Розділи: Огляд | Теми: Ендокринологія |

Діабетична нефропатія у дітей, хворих на цукровий діабет 1 типу: сучасні погляди на стан проблеми

сторінки: 36-45

Г.О. Леженко, О.Є. Пашкова, кафедра госпітальної педіатрії і дитячих інфекційних хвороб Запорізького державного медичного університету
Г.О. Леженко

Діабетична нефропатія (ДН) – тяжке ускладнення цукрового діабету (ЦД) – є однією з провідних причин термінальної ниркової недостатності в індустріально розвинених країнах [37, 96]. Упровадження стандартів лікування ДН, заснованих на жорсткому контролі глікемії, застосуванні блокаторів ренін-ангіотензинової системи, ретельній корекції артеріального тиску (АТ) і ліпідів, дало змогу досягти значного зниження частоти ДН. Проте хронічна ниркова недостатність, яка розвивається внаслідок прогресування ДН, є основною причиною смерті при ЦД 1 типу [28, 61].

Небезпека цього ускладнення полягає в тому, що, розвиваючись достатньо поволі і поступово, діабетичне ураження нирок довгий час залишається непоміченим, оскільки клінічно не викликає у хворого відчуття дискомфорту. І лише на вираженій (нерідко термінальній) стадії патології нирок у хворого з’являються скарги, пов’язані з інтоксикацією організму азотними шлаками, проте на цій стадії радикально допомогти хворому не завжди можливо. Тому основне завдання лікаря-педіатра, ендокринолога або нефролога полягає в своєчасній діагностиці ДН і проведенні адекватної патогенетичної терапії цього ускладнення.

У 1936 р. P. Kimmelstiel та С. Wilson уперше описали в хворих на ЦД своєрідний синдром, що проявлявся масивною протеїнурією, набряками та артеріальною гіпертензією (АГ). Дослідники дали йому назву «діабетичний гломерулосклероз», що стало на довгі роки синонімом всього різноманіття ДН. Сьогодні різні варіанти ураження нирок, що трапляються при ЦД, об’єднуються загальним поняттям ДН, що включає три основні групи:

• специфічні судиннодегенеративні ураження капілярів клубочків (діабетичний гломерулосклероз);
• атеросклеротичні зміни в артеріолах і дрібних судинах (атеросклеротичний нефроангіосклероз);
• інфекція сечових шляхів із пієлонефритом і папілярним некрозом.

Частота розвитку ДН при ЦД 1 типу становить 25-40%, при ЦД 2 типу – 12-26%, тобто є достатньо високою. У США і Японії ДН посідає перше місце за поширеністю серед усіх захворювань нирок (35-40%). У країнах Європи «епідемія» ДН носить менш загрозливий характер, але утримується на рівні 20-25% за потребою в екстракорпоральних методах лікування [12].

Зазвичай ДН розвивається через 4-5 років після встановлення діагнозу ЦД [22]. Частота виявлення ДН знаходиться в залежності від тривалості ЦД. Частота розвитку ДН у хворих із тривалістю захворювання до 10 років становить близько 5-6%, до 20 років – 20-25%, до 30 років – 35-40%, до 40 років – 45%. Пік розвитку ДН припадає на терміни від 15 до 20 років перебігу ЦД. Частота розвитку ДН при інсулінозалежному ЦД пов’язана також з віком, в якому дебютував діабет. Так, частота виявлення ДН досягає максимальної величини (44-45%) у осіб із розвитком діабету в пубертатному віці (від 11 до 20 років), знижується до 30-35% при дебюті діабету після 20 років і не перевищує декількох відсотків при дебюті захворювання після 35 років. Вважалося, що ДН у дітей трапляється рідко, але дослідження, проведені в Ендокринологічному науковому центрі РАМН, і аналіз даних скринінгу ускладнень ЦД у дітей та підлітків московської популяції показали, що частота ДН серед останніх становить близько 8%, наростає з віком і тривалістю інсулінозалежного ЦД, досягаючи 78% [29]. У дитячому віці найчастіше трапляються доклінічні стадії ДН (гіперфільтрація) [88]. Проте в дітей із раннім дебютом захворювання можливий розвиток вираженої нефропатії.

Для підвищення ефективності діагностики та лікування ДН надзвичайно важливо знати механізми, що лежать в основі її формування. За останні два десятиріччя дослідження патогенезу ДН вийшли на якісно новий рівень завдяки успіхам молекулярної біології, генетики, протеоміки. За сучасними уявленнями, ДН розвивається під дією цілого комплексу метаболічних, гемодинамічних, а також генетичних факторів, взаємодія яких призводить до клінічної маніфестації патології. Патогенез ДН являє собою каскад метаболічних порушень, пусковим фактором якого є гіперглікемія. Проведені дослідження показали виражену асоціацію між підвищеним рівнем глікозильованого гемоглобіну та прогресуванням нефроангіопатії [60, 77].

Гіперглікемія супроводжується активацією реакцій перекисного окислення ліпідів та ураженням ниркової паренхіми. Крім того, гіперглікемія призводить не тільки до біохімічного ураження ниркових структур, але й до таких гемодинамічних змін, як клубочкова гіперфільтрація, внутрішньоклубочкова гіпертензія та мікроальбумінурія (МАУ). Ці зміни сприяють патологічній стимуляції резидентних ниркових клітин, які продукують більше трансформуючого фактора росту (ТФР) β1. Він стимулює синтез білка GLUT-1, що призводить до збільшення внутрішньоклітинного транспорту глюкози і поглинання декстрози. ТФР-β1 викликає збільшення відкладення білків позаклітинного матриксу (колаген I, IV, V і VI типів; фібронектин і ламінін) на клубочковому рівні, зумовлюючи розширення мезангію і потовщання базальної мембрани клубочків [5, 41, 47, 55].


Клінічні прояви ДН починаються з розвитку АГ, появи сечового синдрому, який на початку представлений мікроальбумінурією. Внаслідок вазоконстрикції капілярної сітки нефрону розвивається гіперфільтрація. Якщо ДН прогресує, додаються ознаки ниркової недостатності [12].

Згідно з використовуваною в Україні класифікацією виокремлюють п’ять стадій ДН (табл. 1). Зазвичай перші три стадії ДН не діагностуються при стандартному обстеженні хворого, проте тільки вони є зворотними при своєчасно початому лікуванні.

Таблиця 1.Стадії розвитку діабетичної нефропатії (за С.Е. Mogensen, 1983)

Стадія діабетичної нефропатії

Клініко-лабораторні характеристики

Терміни розвитку

1. Гіперфункція нирок

Збільшення ШКФ (> 140 мл/хв)

Розвивається в дебюті цукрового діабету

Збільшення ниркового кровотоку

Гіпертрофія нирок

Нормоальбумінурія (< 30 мг на добу)

2. Стадія початкових структурних змін тканини нирок

Потовщання базальних мембран капілярів клубочків

2-5 років від початку діабету

Розширення мезангіуму

Збереження високої ШКФ

Нормоальбумінурія

3. Початкова нефропатія

Мікроальбумінурія (від 30 до 300 мг на добу)

5-15 років від початку діабету

ШКФ висока або нормальна

Нестійке підвищення АТ

4. Виражена нефропатія

Протеїнурія (більше 500 мг на добу)

10-25 років від початку діабету

ШКФ нормальна або помірно знижена

АГ

5. Уремія

Зниження ШКФ < 10 мл/хв

Більше 20 років від початку діабету або 5-7 років від появи протеїнурії

АГ

Симптоми інтоксикації

Примітки: ШКФ – швидкість клубочкової фільтрації; АТ – артеріальний тиск; АГ – артеріальна гіпертензія.

З метою запобігання розвитку та швидкому прогресуванню діабетичного ураження нирок необхідно активно виявляти ранні стадії ДН.

На жаль, ДН, як правило, діагностується вже на пізніх стадіях, що пов’язано з безсимптомним перебігом захворювання на ранніх етапах. Хворі переважно звертають увагу на такі симптоми ЦД, як поліурія, шкірний свербіж, спрага тощо, і це змушує їх звертатися до ендокринологів, а не до нефрологів. Поява протеїнурії – першої рутинної лабораторної ознаки ДН – свідчить вже про глибоке й необоротне ураження нирок. Після появи протеїнурії у пацієнтів достатньо швидко розвиваються набряки, резистентні до лікування діуретиками. Практично одночасно з появою набряків розвивається АГ. При прогресуванні ДН може розвинутися феномен Дана – Зуброда: зниження рівня глікемії, що потребує корекції доз інсуліну [22].

З появою клінічних ознак ДН прогноз життя хворих на ЦД значно погіршується, середня тривалість життя становить 4,8 року, причому частка ДН в структурі вперше виявленої термінальної хронічної ниркової недостатності неухильно зростає. Клінічну картину ДН виявляють при загибелі 50-70% клубочків за тривалості ЦД більше 10-15 років. Проте гіперфільтрацію і гіперперфузію нирок виявляють вже в дебюті ЦД, а структурні зміни в клубочках мають місце за тривалості захворювання менше 5 років [20].


Діагностика ДН на ранніх (доклінічних) стадіях дає змогу уповільнити прогресування патологічного процесу або запобігти подальшому його розвитку.

На сьогодні відомо, що найбільш надійним доклінічним критерієм ДН є МАУ. Із методів ранньої (доклінічної) діагностики ДН використовують визначення співвідношення вмісту активаторів плазміногена до вмісту інгібіторів активації плазміногена в сечі, а також умісту сіалових кислот у крові [22]. Підвищення вмісту глікозаміногліканів у сироватці крові теж є однією з ранніх ознак розвитку ДН [18].

Одним із найпоширеніших та простих методів виявлення ранніх стадій ДН є дослідження фільтраційної функції нирок, у першу чергу, за вмістом ендогенного креатиніну, або в поєднанні з визначенням рівня магнію. Крім того, останніми роками стан ниркової гемодинаміки стали оцінювати за функціональним нирковим резервом. Проведена нами оцінка стану фільтраційної функції нирок у дітей, хворих на ЦД, показала, що вже на першому році захворювання майже у половини хворих (42,9%) спостерігалося порушення швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ). Так, у 14,3% пацієнтів виявлено гіперфільтрацію, а у третини – зниження рівня клубочкової фільтрації. При збільшенні тривалості ЦД кількість хворих із порушеною клубочковою фільтрацією прогресивно збільшувалася. Так, у перші 5 років захворювання порушення фільтраційної функції нирок зареєстровано в 67,6% хворих на ЦД (у 24,3% пацієнтів – гіперфільтрація та у 43,3% – зниження ШКФ), а при терміні хвороби понад 5 років – у 77,8% (37,1% та 40,7%, відповідно). Слід зазначити, що у разі зниження фільтраційної функції нирок на першому році хвороби ШКФ у всіх пацієнтів коливалася в межах 78-82 мл хв/1,73 м2, тоді як у 13,5% хворих з тривалістю ЦД до 5 років та в 22,2% пацієнтів з тривалістю ЦД понад 5 років ШКФ була нижчою за 70 мл/хв/1,73 м2 [38].

До ранніх ознак порушення функції нирок при ДН належить зміна складу білків, що екскретуються з сечею, тобто порушення селективної протеїнурії у вигляді мікроальбумінурії, що вважається маркером початкової стадії ДН. У нормі екскретується не більше 30 мг альбуміну за добу, що еквівалентно концентрації альбуміну менше 20 мг/л в разовому аналізі сечі. При появі протеїнурії екскреція альбуміну з сечею перевищує 300 мг/добу. Тому діапазон МАУ становить від 30 до 300 мг/добу або від 20 до 200 мкг/хв. Поява у хворого на ЦД постійної МАУ свідчить про швидкий розвиток (протягом найближчих 5-7 років) вираженої стадії ДН. Дослідження МАУ у дітей, хворих на ЦД, дало можливість встановити, що її рівень прогресивно збільшувався при зростанні тривалості захворювання. Якщо МАУ серед хворих з уперше виявленим ЦД досягала діагностичного рівня лише у 7% пацієнтів, то вже в перші 5 років – у 66,7%, а при більш тривалому перебігу ЦД кількість хворих з вираженою МАУ збільшувалася до 86,4%. При цьому поява МАУ поєднувалася зі зниженням фільтраційної функції нирок [38].

Оскільки ДН краще піддається лікуванню на ранніх стадіях, проблема застосування маркерів, більш ефективних, ніж визначення МАУ, є досить актуальною. Вважається, що таким маркером може стати вміст цистатину С [71]. Цистатин С – це неглікозильований білок із сімейства інгібіторів цистеїнових протеїназ, ідентичний пост-γ-глобуліну (post-γ-globulin), з молекулярною масою 13,4 кДа та ізоелектричною точкою при рН 9,3, уперше ідентифікований у спинномозковій рідині та сечі пацієнтів із нирковою недостатністю. Це білок, який з постійною швидкістю синтезується всіма клітинами, що містять ядра; він вільно фільтрується через клубочкову мембрану, повністю метаболізується в нирках; не секретується проксимальними нирковими канальцями [50, 68]. Інгібіторна активність цистатину С життєво необхідна для регуляції нормальних фізіологічних процесів через інгібування активностей протеїназ, які є специфічними мішенями його дії. Внаслідок блокування активності цистеїнових протеїназ під дією цистатину С відбувається інгібування деградації позаклітинного матриксу. Як і креатин, цистатин С майже повністю фільтрується клубочками нирок, тому підвищення їх сироваткових рівнів свідчить про зниження ШКФ.

Вважається, що використання рівня креатиніну як маркера ШКФ обмежує низка недоліків:

  • рівень креатиніну варіює залежно від віку, статі, рівня метаболізму в м’язовій тканині, прийнятих медикаментів, водно-сольового обміну;
  • через значний функціональний резерв нирок концентрація креатиніну може не змінюватися навіть у випадках, коли більша частина ниркової тканини вже не функціонує;
  • при погіршенні клубочкової фільтрації відбувається компенсаторне посилення канальцевої секреції креатиніну, внаслідок чого відбувається завищена оцінка функції нирок;
  • при будь-яких гострих змінах функції нирок сироватковий креатинін недостатньо точно відображає реальну картину доти, доки не досягається деяка стабілізація стану, що найчастіше відбувається тільки через 2-3 дні після ініціації ураження.

Такі препарати, як циметидин і триметоприм, інгібують секрецію креатиніну, але не впливають на ШКФ. Зміни рівнів сироваткового креатиніну дуже інерційні, вони не дають змоги оцінювати швидкі зміни ШКФ, зокрема при погіршенні або поліпшенні ренальних функцій, у той час як результати ряду експериментальних досліджень указують на той факт, що гостра ниркова недостатність потребує ефективного втручання саме в той момент, коли рівень сироваткового креатиніну ще навіть не почав збільшуватися [64, 97].

Ще в 1979 р. було виявлено, що в плазмі пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі, рівень цистатину С в 13 разів вищий, ніж у здорових осіб, після чого було зроблено припущення, що цей білок може бути маркером ШКФ [82]. Проте тільки в 2005 р. були проведені порівняльні експременти по з’ясуванню залежності рівнів цистатину С в сироватці від значень ШКФ, вимірюваних за допомогою «золотого стандарту» і була запропонована проста формула для розрахунку ШКФ за вмістом цистатину С [66]. Проведений мета-аналіз, що містить результати спостережень близько 4500 пацієнтів та осіб контрольних груп, показав, що вимірювання саме вмісту цистатину С, а не креатиніну, дає змогу більш точно наблизитися до реальних показників ШКФ. Нині світова медична спільнота визнала вміст цистатину С найточнішим ендогенним маркером ШКФ, який за своїми діагностичними характеристиками значно перевершує вміст креатиніну.

Крім того, на сьогодні рівень цистатину С виступає найточнішим маркером для визначення ШКФ у педіатрії [44, 109], оскільки після досягнення дитиною 1 року він практично не залежить ні від м’язової маси, ні від віку. Розрахунок педіатричної ШКФ за формулою, запропонованою A. Grubb et al. (2005) [66], більш надійний, ніж розрахунок ШКФ за вмістом креатиніну. Формула G.J. Schwartz, запропонована для визначення ШКФ у дітей ще в 70-х рр. минулого століття, насправді завищує дійсні значення ШКФ [98].

Мета-аналіз результатів спостереження 27 груп педіатричних пацієнтів, проведеного в рамках 24 досліджень, показав перевагу використання вмісту цистатину С у порівнянні з вмістом креатиніну для визначення ШКФ. У цілому, визначення рівня цистатину С в інтервалі 0,9-1,4 мл/хв/1,73 м2 дало змогу надійно діагностувати педіатричну ренальную патологію [94].

Згідно з результатами численних досліджень, у нормі сироваткові рівні цистатину С зумовлені, по-перше, постійною швидкістю його синтезу, що практично не залежить від віку, статі, маси тіла, а по-друге, постійною швидкістю його виведення з організму, яка визначається переважно ренальними функціями.

При патології рівень цистатину С в крові підвищується. Чим важча ренальна патологія, тим гірше цистатин С фільтрується в нирках і тим вищий його рівень у крові. У зв’язку з цим визначення ШКФ за вмістом цистатину С є дуже доцільним для своєчасного виявлення гіперфільтрації та прогнозування подальшого розвитку МАУ. У дослідженнях C. Perlemoine et al. (2003) доведено, що у хворих на ЦД з низькими рівнями креатиніну часто спостерігається помірне зниження ШКФ, яке більш надійно виявляється за допомогою сироваткового цистатину С [91]. В іншому досліджені показано, що за рівнем цистатину С виявляються малі зміни ренальної функції, які визначаються навіть на стадії нормоальбумірурії [76].


У зв’язку з цим просте вимірювання сироваткових рівнів цистатину С може бути корисним для скринінгу початкових і помірних стадій ДН у пацієнтів із ЦД [83].

Також одним з факторів, що призводить до прогресування ДН, є дисліпідемія. За даними Л.Б. Кім (2005), у хворих на ЦД І типу вже на ранніх доклінічних стадіях ДН визначається достовірне збільшення вмісту глікозаміногліканів у сироватці крові. При цьому відбувається посилення окислювального стресу внаслідок дисбалансу в регуляторній системі антиоксидантів водорозчинної природи, що зумовлює компенсаторний перерозподіл антиоксидантів (активація церулоплазміну на стадії МАУ, збільшення вмісту сечової кислоти та сульфгідрильних груп на стадії протеїнурії). Проте цей процес не приводить до нормалізації рівня продуктів ліпідної пероксидації [18].

Загальновідомо, що будь-який адаптивний або патологічний процес перебігає на тлі утворення активних форм кисню та інтенсифікації вільно-радикального окислення біосубстратів [16]. Надмірне продукування активних форм кисню або порушення нормального функціонування систем антиоксидантного захисту викликають посилене окислювальне пошкодження біомолекул, що призводить до розвитку окислювального стресу та дисфункції клітин і тканин організму. На сьогодні доведено, що в стані окислювального стресу під дією активних форм кисню перекисному окисленню піддаються не тільки ліпіди, а й, насамперед, білки плазматичних мембран [105]. Вважається, що негативний ефект окислювальної модифікації білків у клітинах пов’язаний з тим, що окисленні білки є джерелом вільних радикалів, які виснажують запаси клітинних антиоксидантів.

За результатами наших досліджень було встановлено, що при розвитку ДН відбувалося значне підвищення продукування окислювально-модифікованих білків. Причому вміст активних форм кисню при спонтанному окисленні тісно корелював з рівнем МАУ. В свою чергу, підвищення ступеня МАУ супроводжувалося зниженням рівня метаболітів оксиду азоту та вмісту загального білка в сироватці крові дітей, хворих на ЦД. Відомо, що в процесі перекисного окислення білки піддаються агрегації чи фрагментації. Такі модифіковані білки є субстратом для протеолітичних ферментів, що і зумовлює зниження концентрації загального білка [2]. Враховуючи також той факт, що оксид азоту заразом з участю в процесах перекисного окислення є важливим регулятором ниркової гемодинаміки та гломерулярної фільтрації [12], можливо припустити, що зниження метаболітів оксиду азоту в сироватці крові з одночасним підвищенням вмісту продуктів спонтанної окислювальної модифікації білків є одним з ранніх предикторів формування ДН.

Крім того, останнім часом доведено провідну роль анемії в розвитку ДН. Анемія при ДН характеризується раннім початком – уже на стадії МАУ, навіть при нормальній ШКФ. [1, 101]. Її частота прогресивно збільшується при зниженні фільтраційної функції нирок [42, 62]. Означений факт дає змогу припустити, що виявлення анемії може бути більш раннім маркером ураження нирок у хворих на ЦД, аніж поява МАУ [56].

Відомо, що нирки є основним джерелом вироблення гормону еритропоетину, який регулює формування еритроцитів у кістковому мозку людини. При розвитку хронічного захворювання нирок відбувається зниження синтезу цього гормону інтерстицієм нирок. У нормі зниження рівня гемоглобіну супроводжується посиленням продукування ниркового еритропоетину. Проте при ЦД цей зв’язок порушується, призводячи до того, що еритропоетин-синтезуючі перитубулярні фібробласти інтерстицію нирок не здатні збільшувати продукування гормону як відповідь на анемію [70, 102, 108]. Зрештою при ДН концентрація еритропоетину залишається низькою навіть при вираженій анемії. У дослідженні К. White et al. (2000) показано, що морфологічні структурно-функціональні зміни в біоптаті нирок при ЦД як 1, так і 2 типу характеризуються збільшеним об’ємом інтерстицію, ступінь якого зворотньо пропорційна до кліренсу креатиніну крові [104]. Це ще раз підтверджує роль тубулоінтерстицію в прогресуванні функціональних порушень нирок і розвитку анемії.

R. Dikow et al. (2002) зробили припущення, що при ЦД гіперглікемія має ушкоджувальну дію на попередники клітин еритроїдного ряду, а також сприяє глікозилюванню еритропоетину та його рецепторів, внаслідок чого відбувається блокувальний вплив на продукування нирками цього гормону [58].


Таким чином, зниження концентрації еритропоетину в крові хворих на ЦД може слугувати раннім маркером розвитку тубулоінтерстиціального фіброзу і прогресування хронічної ниркової недостатності.

Встановлено, що анемія, яка розвинулася як наслідок ураження нирок, одночасно є найпотужнішим чинником прогресування судинної патології при ЦД. Наявність анемії прискорює розвиток діабетичної ретинопатії, нейропатії і самої нефропатії [49, 92].

У дослідженнях RENAAL (Reduction of Endpoints in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan) та IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) було продемонстровано, що високий рівень гемоглобіну в хворих на ЦД є прогностичним фактором більш пізніх проявів ускладнень з боку нирок [81, 89]. А згідно зі спостереженням T. Babazono et al. (2006), низький рівень гемоглобіну вказує на зниження ШКФ у майбутньому навіть за відсутності явної протеїнурії [45].

Згідно з даними багатьох досліджень, розвиток мікроангіопатії при ЦД, у тому числі ДН, пов’язаний із появою імунологічно опосередкованого васкуліту, про що свідчить реєстрація в крові хворих антитіл та циркулюючих імунних комплексів [4, 13, 30]. Імунозалежний механізм розвитку ДН підтверджує також наявність в уражених судинах нирок IgG, альбуміну, β-ліпопротеїдів, комплементу, фібриногену та іноді інсулінових антитіл, IgМ, IgА, що виявляються під час імунолюмінесцентного дослідження [99, 103]. G. Triolo et al. [103], за результатами дослідження із застосуванням імунолюмінесцентного методу, вважають, що ДН є комплементозалежним запальним процесом, що розвивається в капілярах клубочків.

Одним із ключових внутрішньоклітинних регуляторів ініціації та прогресування інтерстиціального запалення, розвитку фібротичних процесів в органі є протеїнкіназа С [74]. Цей фермент здійснює передачу сигналів і регуляцію обміну шляхом фосфорилювання серинових і треонінових залишків у молекулах ферментів, рецепторів та інших білків [69, 79]. Таку активацію пов’язують із підвищенням рівня фізіологічного стимулятора протеїнкінази С діацилгліцеролу, який утворюється в клітинах під час гліколізу. Іншими стимуляторами протеїнкінази С є неестерифіковані жирні кислоти, ангіотензин II, фактор росту ендотелію судин [87].

Відомо, що цей фермент бере участь у контролі проліферації і диференціювання клітин епітелію і сполучної тканини, індукує зміни експресії оклюдинів, інтенсифікує продукування активних радикалів кисню і підвищує проникність ендотелію, стимулює експресію селектину на поверхні ендотелію, тромбоцитів і лейкоцитів, а також стимулює транскрипцію ядерного фактора, що запускає запальний каскад транскрипційного фактора NF-kB [90]. Патогенетична роль протеїнкінази С при ДН пов’язана з активацією синтезу ряду протеїнкіназ, Янус-кінази і активаторів транскрипції, що збільшують продукування факторів росту (насамперед ТФР-β та фактора росту ендотелію судин) і компонентів позаклітинного матриксу, що в подальшому призводить до розвитку протеїнурії і нефросклерозу [87].

Численні метаболічні (гіперглікемія, гіперліпідемія), гемодинамічні (системна і внутрішньоорганна гіпертонія) та імунологічні фактори, що характеризують розвиток ЦД, здатні безпосередньо пошкоджувати ендотеліальні клітини судин. Тому ендотелій судин є основним органом-мішенню, що страждає при ЦД. При його ураженні відбувається викид у кров’яне русло біологічно активних сполук, унаслідок чого ендотелій судин вже сам виступає в ролі продуцента патогенних факторів, які сприяють розвитку та прогресуванню діабетичних мікроангіопатій. Дисфункція ендотеліальних клітин виражається гіперпродукуванням біологічно активних речовин, що беруть участь в процесах внутрішньосудинної коагуляції (фактора Вілебранда, тканинного активатора плазміногена, тромбомодуліна), а також вазоактивних факторів (ендотеліну I, ендотеліального фактора релаксації, ангіотензину ІІ, простацикліну) та різних факторів росту. Порушення нормального співвідношення між цими факторами призводить до дизрегуляції тонусу судин і розвитку патології органу-мішені [93].

Ми також встановили, що в перші 5 років захворювання гіперпродукування індуцибельної NO-синтази (iNOS) приводила до прискорення ШКФ, що можна розглядати як адаптаційну реакцію, спрямовану на підтримку ефективного ниркового плазмотоку. Проте поряд із підвищенням ШКФ у дітей, хворих на ЦД, у перші 5 років захворювання відбувалося і підвищення рівня мікроальбумінурії, що може бути пов’язано з токсичною дією iNOS на нефрони нирок. Прискорення ШКФ приводило і до підвищення рівня вазопресину та ендотеліну-1, що може бути компенсаторною реакцією організму, спрямованою на зниження діурезу та підтримку водного балансу.

Як показано на рисунку 1, подальше прогресування захворювання в умовах порушеного окислювально-антиоксидантного гомеостазу, порушеного співвідношення оксиду азоту та ендотеліну-1, активація iNOS не тільки не забезпечувала адекватного плазмотоку, а й призводила до значного зниження ШКФ (r = -0,51). Причому при концентрації iNOS у плазмі крові до 0,44 нмоль/мг білка/хв у хворих на ЦД, як правило, спостерігалася гіперфільтрація нирок, то при значеннях цього ферменту від 0,45 нмоль/мг білка/хв та вище відбувалося значне зниження ШКФ. Привертає увагу той факт, що зниження клубочкової фільтрації у хворих із тривалим ЦД не тільки не призводило до зниження активності вазопресину та ендотеліну-1, а, навпаки, викликало посилення їх дії.

Одним із ранніх маркерів формування ДН можна вважати трансформуючий ТФР-β1, підвищення вмісту якого, за нашими даними, супроводжувалося потовщанням паренхіми нирок, зниженням показників швидкості кровотоку в нирках, звуженням діаметра судин нирок та підвищенням периферичного опору. Тобто підвищення секреції ТФР-β1 у дітей, хворих на ЦД, призводить до гіпертрофії нирок та ремодулювання ренальних судин, а ці процеси, в свою чергу, призводять до зниження ШКФ та появи МАУ.

Таким чином, ендотеліальна дисфункція є одним із пускових моментів розвитку гіперфункції нирок та появи МАУ. Вираженість проявів ДН знаходиться в прямій залежності від ступеня ендотеліальної дисфункції при ЦД у дітей. При цьому одними з ранніх індикаторів формування ДН у дітей є окислювальна деструкція білків, підвищене продукування ТФР-β, iNOS та зниження вмісту метаболітів оксиду азоту, що може бути використано в процесі її доклінічної діагностики.

Ще одним верифікованим маркером ендотеліальної дисфункції у дітей, хворих на ЦД, є вміст фактора Вілебранда, який поступово зростає при збільшенні тривалості перебігу захворювання. Означені зміни відбуваються на тлі активації процесів окислювальної модифікації білків та супроводжуються МАУ. Відомо, що фактор Вілебранда синтезується ендотеліальними клітинами і є частиною комплексного фактора VIII та кофактора, що опосередковано впливає на адгезію тромбоцитів [12, 36]. Тому значне підвищення кількості тромбоцитів у крові також свідчить про розвиток ендотеліальної дисфункції [65, 67]. Поряд із підвищенням рівня фактора Вілебранда при розвитку діабетичної мікроангіопатії відбувається зростання в плазмі крові вмісту тромбоксану В2, фактора VIII, фібронектину з паралельним збільшенням умісту холестерину, тригліцеридів та зниженням інтенсивності процесу фібринолізу, що є одним із проявів гіперкоагуляції [10]. Крім цього, клітинами ендотелію синтезуються активатори плазміногена і простацикліну як похідні простагландинів, що мають потужну антиагрегаційну, вазодилятаційну і фібринолітичну дію [31]. У багатьох дослідженнях було показано, що ендотеліальна дисфункція, яка закономірно спостерігається при діабетичній мікроангіопатії, супроводжується не тільки зниженням фібринолітичної активності, але й призводить до ризику розвитку синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання [6, 7, 75].

Іншим важливим маркером нефроангіоtrпатії при ЦД виступає визначення ферментурії. Відомо, що при пошкодженні канальцевого епітелію в сечу послідовно виділяються ферменти з різною внутрішньоклітинною локалізацією. Так, посилена реабсорбція лізосомотрофних речовин призводить до екзоцитозу лізосом із гіперензимурією. В експерименті показано, що внаслідок індукованого посилення процесів ендоцитозу в клітинах епітелію ниркових канальців зростає функціональна активність лізосом і може настати «осмотична нефропатія», що характеризується вакуолізацією і набряком епітеліальних клітин [51]. При цьому в сечу з лізосом може надходити значна кількість молекул лізосомального ферменту N-ацетил-βD-глюкозамінідази. Ці молекули внаслідок високої молекулярної маси не фільтруються при неушкодженому канальцевому епітелії, отже, підвищення їх вмісту в сечі за відсутності протеїнурії слід розглядати як маркер пошкодження канальцевого апарату [15, 19, 26]. Іншим механізмом, що призводить до ферментурії, може бути пошкодження щіткової облямівки епітеліальних канальцевих клітин, наприклад макромолекулами білка, детергентами, і вивільнення асоційованих з нею ферментів. Найбільш широко з цієї групи ферментів вивчені лейцинамінопептидаза та лужна фосфатаза [3]. Важливим механізмом ензимурії є некрози епітеліальних клітин, що призводить до виділення в сечу цитозольних, наприклад лактатдегідрогенази, і мітохондріальних ферментів [3, 11, 22]. Виходячи зі сказаного, можна припустити, що використання ферментних тестів при ЦД є перспективним для діагностики дисфункції канальців.

Найбільш чутливими лабораторними методами ранньої діагностики канальцевих дисфункцій при ДН вважають визначення підвищеної екскреції з сечею ферментів, локалізованих в плазматичних мембранах, лізосомах або цитозолі клітин проксимальних канальців: γ-глутамілтранспептидази, лужної фосфатази, аланінамінопептидази, β-глюкуронідази та особливо N-ацетил-βD-глюкозамінідази [9, 25]. Цей метод заснований на знанні механізму ензимурії, який передбачає, по-перше, посилену реабсорбцію лізосомотропних речовин, що призводить до екзоцитозу лізосом із гіперензимурією, по-друге, пошкодження щіткової облямівки епітеліальних канальцевих клітин макромолекулами білка, детергентами і вивільнення асоційованих з нею ферментів [9, 32]. В експериментальних дослідженнях на щурах було показано, що вже на 4 день стрептозотоцинового діабету відбувається достовірне підвищення активності Na-, K-АТФази в нирках тварин, що доводить наявність порушення метаболізму в мітохондріях канальцевих клітин [84, 85].

Останнім часом все більше уваги приділяється ролі активації симпатичної нервової системи в патогенезі розвитку багатьох захворювань, у тому числі ДН. Результати експериментальних і клінічних досліджень показали, що ураження нирок пов’язано з посиленням активності симпатичної нервової системи, що може призводити до прогресуючої поліорганної патології [78]. У дослідженнях S. Ye et al. (1997) на експериментальній моделі ниркової недостатності у щурів після субтотальної (5/6) нефректомії було виявлено підвищену секрецію та обмін норадреналіну в задніх ядрах гіпоталамусу в порівнянні з контрольними тваринами [106]. У нирках знаходиться щільна сітка баро- і хеморецепторів, а еферентні ниркові нерви пов’язані з відділами центральної нервової системи, відповідальними за регуляцію АТ [52, 73]. Тобто активація ядер гіпоталамусу може бути зумовлена стимулами, що виникають у нирковій тканині. У дослідженнях V.M. Campese et al. (1995) [54] на моделі хронічної ниркової недостатності у щурів із тотальною нефректомією було показано, що активація баро- і хеморецепторів супроводжується утворенням стимулюючих сигналів, які передаються в гіпоталамус, унаслідок чого виникає підвищений локальний обмін катехоламінів і посилений еферентний симпатичний тонус. Таким чином, експериментальні дані свідчать, що надмірна активація симпатичної ланки вегетативної нервової системи може пояснювати підвищення АТ, пов’язаного з ураженням нирок. Ця гіпотеза підтверджується спостереженнями щодо нормалізації АТ в експериментах на тваринах із двосторонньою нефректомією, що запобігає надходженню еферентних стимулів у ЦНС [53].

Раніше в своїх дослідженнях ми показували, що в дітей, хворих на ЦД, при збільшенні тривалості захворювання відбувається також і збільшення питомої ваги вихідної гіперсимпатикотонії. Крім того, проведений аналіз варіабельності серцевого ритму за даними холтерівського моніторингу показав, що хворим на ЦД, на відміну від здорових дітей, притаманна напруженість функціонування симпатичної ланки вегетативної нервової системи, яка прогресує зі збільшенням тривалості перебігу захворювання. Ці зміни відбуваються на тлі підвищення рівня централізації процесів управління автономної нервової системи переважно за рахунок активації гуморальних регуляторних механізмів серцевого ритму. Відомо, що центри стовбура мозку мають власну активність та регулюються багатьма стимулами: імпульсами кори головного мозку, гіпоталамусу, аферентними імпульсами та ін. Координація симпатичних еферентних імпульсів із більш високоорганізованими психічними функціями та емоційними реакціями здійснюється лімбіко-ретикулярною системою, яка включає гіпоталамус, стовбур та скроневі долі мозку. Центральна інтеграція регуляторних систем дає змогу узгодити потреби організму з ефекторними потоками імпульсів, що йдуть до гіпоталамусу. У той же час залучення більш високих рівнів центрального контуру управління в регуляцію вегетативних процесів сприяє зриву адаптації [23, 24].

Ще однією важливою проблемою у хворих на ЦД є адекватна оцінка кровопостачання нирок. На сьогодні ультразвукове дослідження нирок є поширеним видом обстеження в дітей.

Аналіз даних, отриманих за результатами проведеного нами ультразвукового дослідження нирок у 55 пацієнтів, показав, що різні патологічні зміни реєстрували в 77,8% обстежених дітей, хворих на ЦД. При цьому вже в перший рік перебігу ЦД патологічні зміни в нирках при ультразвуковому дослідженні виявляли більше ніж у третини хворих (38%), при тривалості захворювання до 5 років – у половини (50%), а понад 5 років – майже в усіх пацієнтів (95%) (рис. 2).

Найбільш характерною зміною з боку нирок у дітей із ЦД було збільшення розмірів чашково-мискової системи (спостерігали в 12,5% обстежених у перший рік захворювання; при тривалості перебігу ЦД понад 5 років частота збільшилася до 25%). З такою ж частотою виявляли підвищену ехогенність чашково-мискової системи (12,5 та 25% відповідно), кальциноз чашково-мискової системи реєстрували вже в перші роки захворювання у чверті хворих (25%) і у третини (35%) – при перебігу хвороби понад 5 років; симптом «білих пірамід» виявляли в 12,5 та 20% хворих відповідно. За нашими даними, одним із ранніх патогномонічних симптомів розвитку ДН у дітей є потовщання паренхіми нирок, яке спостерігали у 12,5% пацієнтів у перші роки захворювання. Зі зростанням тривалості захворювання поширеність зазначеного патологічного симптому збільшувалася, досягаючи 45%, і поєднувалася з порушенням фільтраційної функції нирок [38].

Поява нових технічних можливостей ультразвукової діагностики, пов’язаних із використанням ефекту Допплера, дає змогу дослідити ренальний кровотік і більш об’єктивно оцінити тяжкість ураження нирок та виявити ознаки ДН уже на початкових стадіях.

Проводячи за допомогою допплерометрії якісну і кількісну оцінку кровотоку в усіх доступних судинах нирки, можна непрямим чином оцінити функціональне збереження ниркової паренхіми, характер патологічного процесу, прогноз та ефективність терапії [14].

Згідно з результатами дослідження Г.І. Сивоуса зі співавт. (2003), найбільш виражені порушення ниркової гемодинаміки виявлено в пацієнтів із ДН, з тенденцією до погіршання показників периферичного опору залежно від збільшення ступеня тяжкості захворювання. На рівні міжчасткової і дугової артерії у хворих із ДН зміни були найзначнішими, що виявилося зниженням показників індексів пульсаційності, резистентності та систоло-діастолічного співвідношення до рівня, нижчого за нормальні значення [33].

Власний досвід вивчення стану ренальної гемодинаміки показав, що стан ренального кровотоку при ЦД змінювався залежно від тривалості захворювання. При збільшенні тривалості захворювання відбувалося достовірне зниження всіх швидкісних показників кровотоку. Причому зміни показників ниркової гемодинаміки, в першу чергу, відбувалися на рівні магістральних і сегментарних артерій. Надалі, при збільшенні тривалості захворювання, до патологічного процесу залучалися і периферичні судини нирок. Крім того, аналіз показників виявив, що в перші 5 років перебігу ЦД відбувалося достовірне зниження інтегрального тонусу судин на тлі артеріоло-венулярної гіпертензії, що супроводжувалося найбільшою тривалістю трансренальної циркуляції. При давності захворювання понад 5 років мав місце дефіцит ниркового кровотоку внаслідок гіпертонусу судин артеріального та мікрогемоциркуляторного русла, що призводило до зниження ШКФ. Слід зазначити, що на ці показники, перш за все, впливала не тривалість ЦД, а ступінь його компенсації. Найбільш значних змін у хворих на ЦД зазнавав показник пікового градієнта швидкості кровотоку, який був зниженим вже в перший рік захворювання та прогресивно зменшувався на всіх рівнях ренальної гемодинаміки з перебігом захворювання [35].

Також установлено, що починаючи з третього року перебігу ЦД відбувалося помітне звуження ренальних судин, пов’язане, найімовірніше, з неминучим розвитком в них ремоделювальних змін. Найгірші показники ми отримали щодо сегментарних артерій, діаметр яких вже з перших років патологічного процесу був достовірно меншим, ніж в контрольній групі. Розмір міжчасткових артерій починав змінюватися лише після 5 років хвороби, що може свідчити про наявність компенсаторних можливостей дрібних судин нирок [24].


Таким чином, отримані результати дослідження свідчать, що при ЦД ураження відбуваються не тільки в периферичних ренальних судинах, але й у великих артеріях нирок, тобто порушується кровопостачання всього органа, а не тільки дистальних його відділів. Причому ці зміни відбуваються на початку захворювання і прогресують при збільшенні тривалості ЦД.

Мультифакторіальність механізмів розвитку діабетичного ураження нирок, а також відсутність ефективних засобів лікування ДН диктує необхідність пошуку методів терапії, здатних запобігти розвитку ДН або уповільнити його.

Зниження захворюваності на ДН, перш за все, пов’язують із поліпшенням метаболічного контролю завдяки широкому застосуванню інтенсивного лікування інсуліном [100]. На перших стадіях ДН важлива правильна корекція глікемії. Раціональна інсулінотерапія є найважливішим чинником підтримки вмісту глікозильованого гемоглобіну на рівні ≤ 7% (при нормі показника до 6,5%), що дає змогу знизити темп прогресування ДН у 2-2,5 разу.

Згідно з сучасними уявленнями, послідовність формування гемодинамічних зсувів при ДН характеризується періодичністю. Гіперглікемія є пусковим моментом у розвитку порушень внутрішньониркової гемодинаміки. Пізніше провідним патогенетичним фактором стає порушення ауторегуляції аферентних, а потім – спазм еферентних артеріол, що призводить до стійких порушень внутрішньониркової гемодинаміки [95]. Тому іншим найважливішим напрямком патогенетичної терапії ДН є корекція гемодинамічних порушень. Серед ефективних засобів медикаментозної корекції гемодинамічних порушень при ЦД та ДН, зокрема, найбільший інтерес представляють інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) – еналаприл, каптоприл, лізиноприл, раміприл тощо. Терапевтичну дію препаратів цієї групи можна пояснити декількома механізмами. Відомо, що ангіотензин II має вазоконстрикторний ефект, відносно більш специфічний для еферентних артеріол. Блокуючи утворення АПФ, інгібітори розширюють еферентні артеріоли більшою мірою, ніж аферентні, що приводить до зниження тиску в капілярах клубочків і зниження гіперфильтрації [40]. Також існують дані, які свідчать про те, що ІАПФ можуть безпосередньо впливати на селективну проникність базальної мембрани, запобігаючи втраті клубочками гепарансульфату [43].


У хворих на ЦД ІАПФ усувають або зменшують вираженість і прогресування мікроальбумінурії, затримують розвиток хронічної ниркової недостатності [27].

Клінічні випробування показують необхідність застосування препаратів цієї групи на ранніх стадіях розвитку нефроангіопатії навіть за відсутності АГ [72]. У дослідженні Р.С. Карпова та Ю.Б. Лішманова (2003) показано вплив препарату каптоприл на стан ренальної гемодинаміки у хворих на ЦД без клінічних проявів ДН. Автори встановили, що найбільш виражені ефекти каптоприлу проявлялися за наявності у хворих ренальної вазоконстрикції. При цьому застосування препарату приводило до нормалізації рівня АТ, поліпшення показника внутрішньоренального кровотоку, а також значно зменшувало добову екскрецію альбуміну. У той же час при нормальних значеннях індексів резистивності і нормоальбумінурії прийом ІАПФ не змінював ренальну гемодинаміку і екскрецію альбуміну і не спричинював антигіпертензивну дію [17].

У багатоцентровому дослідженні EUCLID (EUrodiab Controlled trial of Lisinopril in Insulin-dependent Diabetes) було показано, що застосування ІАПФ лізиноприлу може бути корисним у хворих на ЦД 1 типу з макро- і мікроальбумінурією незалежно від початкового рівня АТ [34].

Власний досвід використання ІАПФ у дітей із ДН показав, що під впливом цих препаратів відбувалося зменшення периферичного опору в ниркових артеріях, а отже, і внутрішньоклубочкової гіпертензії, що приводило до нормалізації швидкості кровотоку в ренальних судинах. Слід підкреслити, що нормалізація гемодинамічних змін у нирках дітей, хворих на ЦД, під впливом еналаприлу відбувалося лише у випадках раннього призначення препарату, тобто починаючи вже з другого року захворювання до появи МАУ. Застосування ж еналаприлу після 5 років перебігу ЦД не приводило до повного відновлення ренальної гемодинаміки.

Ще одним важливим підтвердженням зниження вазоконстрикції ниркових судин було підвищення вмісту метаболітів оксиду азоту в плазмі крові у дітей, хворих на ЦД, під впливом еналаприлу. Причому при ранньому застосуванні цього препарату вже через три тижні терапії концентрація метаболітів оксиду азоту в пацієнтів із ЦД зросла майже в 1,5 разу.

Крім того, зниження МАУ через 3 тижні після початку застосування в дітей, хворих на ЦД, терапії ІАПФ свідчило про можливість зворотного розвитку ДН на перших стадіях.

Слід зазначити, що при застосуванні ІАПФ у перші 3 роки захворювання на ЦД, тобто до клінічних проявів ДН (підвищення рівня МАУ) не приводило до збільшення вмісту ТФР-β1. Як відомо, метаболізм ТФР-β1 тісно пов’язаний з активністю ангіотензину ІІ, який через стимуляцію рецепторів до ангіотензіну ІІ 1 типу індукує синтез матричної рибонуклеїнової кислоти ТФР-β1 та експресію протеїнів у клітинних мембранах та фібробластах [80, 86]. У той же час, призначення ІАПФ після 3-го року захворювання не приводило до зниження в сироватці крові хворих вмісту ТФР-β1, рівень якого майже вдвічі перевищував показники контрольної групи. Отже, тільки раннє (профілактичне) включення ІАПФ у терапію дітей із ЦД приводило до зниження ризику розвитку ДН унаслідок блокування гіперпродукції ТФР-β1.

Крім того, слід зазначити, що при ранньому застосуванні ІАПФ у дітей, хворих на ЦД, тобто з профілактичною метою, у подальшому ДН діагностували лише у 31% пацієнтів. Коли ж препарати цієї групи призначали після 3 року захворювання, клінічні прояви діабетичного ураження нирок визначали в 67% хворих.


З урахуванням отриманих нами даних щодо зниження темпів прогресування ДН під впливом ІАПФ препарати цієї групи слід внести до стандарту лікування дітей із ЦД і зокрема з діабетичною нефроангіопатією.

Нещодавно з’явилися відомості про неренінові шляхи локального синтезу ангіотензину II в міокарді, головному мозку, нирках [59]. У зв’язку з цим постало питання про застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II в лікуванні ДН. На сьогодні описано 4 типи таких рецепторів. Основні судинні ефекти опосередковуються рецепторами першого типу [46], антагоністом яких є лозартан калію. Оскільки рецепторам ангіотензину II належить важлива роль у порушенні внутрішньониркової гемодинаміки, цілком виправданим є використання лозартану на стадії вираженої нефропатії, враховуючи виражений гіпотензивний ефект препарату [48].

Прогресування протеїнурії, як правило, супроводжується порушенням ліпідного обміну з розвитком гіперліпідемії, яка є важливим фактором ризику, що визначає розвиток і прогресування ДН. Високі концентрації холестерину в крові призводять до пошкодження ендотеліальних клітин, відкладання ліпідів у мезангіумі і зрештою – до гломерулосклерозу. Є думка, що ушкоджувальна дія дисліпідемії на тканини нирок зумовлена збільшенням проникності базальної мембрани внаслідок скріплення ліпідів глікозаміногліканами і нейтралізації гломерулярного негативного заряду [29]. У зв’язку з цим при ДН необхідно дотримуватися гіполіпідемічної дієти. При підвищенні вмісту загального холестерину більше 6,5 ммоль/л і тригліцеридів сироватки більше 2,2 ммоль/л рекомендовано приєднання лікарських засобів, що нормалізують ліпідний спектр крові (нікотинова кислота, інгібітори ферменту 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим-А-редуктази). Дані В.А. Петеркової зі співавт. (2002) [29] свідчать про позитивний вплив препарату з групи глікозаміногліканів сулодексиду на деякі показники ліпідного обміну у підлітків з інсулінозалежним ЦД. Прийом сулодексиду протягом 4-х тижнів підлітками з ДН викликав у більшості хворих антипротеїнуричний ефект, особливо при початкових стадіях нефропатії, та зниження рівня холестерину і тригліцеридів.

З урахуванням важливої ролі протеїнкінази С у розвитку мікроциркуляторних порушень, реалізації запалення, пошкодженні тубулярного епітелію і розвитку фіброзу особливий інтерес викликає можливість і ефективність використання інгібіторів протеїнкінази С з метою управління перебігом морфогенетичних процесів у нирках при ЦД. Існуючі на сьогодні дані свідчать про позитивний ефект препаратів цієї групи на стан фільтраційного бар’єру і ступінь протеїнурії, швидкість розвитку і прогресування ниркової недостатності при ЦД. Результати експериментального дослідження Е.Ф. Барінова та співавт. (2008) показали, що застосування препаратів цієї групи веде до зниження вираженості мікроциркуляторних порушень і запальних процесів, сприяє зменшенню ступеня альтерації канальцевого апарату нирки та оптимізує перебіг компенсаторно-пристосувальних процесів. Було встановлено, що інгібітори протеїнкінази С мають виражений нефропротекторний ефект, який проявляється модуляцією тубулоінтерстиціальних змін у нирках в динаміці розвитку ДН [8]. Ці ефекти автори пов’язують із впливом протеїнкінази С на розвиток ендотеліальної дисфункції [74] та інгібувальною дією ферменту на ендотеліальну NO-синтазу, а також стимуляцією iNOS, мітогенактивованої протеїнкінази та NF-kB, що визначають прозапальну активацію клітин та інтенсифікують розвиток оксидативного стресу [90].

Крім того, інгібітори протеїнкінази С впливають на перебіг компенсаторно-пристосувальних процесів, таких як проліферація клітин тубулярного епітелію і гіпертрофія канальців. Це може бути пов’язано з моделювальним впливом цих препаратів щодо ефективності відповіді клітин-мішеней на дію таких патогенетичних факторів, як ангіотензин II, ендотелін-1, адреналін, норадреналін та ін. [74]. Крім того, ймовірно, протеїнкіназа С впливає на спектр продукованих локальних морфогенів: цитокінів (ІЛ-1, ФНП, ІЛ-6), фіброгенних факторів росту та стимуляторів регенерації ниркових канальців [90].

Серед інших шляхів профілактики і лікування ДН найперспективнішими є:

  • відновлення селективності базальної мембрани клубочків;
  • вплив на:

– неферментне глікозилювання білків;

– поліоловий шлях обміну глюкози;

– активність ендотеліальних клітин [12].

Значний інтерес представляють експериментальні розробки з використанням у терапії ДН інгібіторів синтезу ендотеліну, антагоністів ТФР-β та інших факторів росту [63, 107].


Таким чином, можливості сповільненого розвитку діабетичної нефропатії, у першу чергу, залежать від термінів лікування. При цьому ефективність профілактики прогресування патологічного процесу в нирках є тим вищою, чим раніше розпочато лікування. Призначення терапії на доклінічній стадії діабетичної нефропатії в поєднанні з максимально досяжною компенсацією цукрового діабету сприятиме підвищенню тривалості життя у 48-87% пацієнтів більш ніж на 8 років за рахунок відстрочення розвитку уремії та зменшення ризику серцево-судинних ускладнень [39], що дасть змогу поліпшити якість життя таких хворих.

Список літератури знаходиться в редакції

Поділитися з друзями:

Партнери

Логотип