Імунотропні властивості пробіотиків, вітамінів та мікроелементів

сторінки: 33-43

 С.В. Зайков
С.В. Зайков
С.В. Зайков, д.мед.н., професор,кафедра фтизіатрії і пульмонологіїНаціональної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, ДУ «Національний інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського НАМН України»

Імунна система (ІС) людини є складно організованою багаторівневою структурою, що постійно реагує на численні екзогенні й ендогенні агенти, подразники, сигнали. Мікрофлора кишечника, вітаміни та мікроелементи представляють собою унікальну групу корисних мікроорганізмів та біологічно активних речовин, які в значній мірі визначають збалансоване функціонування ІС і загальний стан макроорганізму. Швидкий темп сучасного життя, стреси, надмірне фізичне та психічне навантаження, різноманітні соматичні та інфекційні захворювання, порушення харчування, функції кишечника, дисбаланс складу нормальної мікрофлори, дефіцит вітамінів, макро- та мікронутрієнтів та інше часто призводять до порушення функції ІС, що потребує проведення відповідної корекції.

Разом організм і мікрофлора становлять єдину екологічну систему, яка перебуває в стані гомеостатичної рівноваги або еубіозу. Найбільш важливими з представників мікрофлори є лактобактерії (Lacto­bacillus acidophilus) і біфідумбактеріі (Bifidum­bacte­rium bifidum), що становлять основу облігатної (індигенної) флори. До цієї ж групи належать бактеріоїди, клостридії, ентерококи і кишкова паличка. Видовий склад цих мікроорганізмів у людини генетично детермінований, і вміст їх у кишечнику є відносно постійним.

При народженні у людини в кишечнику відсутні L. acidophilus, але надалі відбувається колонізація і швидке зростання цих мікроорганізмів. B. bifidum першими виявляються у новонароджених, що перебувають на природному вигодовуванні, потрапляючи в стерильний кишечник із грудним молоком. Пізніше інші бактерії (L. casei, L. fermentum, L. sali­va­res, L. brevis) починають заселяти кишечник новонародженого в результаті його контакту з навколишнім середовищем.

На відміну від облігатної, склад факультативної флори кишечника змінюється залежно від дії тих чи інших факторів зовнішнього середовища. Така факультативна флора представлена умовно патогенними мікроорганізмами: стафілококами, стрептококами, клостридіями, протеєм, дріжджоподібними грибами та ін. При цьому неонатальне і постнатальне заселення нашого організму, особливо травного тракту (ТТ), мікробами визначає характер онтогенетичного розвитку мукозального (асоційованого зі слизовими оболонками) і системного імунітету, а також ефективність та адекватність протиінфекційної відповіді.

Слід підкреслити, що склад мікрофлори може бути нормальним тільки при фізіологічному стані організму, проте її склад і функції можуть легко порушуватися, що призводить до розвитку кількісних та/або якісних змін кишкового мікробіоценозу, а також появі мікроорганізмів у місцях, не властивих для їх проживання. За даними сучасних епідеміологічних досліджень, від порушень мікробіоценозу кишечника тою чи іншою мірою страждає 90% населення нашої планети, що пов’язано з нераціональним харчуванням, стресами, зниженням імунологічної реактивності організму, екологічними та фізико-хімічними факторами зовнішнього середовища, невиправданим і безконтрольним вживанням лікарських препаратів (зокрема, антибактеріальних), які негативно впливають на мікрофлору організму. Наприклад, встановлено, що після перенесеної гострої кишкової інфекції при відсутності адекватної терапії дисбіотичні зміни в кишечнику зберігаються не менше 2-3 років. Особливо часто порушення мікробіоценозу кишечника спостерігається у дітей першого року життя (70-80%) і новонароджених (80-100%). У віці від 1 року вони виявляються у 60-70% дітей і навіть у здорових дітей від 3 років – у 30-50% випадків.

У зв’язку з різноманітністю функцій інтестинального мікробіома (мікробіоти) одним із важливих підходів у профілактиці та комплексному лікуванні при багатьох захворюваннях натепер вважають застосування пробіотиків – препаратів (продуктів), що містять в адекватній кількості певні види живих мікроорганізмів, які викликають зміни мікрофлори (за допомогою імплантації або колонізації) організму і тим самим роблять благотворний вплив, включаючи скорочення тривалості інфекційних захворювань або зменшення чутливості до патогенів.

Механізм дії пробіотиків

вверх

Надзвичайно важливим механізмом дії пробіотиків (третій рівень: взаємодія «мікроб – ІС») є участь в активації захисних місцевих і загальних імунних реакцій, а також формування імунологічної толерантності макроорганізму.

Питання про можливість використання пробіотиків як імунотропних засобів можна вважати доведеним, оскільки отримані переконливі докази про еволюційно закріплену роль мікробіоти ТТ у регуляції імунного гомеостазу, а також можливість кількісно і якісно коригувати мікробіологічні та імунні показники при введенні симбіонтних бактерій per os. Дані щодо клінічно і експериментально доведених механізмів різної позитивної, зокрема й на ІС, дії пробіотиків представлені в табл. 1.

Таблиця 1. Механізми впливу пробіотиків на здоров’я людини (A.R. Ghosh, 2012; L.E. Morrow et al., 2012)

Позитивний ефект

Механізми реалізації

Стійкість до кишкових інфекцій

  • Вплив на кишковий мікробіом
  • Адгезія до клітин слизової оболонки кишечника за конкурентним механізмом, який перешкоджає адгезії патогенів
  • Конкуренція за харчові субстрати з патогенними мікроорганізмами
  • Регенеруючий вплив на слизову оболонку кишечника (епітеліальний фактор росту, масляна кислота та ін.)
  • Стимуляція секреції муцину в кишечнику
  • Імуномодуляція шляхом впливу на систему прозапальних (фактор некрозу пухлини α; TNF-α, інтерферон-γ) і протизапальних (IL-10) цитокінів

Модулюючий вплив на місцевий (секреторний) імунітет

Модулюючий вплив на загальний імунітет

  • Посилення неспецифічного захисту проти інфекцій і пухлин (підвищення продукції TNF-α, IL-12)
  • Посилення антиген-специфічної імунної відповіді (ад’ювантний ефект підвищення імуногенності антитіл)
  • Підвищення продукції секреторного IgA (sIgA)
  • Кон’югована лінолева кислота стимулює фактор транскрипції PPAR-γ, який впливає на контроль канцерогенезу і запалення

Зменшення алергічних реакцій

  • Модуляція імунної відповіді
  • Протидія потраплянню антигенів в системний кровообіг

Стійкість до урогенітальних інфекцій

  • Вплив на загальний та системний імунітет
  • Зниження адгезії патогенів в урогенітальному тракті

Ефект при захворюваннях, що викликані H. pylori

  • Продукція специфічних інгібіторів (молочна кислота, бактеріоцини, Н2О2)

Поліпшення засвоєння лактози

  • Виділення бактеріального ферменту лактази, який сприяє розщепленню лактози
  • Активація пристінкового травлення

Ефект при печінковій енцефалопатії

  • Пригнічення активності уреазопродукуючих кишкових бактерій
  • Підвищення екскреції солей жовчних кислот (декон’югація їх гідролазами)

Антиканцерогенний вплив на товстий кишечник

  • Антагонізм у відношенні кишкових мікроорганізмів, що виділяють канцерогенні аміни та ензими
  • Деактивація канцерогенів шляхом зв’язування мутагенів

Вплив на рівень ліпідів крові, серцево-судинні захворювання

  • Антиоксидантний ефект
  • Асиміляція холестерину всередині бактеріальної клітини
  • Компоненти клітинної стінки пробіотиків діють як інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту

Примітка: PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) – рецептори, що активуються пероксисомними проліфераторами. Група ядерних рецепторів, що контролюють процес синтезу матричної РНК (фактор транскрипції).

 

Також в останній час в клінічних умовах чітко доведені:

  • профілактика та/або зниження вираженості інфекцій респіраторного тракту та інших, зокрема сечо­статевих, інфекційних захворювань;
  • профілактика та/або зниження вираженості проявів алергічних захворювань (АЗ) у дітей;
  • зниження концентрації канцерогенних ензимів і/або гнильних (бактеріальних) метаболітів у кишечнику;
  • профілактика та/або зниження вираженості та тривалості ротавірусної і антибіотикоасоційованої діареї, а також зниження проявів непереносимості лактози;
  • профілактика мікробних аберацій, запальних та інших проявів, пов’язаних із запальними шлунково-кишковими захворюваннями, надмірним зростанням бактерій, а також інфекцією, викликаною Helicobacter pylori;
  • профілактика післяопераційних інфекційних ускладнень у хворих на колоректальний і біліарний рак;
  • позитивні результати застосування пробіотиків при автоімунних захворюваннях (зокрема, при артритах).

Підсумовуючи вищезазначені дані, можна стверджувати, що все це призвело до того, що в останні роки у віт­чизняні та закордонні класифікації імунотропних засобів були включені пробіотики. Розглядаючи сучасні пробіотики як імунотропні препарати, слід виокремити ряд феноменів, які характеризують ці препарати і відрізняють їх від інших засобів цієї групи.

По-перше, це стійкість імунотропної дії, що зумовлена власне пробіотичним ефектом. По-друге, симбіонтні бактерії, що входять до складу пробіотиків, передають не тільки сигнали, які активують протиінфекційний імунітет, але і сигнали толерантності до власних і чужорідних антигенів, за рахунок чого пробіотичні препарати знижують вірогідність розвитку алергічних і автоімунних захворювань.

Отже, взаємодія фізіологічної мікрофлори та ІС відбувається переважно в таких напрямках:

  • формування та подальше підтримання імунної системи слизових (MALT і GALT, зокрема шляхом відновлення тісних межклітинних контактів, посилення експресії TLR на мембранах ентероцитів, активації синтеза sIgA);
  • індукція процесу проліферації Т-регулюючих клітин (могутній природний механізм імуносупресивної дії, який сприяє профілактиці алергічних та автоімунних захворювань);
  • участь у перемиканні імунної системи з Th2 на Th1 (зниження потенції Th2-відповіді, що сприяє профілактиці АЗ);
  • створення та підтримка толерантності до харчових і інфекційних антигенів (продукція sIgA та sIgG у слизових оболонках для нейтралізації антигенів, пригнічення гіперчутливих реакцій проти нешкідливих субстанцій – оральна толерантність проти харчових алергенів та антигенів нормофлори, постнатальний розвиток мукозального імунного гомеостазу);
  • вплив на прозапальні механізми (інгібіція внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, що беруть участь в процесі запалення);
  • становлення ІС в онтогенетичному розвитку тощо.

Застосування пробіотиків в профілактиці і лікуванні АЗ

вверх

Останніми роками публікується все більше досліджень, присвячених ролі мікрофлори в розвитку АЗ, проте ефективність застосування пробіотиків з метою профілактики і лікування алергопатології все ще залишається дискусійною внаслідок супереч­ливих даних різних досліджень. Можливо, це пов’язано з відмінностями у складі мікрофлори пацієнтів різних вікових груп та особливостями впливу різних пробіотичних препаратів на ІС пацієнтів. Наприклад, у дітей перших 3-6 міс життя в кишковій мікрофлорі домінують біфідобактерії, а у дорослих домінуючою флорою в кишечнику є лакто- і біфідо­бактерії, непатогенні штами кишкової палички. При цьому також встановлено, що види біфі­до- і лактофлори у дітей перших місяців життя відрізняються від біфідо- і лактобактерій дітей старшого віку, підлітків і дорослих.

В ряді робіт з вивчення кишкової мікрофлори дітей із АЗ і без них продемонстровано суттєві відмінності в її видовому складі. Особливо показові відмінності у складі мікрофлори у дітей з атопічним дерматитом (АД) і без нього. Так, у дітей з АД спостерігається переважання в мікрофлорі ешерихій, лактобацил, бактероїдів, зниження рівня біфідобактерій і їхніх адгезивних властивостей, а в структурі біфідобактерій у дітей раннього віку з АД переважали види, характерні для дітей старших вікових груп.

Однак, слід констатувати, що концепція, згідно з якою рання профілактика АД, що є першим етапом формування атопічного маршу, за допомогою пробіотиків може запобігти розвитку інших АЗ (бронхіальна астма, алергічний риніт), досі потребує серйозної доказової бази. На жаль, практично в жодному дослідженні не показано сприятливого впливу пробіотиків на рівень чутливості до причинно-значущих алергенів при проведенні шкірного тестування ними. В узагальненому вигляді доступні результати рандомізованих клінічних досліджень (РКД) ефективності застосування пробіотиків для профілактики розвитку АД, а також їхньої терапевтичної ефективності при АЗ наведені в табл. 2, 3.

Таблиця 2. Результати РКД профілактичної ефективності пробіотиків при АД

Автори дослідження

Кількість пацієнтів

Вид пробіотика

Результати

Kalliomaki M. еt al. [22]

159

L. rhamnosus GG

↓ захворюваності на АД

Kukonen K. et al. [29]

1223

L. rhamnosus GG, L. rhamnosus LC705, B. breve Bd99, P. freudenreichii

↓ захворюваності на АД

Abrahamsson T.R. et al. [5]

232

L. reuteri

↓ захворюваності на IgE-асоційований АД

Taylor A.L. et al. [46]

226

L. achidophilus

Вплив на частоту захворюваності на АД відсутній

Kopp M.V. et al. [27]

105

L. rhamnosus GG

Вплив на частоту захворюваності на АД відсутній

Wickens K. et al. [51]

474

L. rhamnosus HN, B. animals lacis HN

↓ захворюваності на АД

Niers L. et al. [33]

156

B. bifidum W23, B. lactis W52, Lc. lactis W58

↓ захворюваності на АД

Soh S.E. et al. [43]

253

B. longum BL999, L. rhamnosus LPR

Вплив на частоту захворюваності на АД відсутній

Kim J.Y. et al. [25]

112

B. bifidum BGN4, B. lactis AD011, L. achidophilus AD031

↓ захворюваності на АД

Примітка: РКД – рандомізовані контрольовані дослідження.

 

Таблиця 3. Результати РКД терапевтичної ефективності пробіотиків при АЗ

Автори дослідження

Кількість пацієнтів

Вид пробіотика

Результати

Rosenfeldt V. et al. [40]

41

L. rhamnosus, L. reuteri

Позитивний вплив на перебіг АД у дітей 1-13 років

Passeron T. et al. [37]

48

L. rhamnosus

Позитивний вплив на перебіг АД у дітей від 2 років

Giovannini M. et al. [14]

187

L. casei

Позитивний вплив на перебіг алергічного риніту у дітей 2-5 років

Gromert N., Axelsson I. [15]

50

L. reuteri

Зменшення площини ураження шкіри при АД, вираженості свербежу, порушення сну, зниження шкірної чутливості до алергену арахісу, рівня загального IgE крові

Abrahamsson T.R. et al. [5]

188

L. reuteri

Зниження шкірної чутливості до харчових алергенів

Miniello V.L. et al. [32]

51

L. reuteri

Збільшення продукції інтерферону-γ, зниження рівня IL-4, позитивні зміни співвідношення Th2/Th1

Weston S. et al. [50]

56

L. fermentum

VRI-033

Значне зниження індексу тяжкості АД (SCORAD)

 

Як уже зазначалося вище, факторами, що пояснюють такі неоднорідні результати застосування пробіо­тиків з метою профілактики і лікування АЗ, є видові і штамові відмінності між пробіотичними бактеріями. До сприятливих штам-специфічних факторів пробіотичних штамів, що впливають на запобігання розвитку АЗ, належать: модуляція мікробіоценозу, зміцнення епітеліального бар’єру, збільшення Т-супресорів і пригнічення активації Тh2. Ймовірно, найбільш ефективними як для профілактики, так і для лікування АЗ можуть стати ті пробіотики, які меншою мірою здатні стимулювати продукцію прозапальних цитокінів. До таких пробіотичних культур належать L. reuteri, B. bifidum, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum. Можливо також, що біфідобактерії, характерні для раннього дитячого віку, здатні пригнічувати продукцію гістаміну та експресію H1-рецепторів до гістаміну. Іншими факторами, що сприяють успішності клінічних результатів застосування пробіотиків з профілактичною та терапевтичною метою, є високі рівні колонізації пробіотичних бактерій і початок призначення пробіотичних препаратів на останньому етапі вагітності.

Крім того, слід відзначити, що завдяки толерогенним властивостям пробіотиків при їх застосуванні мінімізований ризик гіперстимуляції ІС, яка може призводити до розвитку алергічних і авто­імунних захворювань. Також слід зазначити еволюційно закріплений механізм передачі сигналів стимуляції протиінфекційного захисту і толерантності до власних і чужорідних антигенів з ТТ в інші біотопи організму, зокрема в слизові респіраторного тракту і сечостатевої системи, що отримало назву «імунна солідарність слизових». При цьому пробіотичні препарати повторюють природний шлях регуляції системних імунних реакцій, зумовлений циркуляцією бактеріальних компонентів і продуктів, а також імунних медіаторів і клітин з ТТ в інші органи і тканини організму, що найбільш фізіологічно і безпечно.

Застосування пробіотиків в профілактиці і лікуванні гострих респіраторних захворювань (ГРЗ)

вверх

Останніми роками отримані цікаві дані про ефективність використання пробіотиків у профілактиці та лікуванні ГРЗ. Так, у дослідженні M. de Vrese при використанні комплексу пробіотичних бактерій (Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifido­bacterium longum SP 07/3, B. bifidum MF 20/5) відзначено істотне зниження вираженості основних симптомів ГРЗ, зокре­ма лихоманки, і середньої тривалості захворювання. При цьому провідним механізмом отриманих позитивних ефектів стала біоценоз-опосередкована активація клітинного імунітету, яка пов’язана з підвищенням рівня цитотоксичних T-лімфоцитів (CD8+) і T-хелперів (CD4+).

В ході іншого дослідження (De Vrese M. et al., 2005) прийом мультипробіотичного комплексу (Lactobacillus GG, Streptococcus thermophilus, Lacto­bacillus acidophilus і Bifidobacterium) супроводжувався зменшенням кількості потенційно патогенних бактерій на слизових оболонках верхніх дихальних шляхів. Дані досліджень С.О. Шишлової (2006) також свідчать про те, що нормалізація складу облігатної мікрофлори запускає комплекс імуноопосередкованих реакцій, спрямованих на забезпечення повноцінного функціонування ІС і формування адекватної імунологічної відповіді проти бактеріальних і вірусних патогенів. Крім того, позитивний вплив лакто-і біфідофлори на проліферацію Т-регулюючих клітин сприяє відновленню балансу Тh1-/Th2-хелперів, зумовлюючи становлення адекватної імунної відповіді і запобігаючи розвитку хронічних запальних, авто­імунних і алергічних захворювань.

Рецензенти Кокрановської співпраці (Hattori M., Taylor T.D., 2009) проаналізували результати 10 рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних досліджень за участю 3451 людини, зокрема дітей різного віку та дорослих віком близько 40 років. При цьому було встановлено, що пробіотики мають перевагу перед плацебо за такими критеріями: кількість учасників, які перенесли хоча б один епізод гострої респіраторної інфекції (ГРІ), в групі осіб, що отримували пробіотики, було менше на 42%; перенесли >3 епізодів – менше на 47% порівняно з контрольною групою. Також особам, які приймали пробіотики, істотно рідше (на 33%) доводилося вдаватися до антибіотикотерапії при лікуванні ГРІ, і у них в цілому на 12% рідше спостерігалися ГРІ. Автори дійшли висновку, що застосування пробіотиків приносить істотну користь у плані профілактики ГРІ.

Питання про застосування пробіотичних культур у дітей, які відвідують дитячі дошкільні установи, на думку О.М. Охотнікової (2012), заслуговує окремої уваги, оскільки останнім часом отримано докази того, що пробіотики чинять у них позитивний профілактичний ефект. Так, в 2010 р. були опубліковані результати пацієнт-орієнтованого подвійного сліпого кластер-рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження DRINK (Decrease the Rate of Illness in Kids), згідно з даними якого тривале (протягом 90 днів) вживання пробіотиків дітьми віком 3-6 років, які відвідували школу або дитячий садок (n=638), зумовило зниження захворюваності на інфекційну патологію на 19% у порівнянні з плацебо (Merenstein D. et al., 2010).

У табл. 4 наведені результати досліджень з достатньою доказовою базою, більшість з яких продемонстрували ефективність і безпечність використання пробіотиків при респіраторних інфекціях та інфекціях ЛОР-органів у пацієнтів дорослого та дитячого віку. Хоча слід відзначити, що дослідження в цьому напрямку необхідно продовжувати.

Таблиця 4. Результати застосування пробіотиків для профілактики та лікування інфекційних хвороб

Автори дослідження

Учасники

Тип(и) пробіотиків

Тривалість (тип дослідження)

Результати дослідження

Захворювання респіраторного тракту

De Vrese et al., 2005

479 дорослих

Суміш L. gasseri, B. longum, B. bifidum

3-5,5 міс (Р, ПС, ПК)

Зменшення тривалості (на 1,9 дня). Частота захворювань без змін. Менше днів з лихоманкою (54%). Зменшення симптомів

Winkler et al., 2005

477 дорослих

Суміш L. gasseri, B. longum, B. bifidum

3-5,5 міс (Р, ПС, ПК)

Зменшення симптомів. Менше днів з лихоманкою (54%). Тривалість без змін. Майже вірогідне зменшення частоти захворювань (14%)

Cox et al., 2008

20 дорослих спортсменів

L. fermentum

30 днів (ПС, ПК, перехресне)

Зниження кількості днів (>50%). Майже вірогідне зменшення симптомів

Weizman et al., 2005

201 дорослий

B. animalis або L. reuteri

12 тиж (Р, ПС, ПК)

Зменшення частоти лихоманки. Зменшення частоти й тривалості діареї. Симптоми з боку респіраторного тракту без змін

Marseglia et al., 2007

80 дітей

B. clausii

90 днів (Р, НС, К)

Зменшення тривалості під час лікування (на 2,7 дня) та періоду спостереження (на 4,3 дня)

ЛОР-інфекції

Hatakka et al., 2007

309 дітей, схильних до отиту

Суміш L. rhamnosus GG, L. rhamnosus LC705, B. breve 99, P. freudenreichii ssp. shermanii JS

6 міс (Р, ПС, ПК)

Частота захворювань і тривалість без змін. Збільшення присутності M. catarrhalis

Roos et al., 2001

108 дітей, схильних до отиту

Суміш Streptococcus mitis,

Streptococcus sanguis, Streptococcus oralis (назальний спрей)

10 днів (Р, ПС, ПК)

Зниження частоти рецидивів (22 vs 42%)

Roos et al., 1993

36 дорослих із рецидивуючим тонзилітом

Суміш S. sanguis і S. mitis (оральний спрей)

10 днів (Р, ПС, ПК)

Зниження частоти рецидивів (0 vs 7%)

Roos et al., 1996

112 дорослих із рецидивуючим тонзилітом

Суміш S. sanguis і S. mitis (оральний спрей)

10 днів (Р, ПС, ПК)

Зниження частоти рецидивів (2 vs 23%)

Falck et al., 1999

342 дорослих і дітей із рецидивуючим тонзилітом

Суміш S. sanguis і S. mitis (оральний спрей)

10 днів (Р, ПС, ПК)

Частота ранніх рецидивів без змін, пізніх – зменшилася

Примітка: НС – напівсліпе дослідження; ПК – плацебо-контрольоване дослідження; ПС – подвійне сліпе дослідження; Р – рандомізоване дослідження.

 

Застосування пробіотично-вітаміно-мінеральних комплексів в клінічній практиці

вверх

Оскільки в останні роки було доведено, що біологічні властивості і функції пробіотичних бактерій істотно розрізняються, то з їх загальної маси були виділені штами, які мають досить суттєві відмінності у механізмах дії і низку спрямованих функцій. Все це дало змогу підійти до розробки, створення і впровадження в практику нових пробіотичних препаратів для диференційованої терапії різних захворювань. Сьогодні для лікування захворювань, у патогенезі яких провідна роль відводиться порушенням функції ІС, використовуються пробіотичні штами, що діють на третьому рівні, здатні модулювати як локальні, так і системні імунні реакції, до яких належать, перш за все, певні штами лакто- і біфідобактерій.

На сьогодні експертами FAO (Food and Agriculture Organizaton of the United Nations) і WHO (Всесвітня організація охорони здоров’я) чітко сформульовані сучасні вимоги до пробіотиків, що дають змогу достовірно визначати їх ефективність та безпечність:

  • відсутність патогенності та токсичності;
  • здатність виживати в кишечнику;
  • здатність зберігати стабільність складу і життє­здатність протягом усього терміну зберігання;
  • пробіотики повинні складатися з живих клітин, які мають високу адгезивну та антагоністичну здатність до патогенних і умовно патогенних мікроорганізмів;
  • вони повинні мати генетичний паспорт (повну розшифровку генома мікроорганізму) і докази генетичної стабільності.

Однією з умов реалізації ефективної імунної відповіді стосовно різних патогенів є надходження в організм достатньої кількості життєво важливих вітамінів і мінералів. Тому включення до складу пробіотичних препаратів вітамінів (А, С, Е та ін.) і мінералів (цинк, селен, залізо та ін.) забезпечує необхідний фундамент для адекватного протиінфекційного захисту, зокрема для реалізації імунотропних ефектів симбіонтних бактерій. З другого боку, нормалізація кількісних і якісних показників мікробіоти збільшує біодоступність мінералів і вітамінів. Отже, у функціонуванні та підтримці нормального стану ІС важливу роль відіграють певні вітаміни, макро- та мікроелементи. Так, виокремлюють декілька основних механізмів дії вітамінів, зокрема:

  • імунотропну дію (безпосередній вплив на перебіг імунологічних процесів):
    • вітамін А стимулює клітинний цикл і проліферацію Т-клітин шляхом збільшення секреції IL-2; він, як і вітамін Е, бере участь в утворенні антитіл проти інфекційних патогенів, регулює ріст та диференціювання клітин ІС;
    • вітамін D стимулює проліферацію циркулюючих моноцитів;
    • вітамін С призводить до підвищення вмісту в плазмі крові IgA, IgM і компонентів системи комплементу, посилює фагоцитарну активність макрофагів проти інфекційних агентів;
    • вітамін Е бере участь в утворенні СD4, IL-2, противірусних антитіл, сприяє проліферації Т-клітин;
    • переважна більшість вітамінів групи В підвищують здатність організму до антитілоутворення проти інфекційних патогенів, стимулюють фагоцитарну активність нейтрофілів та ін.;
  • антиоксидантну дію:
    • збереження клітинних структур і підтримання їхньої біо­логічної активності;
    • запобігання перекисному окисленню ліпідів (окислювальна деградація) і структур сполучної тканини;
    • запобігання розвитку утворення каскаду вільних радикалів та ін.

Не менш важливою є й роль мінералів у підтримці нормальної функції ІС, оскільки вони також мають як імунотропну, так і антиоксидантну активність. Так, для забезпечення імуномодулюючого ефекту організму життєво необхідні такі основні з них, як залізо, йод, мідь, цинк, кобальт, хром, молібден, селен, марганець, оскільки їхня імунотропна дія пов’язана з такими властивостями мікроелементів:

  • залізо – необхідний учасник окислювально-відновлювальних процесів в організмі, важливий мікроелемент для стимуляції процесів кровотворення, є есенціальним фактором клітинної диференціації і кофактором ферментів, необхідних для нормального функціонування імунокомпетентних клітин, недостатність якого призводить до зниження бактерицидної активності макрофагів і активності мієлопероксидази нейтрофілів, а також кількості Т-лімфоцитів та їх функціональної активності;
  • йод має бактерицидну активність проти бактерій, грибків та вірусів, регулює роботу імунної системи;
  • мідь – один із найважливіших незамінних мікроелементів для імунної системи, бере участь у кровотворенні, активує синтез гемоглобіну та дозрівання еритроцитів, антиоксидантний захист, разом з вітаміном С підвищує антиінфекційний захист організму;
  • цинк необхідний для утворення і реалізації функції В- і Т-клітин, зокрема Т-супресорів, антитілоутворення, синтезу інтерферону-γ, підвищення фагоцитарної активності нейтрофілів;
  • кобальт бере участь у процесах кровотворення, підвищує фагоцитарну активність лейкоцитів;
  • хром позитивно впливає на фактори природної резистентності, особливо в умовах підвищеного фізичного та психічного навантаження, інфекцій або травм, при хронічній втомлюваності, ожирінні, цукровому діабеті та підвищеному вмісті холестерину;
  • молібден бере участь в тканинному диханні, нормалізує кількісний та якісний склад мікрофлори кишечника, поліпшує засвоєння та утилізацію заліза;
  • селен бере участь у функціонуванні факторів неспецифічного захисту, реакціях клітинного та гуморального імунітету, регулює стабільність клітинних мембран, разом з вітаміном Е стимулює утворення антитіл, підсилюючи імунний захист організму;
  • марганець відіграє важливу роль у функціонуванні імунної системи, бере участь у кровотворенні та майже всіх обмінних процесах в організмі, є синергістом міді та кальцію, задіяний в обміні інших вітамінів (С, Е, В) та мікроелементів, стимулює процеси кровотворення;
  • кальцій захищає клітини від проникнення в них різноманітних патогенів, бере активну участь у формуванні нормальної імунної відповіді;
  • калій бере участь у синтезі майже всіх ферментів, а також у функціонуванні імунної системи;
  • магній має кардіопротекторний та антистресорний ефекти, позитивно впливає на функціонування імунної системи.

При цьому слід відзначити, що задовольнити добову потребу організму в мінералах за допомогою харчового раціону та фармацевтичних засобів значно важче, ніж потребу у вітамінах. Це пов’язано, перш за все, з тим, що слід розраховувати не лише кількість відповідних компонентів, але й характер їхньої взаємодії у організмі. Так, встановлено, що:

  • для засвоювання селену необхідні вітаміни С і А;
  • для засвоювання цинку необхідний вітамін А;
  • вітамін Е «охороняє» селен від руйнування;
  • вітамін С відновлює радикальні форми вітамінів А і Е;
  • вітамін Е відновлює радикальну форму вітаміну А;
  • існує синергізм дії при вживанні комплексу вітамінів (С, А, Е) і мінералів (цинк, мідь, селен).

Необхідно наголосити, що, крім раціонального підбору складових для комплексного препарату, який би містив пробіотичні штами мікроорганізмів, вітаміни та мікроелементи, слід забезпечити максимальну біодоступність його компонентів і захист симбіонтних бактерій для їх доставки живими в необхідні відділи ТТ. Питання життєздатності пробіотичних штамів зачіпає не тільки аспекти їх захисту при проходженні шлунка і верхніх відділів тонкої кишки, а й аспекти, пов’язані з особливостями виробництва і зберігання готових лікарських форм препарату.

Прикладом успішної роботи зі створення комплекс­ного засобу, що складається з пробіотичних штамів мікроорганізмів, вітамінів та мікроелементів, в якому враховані всі вищеперелічені аспекти, може служити розробка компанією Merck KGaA (Німеччина) комплексу Біон® 3, який на фар­­мацевтичному ринку України представляє відома компанія Dr. Reddy’s Laboratories. Біон® 3 містить ексклюзивну комбінацію (Tribion Har­monis™) трьох ретельно підібраних штамів симбіонтних бактерій людського походження: Lacto­ba­cil­lus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium bifidum MF 20/5 та Bifidobacterium longum SP 07/3.

Важливо, що всі ці пробіотичні штами включені в міжнародний класифікатор мікробіологічних культур, визнані безпечними FS FDA та мають статус GRAS (Generally recognized as safe), а характеристики штамів описані в керівництві Європейської організації по контролю за харчовими продуктами. До складу Біон® 3 також входять пребіотик інулін, 12 вітамінів і 12 мікроелементів, необхідних для повноцінного функціонування імунної системи, що вказувалося вище. При цьому дозування кожного з компонентів наближено до європейських рекомендацій і становить близько 50-80% добової норми, що виключає передозування активних речовин цього засобу.

Таким чином, крім комбінації трьох скрупульозно селекційонованих симбіонтних штамів мікроорганізмів, вітамінів і мікроелементів, важливою перевагою ефективності Біон® 3 є запатентована технологія таблетування: оригінальна тришарова таблетка, в якій всі активні компоненти містяться в різних шарах і яка вкрита захисною оболонкою, що гарантує доставку пробіотичних культур в нижні відділи ТТ живими і високу біодоступність інших компонентів, котрі входять до його складу. Завдяки зазначеним властивостям Біон® 3 добре зарекомендував себе не тільки як засіб для підтримки здорового балансу мікробіоти ТТ, але і як імуномодулятор з клінічно і лабораторно доведеною ефективністю.

Вплив Біон® 3 на імунологічні показники крові, мікробіоценоз кишечника, частоту і вираженість ГРІ був доведений в декількох клінічних дослідженнях із сучасною доказовою базою. Так, у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контро­льованому дослідженні, проведеному в Німеччині за участі 477 здорових добровольців (De Vrese M., 2005), було показано, що у пацієнтів, які приймали щодня по 1 таблетці Біон® 3 в зимовий або зимово-весняний період, в порівнянні з особами, які отримували плацебо, істотно знижувалася кількість випадків застудних захворювань, загальна кількість днів з лихоманкою, тяжкість застудних захворювань, зокрема зменшувалася кількість проявів міалгії, головного болю, проявів кон’юнктивіту і випадків втрати апетиту. Крім того, дослідниками була виявлена виражена тенденція до скорочення тривалості епізодів застудних захворювань, зменшення кількості випадків грипу та кількості назальних, фарингеальних і бронхопульмональних симптомів.

Не менш важливими для підтвердження імунотропної активності комплексу були продемонстровані в цьому дослідженні позитивні зміни лабораторних імунологічних показників крові, зумовлені прийомом Біону® 3. Так, у крові добровольців, які отримували Біон® 3, на відміну від осіб, які приймали плацебо, через 2 тижні збільшувалася кількість всіх лейкоцитів, гранулоцитів, моноцитів, лімфоцитів, в основному за рахунок Т-клітин (CD3+), зокрема цитотоксичних Т-лімфоцитів (CD8+) і Т-хелперів/регуляторів (CD4+), що можна було трактувати як одночасну системну активацію вродженого і адаптивного, насамперед клітинного імунітету.

В іншому рандомізованому подвійному сліпому конт­рольованому дослідженні, виконаному в Німеччині за участі 479 здорових добровольців (Gruenwald J. et al., 2002), підтверджена здатність Біон® 3 при використанні в зимово-весняний період більш ефективно коригувати імунологічні показники, вкорочувати тривалість епізодів застудних захворювань і знижувати тяжкість їх симптомів у порівнянні з контрольною групою, в якій пацієнти приймали аналогічний мультивітамін-мультимінеральний комплекс, але без пробіотичних бактерій. Це дослідження доводить, що провідну роль в досягненні позитивної дії на імунітет при прийомі Біон® 3 відіграють пробіотичні штами, які входять до його складу, а значення мікронутрієнтів в цьому відношенні полягає, головним чином, у створенні сприятливих умов для реалізації імунотропних ефектів симбіонтних бактерій. Таким чином, у двох великих рандомізованих подвійних сліпих дослідженнях переконливо доведено ефективність Біону® 3 як надійного засобу для профілактики респіраторних інфекцій у здорових осіб.

Дослідження ефективності та безпечності Біон® 3 у пацієнтів з ГРІ проводилися і в Україні. Так, на кафедрі клінічної імунології та алергології НМАПО ім. П. Л. Шупика (Кузнєцова Л.В. та співавт., 2014) визначали вплив додавання до стандартної терапії ГРІ комплексу Біон® 3. За критерії дослід­ження авторами були обрані оцінка клінічної динаміки ГРІ, вплив лікування на показники еозинофільного катіонного білку (ЕКБ) в плазмі крові, а також на рівні цитокінів (IL-1β, -4, TNF-α), концентрацію циркулюючих імунних комплексів і функціональну активність моноцитів.

В результаті проведеної терапії автори спостерігали позитивну динаміку ряду симптомів, асоційованих з наявністю основної патології (порушення носового дихання, гіперемія і розрихленість зіва, кашель). Клінічне поліпшення стану пацієнтів при застосуванні комплексу Біон® 3 супроводжувалося і поліпшенням лабораторних показників крові. Так, позитивна динаміка спостерігалася у всіх вказаних ланках імунного захисту: з боку фагоцитарної активності, Т-клітинної ланки імунітету, що свідчило про тенденцію до нормалізації функції ІС. Також привертає увагу той факт, що на тлі застосування цього комплексу відзначалося зниження рівня ЕКБ до норми, що свідчило про протизапальний ефект комплексу Біон® 3.

Після закінчення курсу лікування у пацієнтів, які отримували комплекс Біон® 3, надалі була достовірно зниженою частота ГРІ, кратність і тяжкість перебігу епізодів захворювання, частота ускладнень і потреба в застосуванні антибактеріальних препаратів. Це свідчило про високу ефективність комплексу Біон® 3 у профілактиці і лікуванні ГРІ, що було зумовлено його імуномодулюючими і протизапальними властивостями.

В іншому дослідженні (Феклісова Л.В., 2013) вивчалася ефективність та безпека дитячої форми вказаного препарату – Біон® 3 Кід. У відкритому проспективному рандомізованому дослідженні ефективності та безпеки комплексу Біон® 3 Кід як імунокоригуючого засобу для профілактики респіраторних інфекцій взяли участь 70 дітей, які часто хворіють, віком 7-8 років, у яких на момент включення в дослідження були відсутні ознаки ГРІ.

У всіх дітей, які брали участь у дослідженні, при імунологічному лабораторному дослідженні крові реєстрували значні порушення на всіх етапах фагоцитарного процесу – важливої ланки природженого імунітету – і низькі резервні можливості фагоцитів поглинати і перетравлювати чужорідні агенти (зниження фагоцитарної активності (фагоцитарний індекс) і абсолютного числа фагоцитуючих нейтрофілів, що супроводжувалося істотним дефіцитом їх поглинальної і перетравлюючої здатності). Крім того, за даними імунограми крові спостерігалося зниження вмісту Т-хелперів (CD4+) і підвищення – Т-цитотоксичних клітин (CD8+) щодо референсних значень, що свідчило про функціональний дисбаланс імунного реагування. Імуно-регуляторний індекс (співвідношення CD4+-Т-хелперів і CD8+-Т-цитотоксичних лімфоцитів) перебував на нижній межі референсного інтервалу. Таким чином, порушення імунітету у обстежених підтверджували наявність дисбалансу імунних реакцій, їх напруженість з активацією В-клітинної ланки і природних кілерів у відповідь на часті вірусні інфекції. При цьому суттєві порушення імунітету у цієї категорії дітей зберігалися навіть у міжморбідний період.

Важливим моментом було також виявлення автором дослідження у обстежених дітей суттєвих порушень мукозального імунітету слизової оболонки ротоглотки. Так, підвищений вміст IgG виявлено у 98%, дефіцит sIgA – у більше ніж половини дітей. Синтез секреторного компонента в середньому був підвищений, проте у 13,1% учасників виявлено повну його відсутність. Ці порушення вказували на те, що у цієї категорії пацієнтів в умовах дефіциту місцевого секреторного імунітету наявні персистенція вірусних та/або бактеріальних патогенів на слизовій оболонці ротоглотки.

Слід відзначити, що на тлі застосування вітамінно-мінерального комплексу з пробіотиками для дітей Біон® 3 Кід автор дослідження спостерігала позитивну динаміку ряду симптомів, асоційованих з наявністю супутньої патології, які були діагностовані при включенні дітей в дослідження. При цьому клінічне поліпшення при застосуванні комплексу Біон® 3 Кід супроводжувалося поліпшенням лабораторних показників. Так, їх позитивна динаміка була виявлена у всіх обстежених і у всіх ланках імунного захисту: фагоцитарної активності нейтрофілів, Т-клітинної ланки і мукозального захисту.

У динаміці спостерігалося збільшення кількості нейтрофілів, що вступили в фагоцитоз, хоча абсолютна їх кількість суттєво не змінилася. Достовірне підвищення здатності фагоцитів поглинати і перетравлювати бактерії, яке було виявлено в основній групі, свідчило про більш високу їх функціональну активність. На момент закінчення дослідження в групі дітей, які отримували препарат, вдалося досягти стійкого поліпшення показників фагоцитозу, хоча повного відновлення функцій фагоцитозу не відбулося, оскільки референсні значення показників не були досягнуті.

При аналізі показників клітинного імунітету було виявлено наростання відносного і абсолютного вмісту Т-хелперів, NK-клітин і NK-Т-лім­фо­цитів, а також відбулася нормалізація кількості цитотоксичних Т-лімфоцитів (CD3+, CD8+), проте їхній вміст все одно перевищував референсні значення. При цьому в групі дітей, які приймали Біон® 3 Кід, відбувалося зменшення підвищеної кількості В-клітин, тоді як в контрольній групі вона зростала. Це могло свідчити про те, що при вживанні комплексу Біон® 3 Кід не відбувалося подальшої стимуляції утворення В-лімфоцитів у відповідь на вірусну інфекцію, що збігалося з менш частою реєстрацією випадків ГРІ у цій групі. Імуно-регуляторний індекс залишався в межах референсних значень, проте зростав, що також свідчило про тенденцію до нормалізації функцій ІС. Спостерігалося достовірне збільшення концентрації sIgA на слизовій оболонці ротоглотки у дітей, які отримували вітамінно-мінеральний комплекс з пробіотиками.

При катамнестичному спостереженні за дітьми, які отримували комплекс Біон® 3 Кід в рамках даного дослідження, протягом 3 міс після його закінчення була достовірно зниженою частота ГРЗ, кратність і тяжкість перебігу захворювання, частота ускладнень і потреба в застосуванні антибактеріальних препаратів. Це свідчило про ефективність Біону® 3 Кід щодо профілактики ГРЗ завдяки знач­ному поліпшенню стану системного та місцевого імунітету.

Отже, можна стверджувати, що вітамінно-мінеральні комплекси з пробіотиками Біон® 3 та Біон® 3 Кід мають подвійний (імуномодулюючим і протизапальним) механізм дії, що дає змогу рекомендувати їх для лікування і профілактики ГРІ та нормалізації імунологічної реактивності організму. При цьому унікальна технологія виробництва забезпечує бездоганну якість і доставку компонентів препарату в таргетні місця призначення організму та їх оптимальну взаємодію між собою. Також наявність двох форм випуску препарату (жувальні таблетки Біон® 3 Кід для дітей і унікальна тришарова таблетка Біон® 3) дає змогу застосовувати його у пацієнтів різного віку (від 4 років до дорослого віку), забезпечуючи таким чином широке охоплення різних категорій пацієнтів, які потребують подібної імунореабілітації. Для зручності в табл. 5 було зведено найчастіші показання та режими використання у клініці комплексів Біон® 3 та Біон® 3 Кід.

Таблиця 5. Показання для застосування пробіотично-вітамінно-мінерального комплексу та очікувані при цьому результати
 

Нозологія/стан

Вид пробіотика

Результати

Грип та інші ГРІ

Імуномодулюючий (біоценоз-опосередкована активація імунітету)

Протизапальний

30 днів, починаючи з 1-го дня захворювання

↓ тривалості лихоманки

↓ тривалості катаральних симптомів

↓ потреби у антибіотиках Нормалізація показників імунітету

Часті рецидивуючі ГРІ

Імуномодулюючий Протизапальний 30 днів двічі на рік

↓ частоти рецидивів ГРІ Відсутність порушень показників імунітету

Інфекції ТТ, діарея

Антимікробний (колонізаційна резистентність)

Імуномодулюючий

Ферментативний

Травний

З 1-го дня діареї і до 4-6 тижнів після її припинення

↓ частоти і тривалості інфекційної діареї

↓ частоти і тривалості антибіотикоасоційованої діареї

Прийом антибіотиків

Антимікробний (колонізаційна резистентність)

З 1-го дня діареї і до 4-6 тижнів після закінчення прийому антибіотика

Профілактика антибіотикоасоційованої діареї

↓ частоти і тривалості антибіотикоасоційованої діареї

Контакт з хворим на ГРІ

Імуномодулюючий

30 днів, починаючи з 1-го дня контакту

Відсутність розвитку захворювання

Наявність ознак вторинної імунної недос­татності

Імуномодулюючий

30 днів двічі на рік

Відсутність розвитку рецидивів захворювань Нормалізація показників імунітету

 

Пробіотичні препарати на основі лакто- та біфідобактерій, особливо у комплексі з життєво необхідними вітамінами, макро- і мікроелементами, з доведеними імунотропною активністю, клінічною ефективністю і безпекою, а також вивченими механізмами дії є засобом вибору для профілактики і корекції мікробіоценозу та вторинної імунної недостатності, зокрема для запобігання інфекціям органів дихання і ТТ, алергічних та автоімунних захворювань, а також пов’язаним із ними ускладнень.

Отже, мікробна флора та ІС перебувають у дуже тісному взаємозв’язку і «ведуть постійну розмову» між собою, в процесі якої формуються індивідуальна мікроекологія організму і адекватна імунна відповідь. Приймати рішення про втручання в ці «інтимні» процеси слід обдумано і обережно. Комбінація пробіотиків, вітамінів і мікроелементів забезпечує їхню природню взаємодію (синергізм) в організмі для підтримки функції ІС. І хоча рівень наших знань про взаємодію вітамінів, мінералів, пробіотиків поки що подібний видимій частині айсберга, перспективи їх застосування в сучасній медицині безсумнівні.

Список літератури – у редакції

Cтаття вперше надрукована у журналі «Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія» 2014 № 8 (77), с. 21-28.

Поділитися з друзями:

Партнери

Логотип