Розділи: Погляд фахівця | Теми: Алергологія |

Роль дефіциту вітаміну D3 в патогенезі бронхіальної астми та атопічного дерматиту

сторінки: 11-13

О.П. Волосовець, член-кореспондент НАМН України, д.мед.н., професор, завідувач кафедри, С.П. Кривопустов, д.мед.н., професор, О.В. Павлик, асистент кафедри, кафедра педіатрії № 2 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна

Оскільки вітамін D необхідний не тільки для кісток і мінерального обміну, а й для інших вроджених імунних та протизапальних процесів [1], дефіцит вітаміну D може негативно вплинути на імунологічні механізми в організмі людини.

Рецептор вітаміну D, член сімейства ядерного рецептора, був виявлений у великої кількості клітин імунної системи, особливо при активації таких клітин, як макрофаги, Т- і В-лімфоцити. Активація рецептора вітаміну D на дендритних клітинах модулює толерантність цих антиген­презентуючих клітин під час адаптивних імунних реакцій. Опосередкована Т-хелперами 2-го типу (Th2) клітинна відповідь посилюється не тільки інгібуванням Th1, але також внаслідок зміщення балансу в бік Th2, при цьому зазначено ефект вітаміну D на диференціацію наївних Т-клітин в Th2-клітини [15]. А. Boonstra et al. [2] показали, що вітамін D інгібує продукцію інтерферону γ і сприяє продукції інтерлейкіну (ІЛ) 4, ІЛ-5, та ІЛ-10 у мишей. У деяких дослідженнях припускають, що дефіцит вітаміну D сприятиме домінуванню Th2-реакції [15].

Велика кількість досліджень свідчить про позитивний вплив вітаміну D на перебіг і тяжкість атопічного дерматиту (АД). Існують два шляхи надходження вітаміну D в організм: синтез в шкірі під дією сонячного ультрафіолетового випромінювання та з харчовими продуктами. Вплив ультра­фіо­летового випромінювання зменшується поступово зі збільшенням відстані від екватора, відповідно знижується і вироблення в шкірі вітаміну D. Було висловлено припущення, що еволюційні відмінності в структурі і функції шкіри, найімовірніше, пояснюють збільшення рівня циркулюючого метаболіту вітаміну D, 25-гідроксихолекальциферолу (25-(ОН) D3), у жителів північної Європи.

На додачу до пігментації шкіри, епідермальний захист проти ультрафіолетового випромінювання забезпечується транс-уроканіновою кислотою, яка утворюється внаслідок розпаду структурного білка шкіри філаггріну до гістидину. Мутації із втратою функції в гені філаггріну (FLG) спостерігаються у 10% європейців та їхніх нащадків. Це знижує рівень білка філаггріну в шкірі, а також його метаболітів, у тому числі транс-уроканінової кислоти. Оскільки у осіб з мутацією FLG помітно зростає чутливість кератиноцитів до ультрафіолетового випромінювання, J.P. Thyssen et al. висловили думку, що концентрація 25-(ОН) D3 в сироватці у носіїв цієї мутації буде збільшена. Це припущення підтвердили отримані результати. Крім того, автори виявили, що згаданий ефект внаслідок мутацій FLG збільшувався у період квітень-вересень. Цей факт підтверджує те, що статус щодо вітаміну D залежить від інтенсивності ультрафіолетового випромінювання. Гідроліз філаггріну є чутливим до вологості процесом, внаслідок гідролізу утворюються амінокислоти та їхні похідні, в тому числі транс-уроканінова кислота. Цей процес, як правило, прискорюється протягом зими в помірних кліматичних умовах через вимушений обігрів приміщень. Крім того, запалення шкіри, що спостерігається у пацієнтів з AД, знижує рівень філаггріну, особливо взимку. Отже, зниження інтенсивності сонячного випромінювання взимку в поєднанні з підвищеним гідролізом філаггріну може пояснити зменшення ефекту мутацій FLG протягом зими.

Порівняння пацієнтів із АД та здорових дітей показало, що у пацієнтів із AД прийом вітаміну D з їжею був нижчим, ніж у контрольній групі. На підставі цього були проведені клінічні випробування, присвячені дослідженню терапевтичної ролі вітаміну D при лікуванні AД [10]. У 2008  році було проведено подвійне сліпе рандомізоване контрольоване дослідження з участю дітей із АД, пов’язаним із зимовим періодом; у рамках дослідження використовували вітамін D у дозі 1000 МО/добу протягом одного зимового місяця [9]. Однак це дослідження було обмежене невеликою кількістю учасників.

M.H. Javanbakht et al. [5] провели рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження за участю 45 пацієнтів із АД, у яких перебіг захворювання оцінювали за допомогою індексу SCORAD. У пацієнтів, що отримували вітамін D протягом 60 днів, відзначено значуще зниження індексу. Більш масштабні дослідження також показали значне зниження індексу SCORAD після прийому вітаміну D. У одному з досліджень 30 пацієнтів отримували вітамін D у дозі 1600 МО/добу і 30 пацієнтів отримували плацебо. Стан шкіри у пролікованих пацієнтів значно поліпшився на 60-й день терапії. Окрім того, значно підвищилися значення вмісту вітаміну D у сироватці, незалежно від вихідної тяжкості АД. У групі плацебо поліпшення не було статистично значущим. У іншому дослідженні 3-тижневий курс вітаміну D у дозі 1000 МО/день у 14 дітей із АД середнього та тяжкого ступеня сприяв значному збільшенню експресії кателіцидину в пошкодженій шкірі [15].

Було показано також, що прийом вітаміну D приводить до продукції та активації кателіцидину в кератиноцитах [15]. Кателіцидин – антимікробний пептид з антистафілококовою активністю, і дефіцит вітаміну D може призводити до колонізації ураженої шкіри Staphylococcus aureus та розвитку сенсибілізації до стафілококового суперантигену. Наведені дані можуть пояснити, чому інфекції шкіри частіше розвиваються в зимовий період, коли кератиноцити менш стимульовані вітаміном  D до продукції антимікробних пептидів.

У 2013 році провели дослідження, в якому 20 з 95 пацієнтів отримували вітамін D (2000 МО холекальциферолу щодня). До проведення лікування середні концентрації 25-(OH) D3 були дуже низькими – 4-15 нг/мл. Після курсу вітаміну D у пацієнтів значно знизився індекс SCORAD. Знизилися всі параметри SCORAD, за винятком показника ліхенізації. Після 3 місяців прийому препаратів у більшості пацієнтів рівень вітаміну D підвищився з < 10 нг/мл до 10-20 нг/мл. Середній рівень загального IgE був значно нижчим, ніж раніше [15].

У 2014 році А. Borzutzky et al. [3] повідомили про випадок рахіту, пов’язаного з дефіцитом вітаміну D у підлітків із тяжким АД. Рівень 25-(ОН) D3 в сироватці був 4,8 нг/мл. Прийом вітаміну D сприяв збільшенню сироваткового рівня 25-(OH) D3 до 17,6 нг/мл, нормалізації вмісту лужної фосфатази, паратиреоїдного гормону, кальцію, а також помітному зменшенню вираженості AД. Ці результати разом з даними описаних досліджень дають змогу припустити, що поліпшення може бути більш очевидним у разі тяжкого дефіциту вітаміну D [15].

Знижені рівні вітаміну D були пов’язані з більш високою імовірністю загострення бронхіальної астми (БА) у дітей. Залежність тяжкості загострення БА від дефіциту вітаміну D була більшою у дітей з неатопічним фенотипом. Взаємозв’язок між дефіцитом вітаміну D і БА не тільки кількісний; рівні вітаміну D в молодому віці були прог­ностичними щодо розвитку алергічного фенотипу БА в більш дорослому віці. У кількох дослідженнях також вивчали роль рівня вітаміну D у матерів для стану здоров’я їхніх дітей. Виявилося, що як низькі, так і високі рівні материнського вітаміну  D були пов’язані з підвищеним рівнем загального та специфічного IgE через 5 років, але в цьому дослідженні не виявлено зв’язку між рівнем вітаміну D в крові пуповини і розвитком БА у дітей [8].

Існує патофізіологічне пояснення поганого контролю БА у дітей із низьким рівнем вітаміну D. Діти з тяжкою, резистентною до лікування БА та дефіцитом вітаміну D мали більшу масу гладкої мускулатури дихальних шляхів, що, ймовірно, сприяє гіршій функції легень і поганому контролю астми. Низький рівень вітаміну D був пов’язаний з більш високим рівнем IgE в сироватці у дітей, хворих на БА. У потомстві мишей, дефіцитних за вітаміном D, спостерігалося збільшення продукції цитокінів у лімфатичних вузлах дихальних шляхів як відповідь на індуковану овальбуміном (OVA) бронхіальну астму, що свідчило про активацію імунного фенотипу. Вітамін D має велику кількість біологічних ефектів, що відіграють істотну роль в імунній активації, зокрема інгібування молекул CD80/86, RANTES, CD40, ММРs, PDGF з одночасним підвищенням регуляції таких імуномодуляторів, як ІЛ-10.

На додаток до впливу на маркери клітинної мембрани і біомолекули виявилося, що рівень вітаміну D позитивно корелює з кількістю регуляторних Т-клітини (Treg). Treg важливі для «погашення» імунної відповіді ефекторних Т-клітин і  допомагають пригнітити запальні стани. Дефіцит вітаміну D також може впливати на фізичні властивості легень у тварин, включаючи скорочення об’єму легень у мишей [14]. Таким чином, очевидно, що вітамін D має широкий вплив на генезис та еволюцію БА.

У дослідженнях на тваринах показано, що призначення вітаміну D при OVA-індукованій БА у мишей пригнічує гіперреактивність бронхів, продукцію OVA-специфічних IgE, зменшує рівень еозинофілії дихальних шляхів і Th2-цитокінів, індукованих введенням OVA [12]. Результати досліджень із участю пацієнтів підтверджують роль вітаміну D при БА, а також зв’язок зниження рівня вітаміну D із порушенням функції легень, збільшенням гіперреактивності дихальних шляхів і зменшенням відповіді на глюкокортикоїди у хворих на БА [9]. Продемонстровано, що рівень вітаміну D має сильну обернену кореляцію із  використанням інгаляційних стероїдів або оральних стероїдів у  дітей з БА; діти після отримання інгаляційного будесоніду і вітаміну D мали менше загострень астми [7]. Ці результати вказують на  важливу роль вітаміну D у лікуванні астми.

Літературні дані вказують на імуномодулювальний вплив метаболіту вітаміну D кальцитріолу [1,25-(OH)2 D3] через регуляцію білка-мішені рапаміцину (mammalian target of rapamycin, mTOR). mTOR в наївних Т-клітинах може визначати результат розпізнавання антигенів і Т-клітинну диференціацію. mTOR відіграє значну роль в регуляції сигналів цитокінів, диференціюванні і рості ефекторних Th-клітин, дозріванні і дегрануляції опасистих клітин, регуляції процесу презентації антигену шляхом аутофагії, внаслідок чого згодом формуватиметься Th2-клітинний фенотип [4].

Було показано, що 1,25-(OH)2 D3 здатний регулювати сигнальний шлях mTOR, стимулюючи експресію індукованого пошкодженням ДНК транскрипту 4 (DNA-damage-inducible transcript 4, DDIT4) – потужного пригнічувача активності mTOR [4]. Роль mTOR як регулятора функції клітин дає змогу припустити, що DDIT4-опосередковане інгібування цього шляху також відіграватиме ключову роль у клітинній відповіді на 1,25-(OH)2 D3, а також стане основою нових стратегій для його використання в терапії захворювань.

В інших дослідженнях показано, що mTOR-сигналізація в умовах гіпоксії залучає індукований гіпоксією фактор 1α – мішень DDIT4. Мішені mTOR можуть також відігравати ключову роль у забезпеченні некласичної дії 1,25-(OH)2 D3. Було показано, що генетичний нокдаун мікроРНК DDIT4 повністю пригнічує антипроліферативну дію 1,25-(ОН)2 D3. Висловлено припущення, що  описаний сигнальний шлях може бути ключовим механізмом протиракового ефекту вітаміну D. У зв’язку з цим цікаво згадати результати дослід­жень, які показують, що інгібування проліферації пухлинних клітин за допомогою синтетичного аналога 1,25-(ОН)2 D3 супроводжувалося зниженням mTOR-сигналізації.

Аналогічним чином інгібування mTOR-сигналізації з використанням протипухлинного агента Everolimus (RAD-001) потенціює антипроліферативну дію 1,25-(OH)2 D3, що може стати основою стратегії для комбінованої терапії з використанням мішені mTOR в лікуванні деяких видів раку та алергічних захворювань. Інгібування mTOR також відіграє ключову роль в механізмах вродженого і адаптивного імунітету, особливо шляхом сприяння формуванню аутофагосом. Враховуючи, що кожна з цих складових імунітету, як відомо, посилюється під впливом 1,25-(OH)2 D3, [6], можна припустити, що mTOR є мішенню, «головним регулятором» імуномодулювальних ефектів вітаміну D.

Таким чином, урахування рівня вітаміну D у випадках неконтрольованої астми з її тяжкими формами у дітей є актуальним і потребує подальшого вивчення.

Література

1. Bikle D.D. Vitamin D and the skin. Journal of Bone and Mineral Metabolism. 2010; 28 (2): 117-130.

2. Boonstra A., Barrat F.J., Crain C., Heath V.L., Savelkoul H.F., O’Garra A. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 has a direct effect on naive CD4+ T cells to enhance the development ofTh2 cells. Journal of Immunology. 2001; 167 (9): 4974-4980.

3. Borzutzky A., Grob F., Camargo C.A.Jr., Martinez-Aguayo A. Vitamin D deficiency rickets in an adolescent with severe atopic dermatitis. Pediatrics. 2014; 133 (2): e451-e454.

4. Fredriksson K., Fielhaber J.A., Lam J.K., Yao X., Meyer K.S. et al. Paradoxical effects of rapamycin on experimental house dust mite-induced asthma. PLoS ONE 2012; e33984. doi:10.1371/journal.pone.0033984.

5. Javanbakht M.H., Keshavarz S.A., Djalali M.et al. Randomized controlled trial using vitamins E and D supplementation in atopic dermatitis. Journal of Dermatological Treatment. 2011; 22 (3): 144-150.

6. Lisse T.S., Hewison M. Vitamin D: A new player in the world of mTOR signaling. Cell Cycle. 2011; 10 (12): 1888-1889. doi: 10.4161/cc.10.12.15620.

7. Majak P., Olszowiec-Chlebna M., Smejda K. et al. Vitamin D supplementation in children may prevent asthma exacerbation triggered by acute respiratory infection. J Allergy Clin Immunol. 2011; 127 (5): 1294-1296.

8. Rothers J., Wright A.L., Stern D.A. et al. Cord blood 25-hydroxyvitamin D levels are associated with aeroallergen sensitization in children from Tucson, Arizona. J Allergy Clin Immunol. 2011; 128 (5): 1093-9.e1-5.

9. Sidbury R., Sullivan A.F., Thadhani R.I., Camargo C.A. Jr. Rando­mized controlled trial of vitamin D supplementation for winter-related atopic dermatitis in Boston: a pilot study. British Journal of Dermatology. 2008; 159 (1): 245-247.

10. Solvoll K., Soyland E., Sandstad B., Drevon C.A., Dietary habits among patient with atopic dermatitis. European Journal of Clinical Nutrition. 2000; 54 (2): 93-97.

11. Sutherland E.R., Goleva E., Jackson L.P. et al. Vitamin D levels, lung function, and steroid response in adult asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 181 (7): 699-704.

12. Taher Y.A., van Esch B.C., Hofman G.A. et al. 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 potentiates the beneficial effects of allergen immunotherapy in a mouse model of allergic asthma: role for IL-10 and TGF-beta. J Immunol. 2008; 180 (8): 5211-5221.

13. Thyssen J.P., Thuesen B., Huth C. et al. Skin barrier abnormality caused by filaggrin (FLG) mutations is associated with increased serum 25-hydroxyvitamin D concentrations. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2012; 130 (5): 1204-1207.

14. Zosky G.R., Berry L.J., Elliot J.G. et al. Vitamin D deficiency causes deficits in lung function and alters lung structure. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 183 (10): 1336-1343.

15. Vestita M., Filoni A., Congedo M., Foti C., Bonamonte D. Vitamin D and atopic dermatitis in childhood. Journal of Immunology Research. 2015. Article ID 257879, 7 pages. doi:10.1155/2015/257879.

Поділитися з друзями:

Партнери

Логотип