин. Вважається, що доцільно використовувати сульфасалазин у хворих на ентезит-артрит із пошкодженням менше чотирьох суглобів. У хворих із поліартикулярним перебігом ентезит-артриту терапевтичною альтернативою вважають метотрексат. Сульфасалазин не схвалений для лікування ЮРА у пацієнтів віком до 6 років і не повинен використовуватися для лікування системних варіантів ЮРА.

Терапія метотрексатом, лефлуномідом або сульфасалазином часто є неефективною, особливо у хворих на поліартикулярний та системний ЮРА.

Аналізуючи результати рандомізованих досліджень, можна говорити про те, що у близько 50% хворих на ЮРА утримуються клінічні прояви активності захворювання, незважаючи на проведення тривалого лікування [33]. Це стало приводом для пошуку більш ефективного лікування хворих на ЮРА, у яких не вдалося досягти ремісії хвороби.

Біологічні базові препарати

Інгібування TNF-α

Десять років тому був застосований новий метод лікування, який назвали біологічним. Уперше почали використовувати інгібітори TNF-α (фактора некрозу пухлин α), ефективність яких була продемонстрована у хворих на поліартикулярний ЮРА.

TNF-α – цитокін, який бере участь у системному запальному процесі, включаючи індукцію синтезу IL-1 (інтерлейкіну 1), IL-6, TNF-α, збільшення рухливості лейкоцитів, збільшення проникливості судин мікроциркуляторного русла, посилення процесів апоптозу, що запускає каскад запальних процесів, які відіграють основну роль при ревматичному запаленні.

Внаслідок блокування TNF-α відбувається зменшення продукування прозапальних цитокінів, таких як IL-1 та IL-6, пригнічення міграції лейкоцитів, експресії молекул адгезії на ендотеліальних клітинах, обмеження продукування ензимів тканинної деградації синовіоцитами та хондроцитами.

У світі схваленими до лікування хворих на ревматоїдний артрит є химерні моноклональні антитіла до TNF-α (інфліксимаб), повністю людські рекомбінантні моноклональні антитіла до TNF-α (адалімумаб і голімумаб) та гібридний білок, який складається з двох рецепторів розчинного рецептора TNF-α (етанерцепт). Проте існують певні відмінності в механізмах дії та застосуванні цих препаратів. Етанерцепт зв’язується з молекулою TNF-α, блокуючи її подальшу взаємодію з рецептором на поверхні клітин. Моноклональні антитіла зв’язують TNF-α не лише тоді, коли він вільно циркулює в сироватці крові, як це робить етанерцепт, а й коли TNF-α з’єднаний із поверхнею клітини. Крім того, ці ліки відрізняються за своєю спорідненістю до TNF-α та за тривалістю їхнього біологічного напіврозпаду в плазмі. Для етанерцепту це 4-5 днів, для інфліксимабу – 8-10 днів і 12-14 днів – для адалімумабу. Відповідно, рекомендують різні інтервали їхнього використання: для етанерцепту – 3-7 днів, для інфліксимабу – 28-56 днів і для адалімумабу – 7-14 днів. Адалімумаб, голімумаб й інфліксимаб виявилися ефективними в лікуванні хронічних запальних захворювань кишечника, в той час як етанерцепт при цих захворюваннях є неефективним. Етанерцепт, адалімумаб, голімумаб і цертілізумаб можна самостійно вводити підшкірно в домашніх умовах. Через високу ймовірність розвитку побічних реакцій при введенні інфліксимабу препарат повинен вводитися лише в стаціонарних умовах. Етанерцепт і адалімумаб були схвалені для лікування дітей з ЮРА Управлінням з контролю над харчовими продуктами і лікарськими засобами США (FDA) та Європейським медичним агентством (EMA), в той час як інфліксимаб дозволений лише для лікування хвороби Крона у дітей.

Етанерцепт (Енбрел)

Етанерцепт – це гібридний білок, який складається з двох рецепторів розчинного рецептора TNF-α (TNF-α 2/75) з додаванням Fc-фрагмента людського імуноглобуліну G. Тобто етанерцепт складається повністю з людських молекул, але загалом є штучно створеним білком. З 1999 року етанерцепт використовується для лікування ЮРА в США та з 2000 року – у країнах ЄС. Етанерцепт застосовують для лікування пацієнтів віком від 4-х років уже протягом одного десятиліття. Такий тривалий досвід використання етанерцепту в педіатричній ревматології свідчить про ефективність цього препарату при задовільному профілі безпечності [34, 47, 52].

Ефективність етанерцепту при ЮРА залежить від клінічного варіанта перебігу ЮРА. У 80% хворих на поліартикулярний варіант та у 30-50% хворих на системний варіант ЮРА досягають хорошої терапевтичної відповіді. Тому показаннями до застосування етанерцепту є поліартикулярний варіант ЮРА з тяжким або середньотяжким перебігом після неефективного застосування метотрексату.

Частота побічних ефектів і серйозних інфекцій при використанні етанерцепту була низькою навіть на тлі тривалого лікування. Особливу увагу привертали повідомлення про виникнення інфекційних захворювань, інших автоімунних патологій (наприклад демієлінізуючих захворювань, увеїту, хвороби Крона), а також про розвиток злоякісних хвороб на тлі терапії етанерцептом. До цього часу відсутні дані про ймовірний зв’язок між виникненням злоякісних пухлин і застосуванням етанерцепту. Відомо, що всі хворі на ЮРА мають вищий ризик розвитку злоякісних утворень, особливо лімфоми, порівняно з контрольною групою здорових дітей [31, 44, 57].

Етанерцепт вводять підшкірно з розрахунком дози 0,4 мг/кг (максимальна доза 25 мг) двічі на тиждень. Крім того, в дослідженнях продемонстрована ефективність застосування етанерцепту в дозуванні 0,8 мг/кг один раз на тиждень (максимальна доза 50 мг/тиждень) [48].

Адалімумаб (Хуміра)

Адалімумаб – це людські моноклональні анти-TNF-α-антитіла, які зв’язують TNF-α в організмі та запобігають зв’язуванню TNF-α з його рецептором і появі подальшого цитокін-опосередкованого запального процесу.

Адалімумаб дозволений для лікування хворих на поліартикулярний ЮРА, старших 4-х років, як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з метотрексатом. Це єдиний інгібітор TNF-α, дозволений для лікування ЮРА в Україні з 2010 року.

Ефективність адалімумабу підтверджена контрольованими клінічними дослідженнями, зокрема дослідженнями, проведеними D.J. Lovell [7]. Адалімумаб ефективний при лікуванні поліартикулярного ЮРА [7]. На сьогодні переглядають спосіб дозування адалімумабу, вже внесені зміни в дозування адалімумабу: тепер рекомендують використовувати препарат у дозі 20 мг кожні два тижні в дітей із масою тіла менше 30 кг. У дітей із масою тіла більше 30 кг рекомендують використовувати дозу 40 мг кожні два тижні [6].

Адалімумаб виявився ефективним при лікуванні хронічного рецидивуючого переднього увеїту, який виявляють майже у 20% хворих на олігоартикулярний ЮРА, а також при проведенні терапії серонегативного поліартриту, псоріатичного артриту [23].

У США та країнах ЄС перевагу віддають адалімумабу завдяки високій ефективності, хорошому профілю переносимості та зручності у використанні.

Інфліксимаб (Ремікейд)

Інфліксимаб є химерними мишачо-людськими моноклональними анти-TNF-α-антитілами, які наприкінці 90-х років минулого століття першими почали використовувати для лікування хворих на ревматоїдний артрит. Проте дотепер інфліксимаб не схвалений у світі для лікування хворих на ЮРА.

За даними ретроспективних досліджень, ефективність інфліксимабу можна порівняти з ефективністю етанерцепту [53]. Проте переносимість інфліксимабу обмежена через вищий ризик розвитку інфекцій, зокрема реактивації туберкульозу, порівняно з лікуванням етанерцептом [56]. Побічні реакції під час інфузії інфліксимабом є частими і, ймовірно, пов’язані з синтезом антихимерних антитіл. Інфліксимаб використовують у вигляді внутрішньовенної інфузії в стаціонарних умовах і дозують препарат 3-6 мг/кг маси тіла, вводячи його з інтервалами 0, 2, 6 тижнів, а потім кожні 8 тижнів. Інфліксимаб слід використовувати тільки в комбінації з метотрексатом, щоб запобігти розвиткові антихимерних антитіл, які можуть перешкоджати переносимості й ефективності лікування.

Цертолізумаб (Цімзія)

Цертолізумаб – пегильований гуманізований Fab-фрагмент моноклонального антитіла до TNF-α. У цертолізумабу відсутній Fc-фрагмент, тому це моноклональне антитіло є неповним антитілом. Приєднання до молекули цертолізумабу поліетиленгліколю продовжує період піврозпаду препарату, затримує його елімінацію з організму, а також зменшує імуногенність. Цертолізумаб зв’язується з TNF-α в організмі та селективно нейтралізує його дію. Цертолізумаб дозволений FDA і EMEA для лікування хворих на ревматоїдний артрит і хворобу Крона [4, 13, 14, 18]. Дотепер відсутні дані щодо використання цертолізумабу у хворих на ЮРА.

Голімумаб (Сімпоні)

Голімумаб – це повністю людське моноклональне антитіло до TNF-α, яке запобігає з’єднанню цього цитокіну з відповідним рецептором на поверхні клітин. Голімумаб зареєстрований FDA і EMEA для лікування хворих на ревматоїдний артрит, хворобу Крона, псоріатичний артрит, анкілозуючий спондиліт [19, 24-26, 28]. Тепер вивчається застосування голімумабу у хворих на ЮРА [5].

Інгібування IL-1

ІL-1β – це прозапальний цитокін, який виробляється моноцитами/макрофагами й дендритними клітинами. Відомо, що IL-1β діє на кістковий мозок та стимулює гранулоцитопоез, що проявляється нейтрофільозом у периферичній крові. Вплив на рецептори до ІL-1β у головному мозку активує терморегуляцію в гіпоталамусі, що викликає гарячку. IL-1β діє на свої рецептори на клітинах ендотелію, що може спричинити висипку у хворих на системний ЮРА, а також стимулює вироблення IL6. Цілком обґрунтованим є твердження, що ІL-1β – основний медіатор запального каскаду у хворих на системний ЮРА. Цей цитокін є мішенню в лікуванні системного ЮРА. У світі існують три різні інгібітори ІL-1β шляху: анакінра, канакінумаб, рілоцепт.

Анакінра (Кінерет)

Анакінра є антагоністом рецептора ІL-1β. Це рекомбінантний аналог рецептора ІL-1β, білкова структура якого відрізняється від природного антагоніста рецептора ІL-1β тим, що має додатковий залишок метіоніну на амінокінці. Анакінра блокує дію ІL-1β через конкуруюче пригнічення його зв’язування з рецептором.

У плацебо-контрольованих дослідженнях не було продемонстровано позитивного ефекту від застосування анакінри у хворих на поліартикулярний ЮРА порівняно з плацебо [11]. Проте доведено ефективність анакінри у хворих із системним ЮРА [30].

У хворих на системний ЮРА використання анакінри призводить до швидкого гамування системних проявів захворювання (наприклад гарячки, висипання), лабораторних показників гострого запалення та меншою мірою впливає на прояви артритів [2].

Деякі хворі з системним перебігом ЮРА були нечутливими до терапії анакінрою. У дослідженнях показано, що поліпшення при лікуванні системного ЮРА анакінрою спостерігають приблизно у 50% хворих [54]. Наведені два випадки розвитку синдрому активації макрофагів (MAS) на тлі застосування анакінри [10]. Анакінра у світі схвалена для лікування ревматоїдного артриту, але не для лікування системного ЮРА. За незареєстрованим показанням використовують анакінру для ефективного лікування системного ЮРА у разі недостатньої терапевтичної відповіді на глюкокортикостероїди. Анакінра виявилась ефективною у лікуванні низки спадкових автозапальних синдромів (кріопірин-асоційованих періодичних синдромів – CAPS) [8, 29, 32, 35-37, 40, 45, 49, 50]. Анакінру використовують у добовій дозі 1-2 мг/кг маси тіла підшкірно щоденно [9].

Рілонацепт (Аркаліст)

Рілонацепт – димерний гібридний білок, який складається з екстрацелюлярного ліганд-зв’язуючого домену рецептора до ІL-1β та додаткового білка до рецептора ІL-1β, який з’єднаний з Fc-фрагментом людського IgG1.

Рілонацепт зменшує запалення завдяки зв’язуванню ІL-1β та частковому зв’язуванню антагоніста рецептора ІL-1β. Таким чином, рілонацепт запобігає взаємодії ІL-1β з рецептором на поверхні клітин. Рілонацепт схвалений у США для лікування CAPS, а саме для сімейного холодового автозапального синдрому (FCAS), синдрому Макл-Уелса (MWS). Проте цей препарат не зареєстрований для лікування хронічного запального неврологічного шкірного артикулярного/мультисистемного запального захворювання з неонатальним початком (CINCA/NOMID) [3, 15, 20, 27]. Рілонацепт не зареєстрований для лікування хворих на ЮРА.

Канакінумаб (Іларіс)

Канакінумаб – це людське антитіло до ІL-1β. Препарат схвалений FDA і EMA для лікування CAPS. Канакінумаб рекомендують вводити підшкірно один раз на 8 тижнів для швидкого регресу всіх симптомів CAPS [58]. Висока ефективність у лікуванні ІL-1β-залежних генетичних вроджених синдромів робить канакінумаб перспективним вибором для терапії хворих на системний ЮРА [58]. Протягом останнього року проводяться активні дослідження з вивчення ефективності канакінумабу у хворих на системний ЮРА [22].

Інгібування IL-6

Власне цей цитокін спричиняє більшість клінічних проявів системного ЮРА, тому можна вважати, що системний ЮРА є класичним IL-6-опосередкованим захворюванням.

Рівень IL-6 у сироватці крові хворих на системний ЮРА є високим, а концентрація IL-6 корелює з системними проявами хвороби, зокрема періодами гіпертермії та гіпертромбоцитозу, а також зі ступенем тяжкості пошкодження суглобів.

Хронічне підвищення рівня IL-6 стимулює посилений остеокластогенез, зниження активності остеобластів, що посилює резорбцію кістки та веде до генералізованого остеопорозу, який спостерігають у хворих на системний ЮРА.

При персистуючій активності системного ЮРА сироваткові концентрації IL-6 мають негативну кореляцію з рівнем інсуліноподібного фактору росту-1 (ІGF-1) та з IGF-зв’язуючим протеїном 3, в той час, коли продукція гормона росту у гіпофізі залишається в межах норми.

Відомим є вплив IL-6 на розвиток анемії у хворих на системний ЮРА. Виявлено, що при системному ЮРА утворення еритроїдних колоній є нормальним, але спостерігаються порушення в засвоєнні заліза в еритропоезі. Припускають, що одним із можливих механізмів розвитку анемії при системному ЮРА є стимулювання IL-6 синтезу в печінці білка гепцидину, що пригнічує всмоктування заліза. IL-6 стимулює збільшення концентрації ферритину з подальшим захопленням заліза зі сироватки гепатоцитами та блокує його вивільнення з макрофагів (так званий ретикулоендотеліальний блок). Тому у хворих на системний ЮРА розвивається мікроцитарна анемія з високим рівнем ферритину.

Відомо, що сироваткові рівні IL-6 корелюють з активністю хвороби та знижуються після досягнення контролю над активністю ЮРА.

Тоцилізумаб (Актемра)

Тоцилізумаб – це гуманізовані антитіла до IL-6 рецептора, які блокують утворення комплексу IL-6 зі своїм рецептором. Встановлено, що ефект тоцилізумабу реалізується через одночасне пригнічення мембранозв’язаної та розчинної форм рецепторів до IL-6 [38].

Ефективність тоцилізумабу для лікування системного ЮРА продемонстрована в низці досліджень [21, 39, 55]. У країнах ЄС та в Україні тоцилізумаб у комбінації з метотрексатом дозволений для лікування тяжкого ревматоїдного артриту за умови, що попередня терапія двома базовими препаратами і/або інгібіторами TNF-α була неефективною. З 2008 року в Японії цей препарат схвалений для лікування хвороби Кастлемена та системного ЮРА. Тоцилізумаб використовують у вигляді внутрішньовенних інфузій 8 мг/кг кожні 4 тижні.

Блокада Т-клітинної активації

Т-клітинна активація відіграє велику роль у запальних процесах при ЮРА. У процесі імунної відповіді для здійснення Т-клітинної активації необхідне зв’язування Т- клітинних рецепторів з антигенами головного комплексу гістосумісності на антигенпрезентуючій клітині (АПК), а також необхідний костимулюючий сигнал, який передається під час зв’язування білків CD28 на поверхні Т-лімфоциту з білком CD80/86 на поверхні АПК. CTLA-4 – білок, який експресується на поверхні Т-лімфоцитів декілька годин або днів після Т-лімфоцитарної активації та здатний, як і CD28, зв’язувати CD80/86 на поверхні АПК. Зв’язування CTLA-4 з CD80/86 призводить до Т-лімфоцитарної деактивації [46].

Абатацепт (Оренсія)

Абатацепт – розчинний змішаний гібридний білок, який складається з екстрацелюлярного домену людського цитотоксичного Т-лімфоцит-асоційованого антигену-4 (CTLA-4) та модифікованого Fс-фрагмента людського Ig G1. З 2008 року абатацепт схвалений FDA для лікування ЮРА. Абатацепт застосовують внутрішньовенно в дозі 10 мг/кг кожні два тижні 0, 2, 4, а потім кожні 4 тижні. На відміну від антагоністів TNF-α, клінічний ефект препарату розвивається із затримкою та підвищується з продовженням терапії протягом кількох місяців [46].

Сучасні терапевтичні алгоритми хворих на ЮРА

У 2011 році було опубліковано Рекомендації Американської колегії ревматологів (АCR) з лікування ювенільного ідіопатичного артриту: ініціація та моніторинг безпеки терапевтичних агентів для лікування артриту та системних проявів [1]. У представлених терапевтичних рекомендаціях запропоновані підходи до терапії хворих з уперше діагностованим ЮРА, а також вибір біологічної терапії залежно від варіанта дебюту ЮРА. Слід наголосити, що опубліковане керівництво носить рекомендаційний характер, але має велику доказову базу. Згідно з Рекомендаціями АCR за 2011 рік [1] вибір лікування хворих на ЮРА здійснюється залежно від терапевтичної групи для хворого на ЮРА, переліку несприятливих прогностичних факторів (табл. 2, 4, 6, 8, 10), ступеня активності захворювання (табл. 3, 5, 7, 9, 11) та тривалості терапії.

Рекомендовано виокремлювати п’ять терапевтичних груп для хворих на ЮРА [1] :

1. Хворі на ЮРА з артритами 4-х і менше суглобів у дебюті.

2. Хворі на ЮРА з артритами 5-ти і більше суглобів у дебюті.

3. Хворі на ЮРА з активним сакроілеїтом.

4. Хворі на системний ЮРА з активними системними проявами (але без активного артриту).

5. Хворі на системний ЮРА з наявністю активних артритів (без активних системних проявів).

Хворі на ЮРА з артритами 4-х і менше суглобів у дебюті

Ця терапевтична група включає пацієнтів із таких ILAR1-категорій ЮРА: персистуючий олігоартрит, псоріатичний артрит, ентерит-асоційований артрит та недиференційований артрит, у яких артрит протягом усього перебігу захворювання спостерігався лише в 4-х або менше суглобах (табл. 1) . Хворих, котрі на момент вибору терапії мають артрит 4-х суглобів і менше, але в яких у минулому спостерігався артрит 5-ти суглобів і більше, треба відносити до категорії хворих з артритами 5-ти та більше суглобів у дебюті. Вибір алгоритму лікування проводиться після визначення несприятливих прогностичних факторів (табл. 2) та ступеня активності захворювання (табл. 3).

Таблиця 1. Діагностичні критерії ювенільного ревматоїдного артриту (Edmonton, 2001)
Варіант ЮРА
Критерії включення
Критерії виключення
Системний артрит
Артрит одного й більше суглобів із наявною або попередньо задокументованою гарячкою тривалістю понад два тижні разом із однією і більше ознаками:
– короткотривале, нефіксоване еритематозне висипання;
– генералізоване збільшення лімфатичних вузлів;
– гепато- і спленомегалія;
– серозити
Псоріаз або його наявність у сімейному анамнезі в осіб першого ступеня спорідненості
Артрит у HLА B27-позитивних хлопців після 6 років
Анкілозуючий спондиліт, ентезит-асоційований артрит, сакроілеїт із запальними захворюваннями кишечника, синдром Рейтера, гострий передній увеїт або наявність одного з цих захворювань у родича першого ступеня спорідненості
Позитивний ревматоїдний фактор (IgM) щонайменше двічі з інтервалом не менше 3 місяців
Олігоартрит персистуючий
Артрит 1-4 суглобів протягом перших 6 місяців хвороби; артрит не більше 4 суглобів протягом усієї хвороби
Псоріаз або його наявність у сімейному анамнезі в осіб першого ступеня спорідненості
Артрит у HLА B27-позитивних хлопців після 6 років
Анкілозуючий спондиліт, ентезит-асоційований артрит, сакроілеїт із запальними захворюваннями кишечника, синдром Рейтера, гострий передній увеїт або наявність одного з цих захворювань у родича першого ступеня спорідненості
Позитивний ревматоїдний фактор (IgM) щонайменше двічі з інтервалом не менше 3 місяців
Наявність проявів системного ЮРА
Олігоартрит поширений
Артрит 1-4 суглобів протягом перших 6 місяців хвороби; артрит 4 і більше суглобів після 6 місяців хвороби
Псоріаз або його наявність у сімейному анамнезі в осіб першого ступеня спорідненості
Артрит у HLА B27-позитивних хлопців після 6 років
Анкілозуючий спондиліт, ентезит-асоційований артрит, сакроілеїт із запальними захворюваннями кишечника, синдром Рейтера, гострий передній увеїт або наявність одного з цих захворювань у родича першого ступеня спорідненості
Позитивний ревматоїдний фактор (IgM) щонайменше двічі з інтервалом не менше 3 місяців
Наявність проявів системного ЮРА
Поліартрит із позитивним ревматоїдним фактором
Артрит більше 5 суглобів протягом перших 6 місяців хвороби, асоційований із наявністю ревматоїдного фактора у щонайменше двох тестах протягом 6 місяців з інтервалом не менше 3 місяців
Псоріаз або його наявність у сімейному анамнезі в осіб першого ступеня спорідненості
Артрит у HLА B27-позитивних хлопців після 6 років
Анкілозуючий спондиліт, ентезит-асоційований артрит, сакроілеїт із запальними захворюваннями кишечника, синдром Рейтера, гострий передній увеїт або наявність одного з цих захворювань у родича першого ступеня спорідненості
Наявність проявів системного ЮРА
Поліартрит із негативним ревматоїдним фактором
Артрит більше 5 суглобів протягом перших 6 місяців хвороби, ревматоїдний фактор негативний
Псоріаз або його наявність у сімейному анамнезі в осіб першого ступеня спорідненості
Артрит у HLА B27-позитивних хлопців після 6 років
Анкілозуючий спондиліт, ентезит-асоційований артрит, сакроілеїт із запальними захворюваннями кишечника, синдром Рейтера, гострий передній увеїт або наявність одного з цих захворювань у родича першого ступеня спорідненості
Позитивний ревматоїдний фактор (IgM) щонайменше двічі з інтервалом не менше 3 місяців
Наявність проявів системного ЮРА
Псоріатичний артрит
Артрит і псоріаз або артрит із наявністю щонайменше двох таких ознак:
– дактиліт;
– зміни нігтів (синдром «наперстка», оніхолізис);
– сімейний псоріаз в осіб першого ступеня спорідненості
Артрит у HLА B27-позитивних хлопців після 6 років
Анкілозуючий спондиліт, ентезит-асоційований артрит, сакроілеїт із запальними захворюваннями кишечника, синдром Рейтера, гострий передній увеїт або наявність одного з цих захворювань у родича першого ступеня спорідненості
Позитивний ревматоїдний фактор (IgM) щонайменше двічі з інтервалом не менше 3 місяців
Наявність проявів системного ЮРА
Ентезит-асоційований артрит
Артрит і ентезит або артрит чи ентезит із щонайменше двома такими ознаками:
– наявна або задокументована в минулому чутливість сакроілеальних з’єднань і/або запальний біль у спині;
– наявність HLА B27;
– початок артриту у хлопчиків після 6 років;
– гострий (симптоматичний) передній увеїт;
– анамнестичні дані про анкілозуючий спондиліт, ентезит-асоційований артрит, сакроілеїт із запальними захворюваннями кишечника, синдром Рейтера або гострий передній увеїт в осіб першого ступеня спорідненості
Псоріаз або його наявність у сімейному анамнезі в осіб першого ступеня спорідненості
Позитивний ревматоїдний фактор (IgM) щонайменше двічі з інтервалом не менше 3 місяців
Наявність проявів системного ЮРА
Недиференційований артрит
Артрит, який не відповідає критеріям жодної категорії або відповідає критеріям 2 або більше перерахованих вище категорій

Таблиця 2. Несприятливі прогностичні фактори у хворих на ЮРА з артритами 4-х
і менше суглобів у дебюті
Несприятливі прогностичні фактори (необхідний хоча б один):
1. Артрит кульшового суглоба або суглобів шийного відділу хребта
2. Артрит гомілково-ступневого суглоба або суглобів кисті в поєднанні із значним або тривалим підвищенням показників запалення
3. Радіографічні ознаки пошкодження (ерозії або звуження суглобових щілин на рентгенограмі)

Таблиця 3. Ступені активності захворювання у хворих на ЮРА з артритами 4-х і менше суглобів у дебюті
Низька (необхідні всі критерії)
1. Один або менше активних суглобів
2. Нормальний рівень ШОЕ та СРБ
3. Загальна оцінка активності захворювання лікарем < 3 із 10
4. Загальна оцінка благополуччя пацієнтом або батьками < 2 із 10
Середня
(не задовольняє критерії низької та високої активності)
Один або більше критеріїв, які відповідають рівню вищої (порівняно з низькою) активності, та менше 3-х критеріїв високої активності
Висока (необхідні щонайменше 3 критерії)
1. Два та більше активних суглобів
2. ШОЕ або СРБ більше ніж у 2 рази перевищують верхню межу норми
3. Загальна оцінка активності захворювання лікарем ≥ 7 із 10
4. Загальна оцінка благополуччя пацієнтом/батьками ≥ 4 із 10

Прогноз для хворих на олігоартрит, окрім випадків з пошкодженням очей, є відносно сприятливим. Тому терапія базовими препаратами або антагоністами TNF-β починається з обережністю. Якщо артрит є рефрактерним до НПЗП і повторних внутрішньосуглобових введень або в разі появи артритів інших суглобів, хворих лікують так само, як при поліартикулярному ЮРА, тобто призначають метотрексат. При утриманні активності ЮРА протягом 3-6 місяців терапії метотрексатом рекомендують переходити на терапію інгібітором TNF-β. У хворих на ентезит-артрит із пошкодженням 4-х і менше суглобів виправданою альтернативою є призначення сульфасалазину (рис. 1).

Хворі на ЮРА з артритами 5-ти і більше суглобів у дебюті

До цієї терапевтичної групи належать хворі з такими ILAR-категоріями ЮРА: поширений олігоартрит, поліартрит з негативним ревматоїдним фактором (РФ), РФ-позитивний артрит, псоріатичний артрит, артрит, асоційований з ензитами (табл. 1), у яких артрит протягом усього перебігу захворювання розвинувся в 5-ти або більше суглобах. Пацієнти в цій групі не обов’язково повинні мати артрит 5-ти або більше суглобів на момент вибору терапії. Вибір алгоритму лікування проводиться після визначення несприятливих факторів (табл. 4), ступеня активності захворювання (табл. 5) (рис. 2).

Таблиця 4. Несприятливі прогностичні фактори для хворих на ЮРА з артритами 5-ти і більше суглобів у дебюті
Несприятливі прогностичні фактори (необхідно мати хоча б один):
1. Артрит кульшового суглоба або суглобів шийного відділу хребта
2. Позитивний ревматоїдний фактор (РФ) або наявність антитіл до циклічного цитрулінованого пептиду (АЦЦП)
3. Радіографічні ознаки пошкодження (ерозії або звуження суглобових щілин на рентгенограмі)

Таблиця 5.Ступені активності захворювання хворих на ЮРА з артритами 5-ти і більше суглобів у дебюті
Низька (необхідні всі критерії)
1. Чотири або менше активних суглобів
2. Нормальний рівень ШОЕ та СРБ
3. Загальна оцінка активності захворювання лікарем < 4 із 10
4. Загальна оцінка благополуччя пацієнтом/батьками < 2 із 10
Середня
(не задовольняє критерії низької та високої активності)
Один або більше критеріїв, які відповідають рівню вищої (порівняно з низькою) активності, та менше 3-х критеріїв високої активності
Висока (необхідні щонайменше 3 критерії)
1. 8 та більше активних суглобів
2. ШОЕ або СРБ більше ніж у 2 рази перевищують верхню межу норми
3. Загальна оцінка активності захворювання лікарем ≥ 7 із 10
4. Загальна оцінка благополуччя пацієнтом/батьками ≥ 5 із 10

Метотрексат рекомендують застосовувати у хворих на поліартикулярний ЮРА після одного місяця лікування НПЗП при низькій і середній активності хвороби та одразу за наявності високої активності хвороби чи присутніх несприятливих прогностичних факторів у пацієнтів із середнім ступенем активності ЮРА. При утриманні активності ЮРА через 3-6 місяців на тлі терапії метотрексатом рекомендують переходити на терапію інгібітором TNF-α. У разі відсутності ефекту від терапії першим інгібітором TNF-α протягом 4-х місяців рекомендовано призначати інший інгібітор TNF-α або абатацепт.

Хворі на ЮРА з активним сакроілеїтом

До цієї групи належать усі хворі із клінічними та радіологічними ознаками активного сакроілеїту. Це хворі з такими ILAR-категоріями ЮРА: артрит, асоційований з ентезитами, та псоріатичний артрит (табл. 1, 6, 7).

Таблиця 6. Несприятливі прогностичні фактори у хворих на ЮРА з активним сакроілеїтом
Радіографічні ознаки пошкодження будь-яких суглобів (ерозії або звуження суглобових щілин на рентгенограмі)

Таблиця 7. Ступені активності захворювання у хворих на ЮРА з активним сакроілеїтом
Низька (необхідні всі критерії)
1. Нормальна рухомість суглобів хребта
2. Нормальний рівень ШОЕ та СРБ
3. Загальна оцінка активності захворювання лікарем < 4 із 10
4. Загальна оцінка благополуччя пацієнтом/батьками < 2 із 10
Середня (не задовольняє критерії низької та високої активності)
Один або більше критеріїв, які відповідають рівню вищої (порівняно з низькою) активності, та менше 2-х критеріїв високої активності
Висока (необхідні хоча б 2 критерії)
1. ШОЕ або СРБ більше ніж у 2 рази перевищують верхню межу норми
2. Загальна оцінка активності захворювання лікарем ≥ 7 із 10
3. Загальна оцінка благополуччя пацієнтом або батьками ≥ 4 із 10

Терапію інгібіторами TNF-α у хворих з активним сакроілеїтом рекомендують починати швидше, ніж в інших групах хворих на ЮРА. Початкова терапія інгібітором TNF-α рекомендована хворим з активним сакроілеїтом високої активності з присутніми несприятливими прогностичними факторами. Терапія інгібітором TNF-α рекомендована хворим з активним сакроілеїтом, які отримали метотрексат або сульфасалазин протягом 3-6 місяців та в яких зберігається активність захворювання (рис. 3).

Хворі на системний ЮРА з активними системними проявами (але без активного артриту)

У цю групу лікування входять усі пацієнти, які відповідають ILAR-критеріям системного артриту та мають підвищення температури з іншими системними проявами або без них, але без активного артриту. Вибір алгоритму лікування проводять після визначення несприятливих прогностичних факторів (табл. 8) та визначення ступеня активності захворювання (табл. 9).

Таблиця 8. Несприятливі прогностичні фактори у хворих на системний ЮРА з активними системними проявами (але без активного артриту)
Значні активні системні прояви протягом 6-ти місяців, а саме: гарячка, підвищення показників запалення або необхідність тривалого застосування системних глюкокортикостероїдів

Таблиця 9. Ступені активності захворювання у хворих на системний ЮРА з активними системними проявами (але без активного артриту)
1. Наявність гарячки та загальна оцінка активності захворювання лікарем < 7 із 10
2. Наявність гарячки та системні прояви високої активності захворювання (наприклад значний серозит), що відповідає загальній оцінці активності захворювання лікарем ≥ 7 із 10

У хворих із резистентним перебігом системного ЮРА рекомендованим вибором є інгібітор IL-1 (анакінра) (рис. 4).

Хворі на системний ЮРА з наявністю активних артритів (без активних системних проявів)

У цю групу лікування входять усі пацієнти, які відповідають ILAR-критеріям системного артриту та мають активний артрит, але не мають активних системних проявів. Вибір алгоритму лікування проводиться після визначення несприятливих прогностичних факторів (табл. 10) та ступеня активності захворювання (табл. 11).

Таблиця 10. Несприятливі прогностичні фактори у хворих на системний ЮРА з наявністю активних артритів (без активних системних проявів)
Несприятливі прогностичні фактори (необхідно мати хоча б один)
1. Артрит кульшового суглоба
2. Радіографічні ознаки пошкодження (ерозії або звуження суглобових щілин на рентгенограмі)

Таблиця 11. Ступені активності захворювання у хворих на системний ЮРА з наявністю активних артритів (без активних системних проявів)
Низька (необхідні всі критерії)
1. 4 або менше активних суглобів
2. Нормальний рівень ШОЕ та СРБ
3. Загальна оцінка активності захворювання лікарем < 4 із 10
4. Загальна оцінка благополуччя пацієнтом/батьками < 2 із 10
Середня (не задовольняє критерії низької та високої активності)
Один або більше критеріїв, які відповідають рівню вищої (порівняно з низькою) активності, та менше 3-х критеріїв високої активності
Висока (необхідно щонайменше 3 критерії)
1. 8 та більше активних суглобів
2. ШОЕ або СРБ більш ніж у 2 рази перевищують верхню межу норми
3. Загальна оцінка активності захворювання лікарем ≥ 7 із 10
4. Загальна оцінка благополуччя пацієнтом/батьками ≥ 5 із 10

Після неефективного застосування НПЗП протягом 1-го місяця рекомендовано терапію метотрексатом. При утриманні активності ЮРА після 3-х місяців терапії метотрексатом рекомендують лікування анакінрою. Перехід від анакінри до інгібіторів TNF-α може бути у хворих із середнім або високим ступенем активності хвороби. Слід зауважити, що призначення терапії анакінрою доцільніше розпочинати на ранніх стадіях хвороби. За відсутності ефекту у хворих цієї групи на тлі терапії інгібітором TNF-α рекомендоване застосування абатацепту (рис. 5).

Сучасне лікування хворих на ЮРА із застосуванням біологічних препаратів у клінічній практиці значно змінило терапевтичну парадигму ЮРА. Для лікування рефрактерного ЮРА у світі успішно використовують інгібітори TNF-α, IL-1, IL-6 та блокатори Т-клітинної активації, що дає можливість запобігати функціональній інвалідності хворих, відставанню у фізичному розвитку та тяжким пошкодженням очей. Нові стратегії лікування вже вивчені та проаналізовані в рандомізованих контрольованих дослідженнях, на сьогодні отримано результати довгострокових досліджень, які свідчать про високу ефективність і безпеку цих новітніх біологічних технологій.

Список літератури знаходиться в редакції
Стаття вперше опублікована в журналі «Рациональная фармакотерапия», № 1 2012, с. 38-48

1International League of Associations for Rheumatology – Міжнародна ліга ревматологічних асоціацій.
Поділитися з друзями:

Партнери

Логотип