Розділи: Рекомендації | Теми: Імунологія |

Міжнародний консенсус (ICON): алергічні реакції на вакцини

сторінки: 40-57

Коментарі до українського перекладу Міжнародного консенсусу «Алергічні реакції»

Суттєвим здобутком міжнародної наукової спільноти є рішення про створення узгоджених клінічних керівництв/консенсусів щодо алергічних захворювань та порушень стану імунної системи на засадах доказової медицини. Міжнародний консенсус «Алергічні реакції на вакцини» заповнює наявний дефіцит документів, що регламентують надання медичної допомоги дорослим та дітям, які мають реакції гіперчутливості до вакцин, стабілізаторів консервантів та інших допоміжних речовин, що входять до їх складу.

Консенсус стосується лікарів усіх спеціальностей, які стикаються з процесом вакцинації. Вивченню цього документа мають передувати певні коментарі щодо термінології, визначень та гармонізації з діючими національними керівними документами.

Актуальність даного документа для вітчизняної лікарської спільноти важко переоцінити. Несприйняття суспільством ідей вакцинації, «ліберальність» показань та застережень до вакцинації, рівень якісної участі алергологів та клінічних імунологів становлять проблему національної безпеки. Будь-які спекуляції в питаннях вакцинації населення загрожують громадському здоров’ю українців.

Міжнародний консенсус є прикладом виваженого наукового підходу до проблеми на ґрунті вивчення доказової бази. Перш за все, чітко визначаються відмінності реакцій гіперчутливості та алергічних реакцій, у тому числі негайного типу. Увагу зосереджено на необхідності відрізняти алергічні реакції від клінічних проявів відповіді організму та віддзеркалення активної імунної відповіді (стан тривоги, вазовагальні реакції тощо). Консенсус є результатом кропіткого дослідження, проведеного групою експертів міжнародних організацій: Європейської академії алергії та клінічної імунології, Американської академії алергії, астми та імунології, Американської колегії алергії, астми та імунології, Всесвітньої організації алергії, – тому для правильного розуміння документа необхідно грамотне використання термінології.

Необхідно чітко розрізняти неалергічні та алергічні реакції негайного типу на вакцини та їх компоненти, що є реальною проблемою для вітчизняних лікарів. Одним із шляхів вирішення цієї проблеми є широке залучення фахівців алергологів та клінічних імунологів для розрізняння цих реакцій та підвищення рівня післядипломної освіти з цих питань. Експерти рекомендують визначення анафілаксії, розроблене Національним інститутом алергії та інфекційних захворювань, та рівнів достовірності діагностики анафілаксії.

Важкою у всьому світі є диференційна діагностика анафілаксії, яка потребує поглибленого підходу з використанням лабораторних досліджень. Зазначається, що анафілаксія після введення вакцин є рідкісною подією (приблизно 1 : 1 000 000), частіше треба шукати альтернативний діагноз.

Реакції гіперчутливості уповільненого типу визначаються переважно ад’ювантами, в окремих випадках місцеві реакції цього типу можуть визначатись імунними комплексами за високих рівнів IgG до мікробного компоненту вакцин.

Особлива увага має бути приділена причинно-наслідковим зв’язкам несприятливих подій, які розвиваються після імунізації, з вакциною. Слід пам’ятати, що зв’язок у часі не доводить причинності. В різних країнах світу створюються клінічні мережі з оцінки безпеки імунізації, розроблені алгоритми для ведення систематичної оцінки несприятливих ефектів вакцинації, що необхідно активно впроваджувати в Україні.

Інформативним є розділ, присвячений алергенним властивостям конкретних вакцин, зокрема проти дифтерії, правця, кашлюку, грипу, кору, паротиту, краснухи, вітряної віспи, сказу тощо. Аналіз, наведений у консенсусі, визначає необхідність знання лікарем компонентів вакцини – яєчного білка, желатину, молока, дріжджів або латексу. Окрема увага приділяється наявності залишкових середовищ, ад’ювантів, протимікробних агентів, консервантів латексу.

Надзвичайну практичну значущість має алгоритм ведення пацієнтів із підозрою на гіперчутливість до вакцин та пацієнтів з алергією на компоненти вакцини. Необхідно підкреслити тезу, що не існує діагнозу «алергія на вакцини», треба конкретно виявляти гіперчутливість до окремої речовини і підбирати вакцини, які переносяться хворим. Окремо йде мова про підхід до ведення пацієнта, стурбованого з приводу можливих алергічних реакцій на вакцини, підкреслена необхідність індивідуального підходу до такого пацієнта, наведені ключові питання, які необхідно вирішити.

В консенсусі наведено методики проведення алергічних проб за допомогою вакцин фахівцями алергологами та клінічними імунологами, що добре узгоджується з Клінічною настановою та Уніфікованим клінічним протоколом, затвердженими наказом МОЗ України від 29.12.2015 р. № 916. Особлива увага приділена введенню вакцин пацієнтам з історією попередньої підозрюваної алергічної реакції. Зауважено, що якщо вакцина вважається необхідною та користь переважає потенційний ризик введення, то передбачено використання протоколу малих доз.

Враховуючи зростання частоти алергій на харчові продукти в усьому світі, документ розглянув ті продукти, які можуть бути компонентами вакцин, або упаковки вакцин (яйця, молоко, желатин, м’ясо). Продемонстровано, що така алергія спостерігається тільки в дуже рідкісних випадках.

Необхідно зупинитися на окремих тезах, актуальних за сучасних умов. Спільна цільова група США та Канади довела, що вакцини проти грипу можуть бути використані для всіх пацієнтів, і, з огляду на гіперчутливість до яєчного білка, спеціальні заходи не потрібні. Вакцини проти гепатиту В можуть містити 1-5% залишкового дріжджового білка (до 25 мг на дозу), але реакції на такі препарати надзвичайно рідкісні.

Таким чином, Міжнародний консенсус містить всеосяжні і міжнародно визначені принципи, які достатньо узгоджуються з чинною національною документацією, і може бути використаний в Україні.

Наприкінці висловлюємо подяку к.ф.н. Лиса­нець Ю.В.

Президент Українського товариства фахівців з імунології, алергології та імунореабілітації,д.мед.н., професор І.П. Кайдашев

 

Профілактична імунізація – один із найбільш ефективних заходів охорони здоров’я населення – сприяє зниженню захворюваності та смертності від інфекційних хвороб [1, 2]. Алергічні реакції на вакцини, що можуть становити загрозу для життя пацієнта, відбуваються вкрай рідко [3-6]. За підрахунками, частота алергічних реакцій на вакцини, у тому числі реакції гіперчутливості негайного типу, ва­ріює у діапазоні від 1 на 50 000 до 1 на 1 000 000 доз [7-9]. Найнебезпечніша з них – анафілаксія, – за оцінками, відбувається з частотою приблизно від 1 на 100 000 до 1 на 1 000 000 доз вакцин, що вводяться найчастіше [8, 10, 11]. Справжня частота алергічних реакцій невідома, оскільки про більшість із них не повідомляється.

Алергічні реакції слід відрізняти від клінічних проявів, які розвиваються одночасно з вакцина­цією (наприклад, стан тривоги), вазовагальних реакцій, місцевих реакцій на ін’єкції (негайного або уповільненого типу), а також окуло-респіраторного синдрому (ОРС). Алергічні реакції, як правило, є негайними та IgE-опосередкованими. Симптоми варіюють від відносно незначних шкірних (еритема та свербіж) до мультисистемних проявів (анафілаксія), які можуть охоплювати шкірні покриви, дихальну систему, шлунково-кишковий тракт та/або серцево-судинну систему. Алергічні реакції можуть бути спричинені алергією на антигени вакцин (частини мікроорганізмів або анатоксини), залишки середовища для вирощування організмів, стабілізатори, консерванти або інші допоміжні речовини [6].

З огляду на зростаючу поширеність алергічних захворювань в усьому світі [12-15], не дивно, що зростає занепокоєння з приводу можливих алергічних реакцій на вакцини і побоювань із приводу компонентів вакцини. Пацієнти можуть мати клінічні скарги, які виникають відразу після введення вакцини, що можуть або не можуть бути пов’язані з алергічною реакцією, але, тим не менше, значно впливають на сприйняття пацієнтами вакцинації та їх готовності проходити подальшу імунізацію. Крім того, пацієнти можуть мати скарги, які виявляються пізніше вакцинації, що викликає занепокоєння з приводу відстрочених алергічних або інших імунологічних реакцій на компоненти вакцини.

Цим проблемам вже присвячена велика кількість ефективних документів у літературі [3-6], однак жоден із них не охопив весь комплекс питань та не представив Міжнародний консенсус. З цієї причини Всесвітня організація алергії (World Allergy Organization; WAO) ініціювала публікацію даного Міжнародного консенсусу про алергічні реакції на вакцини (International CONsensus; ICON). Мета цього документа полягає у визначенні проблем, які зазвичай трапляються в найрізноманітніших умовах, і надання всебічної інформації для системного підходу до вирішення питань, пов’язаних з алергічними реакціями на вакцини.

Після вступу (Частина I) цей документ сформульовано таким чином: спочатку описано методологію, процес і визначення (Частина II). У наступних розділах розглянемо алергічні реакції на певні вакцини (Частина III), а потім – алергічні реакції на компоненти вакцин (Частина IV). І, нарешті, звернемо увагу на рекомендований підхід до ведення пацієнтів з історією алергічної реакції на вакцини (Частина V) і пацієнтів з історією алергічної реакції на екзогенні речовини (наприклад, продукти харчування, ліки або латекс), які можуть міститися у вакцині або її упаковці (Частина VI). На завершення, звернемо увагу на незадоволені потреби і пропозиції щодо подальших досліджень (Частина VII). Оскільки конкретні вакцини обговорюються з кількох точок зору, неминучою є деяка надмірність в описі.

Методологія. Учасники: під егідою WAO був сформований робочий комітет (доктори Розенвассер, Дрескін і Хелсі). Після огляду літератури, а також за активної участі представників European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI), American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology (AAAAI), American College of Allergy, Asthma, and Immunology (ACAAI) був сформований остаточний комітет із метою залучення алергологів/імунологів, а також вакцинологів – представників різних країн, які раніше працювали над удосконаленням безпеки вакцинації.

Процес: учасники погодилися написати або допомогти у написанні окремих частин цього Консенсусу, спираючись на раніше опубліковані документи та огляди алергічних реакцій на вакцини [3-6]. Перший проект повного документа був створений докторами Дрескін і Хелсі; згодом він був розісланий усім учасникам для редагування. Наступним етапом було обговорення різних точок зору. Остаточний проект був знову надісланий учасникам, а також незалежному комітету (обраному на основі участі в попередніх Консенсусах), і їх коментарі також були враховані в оновленій версії Консенсусу. Остаточний документ був затверджений Радою директорів організацій-спонсорів.

Визначення

вверх

Реакції гіперчутливості негайного типу, які не є алергічними (неалергічні реакції негайного типу)

До зазначених реакцій відносять місцеві реакції в ділянці ін’єкції (набряк, почервоніння та/або больові відчуття) і конституціональні симптоми, особливо гарячку, – часто спостерігаються після введення багатьох вакцин і не є протипоказанням до подальшої вакцинації [16].

Алергічні реакції негайного типу

Алергічні реакції негайного типу – реакції гіперчутливості негайного типу або алергічні реакції на вакцини трапляються рідко, однак становлять серйозну потенційну загрозу, яка потребує вивчення та розуміння пов’язаних ризиків із тим, щоб належним чином консультувати пацієнтів щодо співвідношення ризику та очікуваної користі перед введенням вакцин. У цьому документі термін «алергія» буде використовуватися взаємо­замінно з «гіперчутливістю негайного типу» та «IgE-опосередкованою реакцією» як дескрипторів для позначення IgE-опосередкованого імунного механізму, який лежить в основі побічної дії вакцини. Ми використовуємо термін «негайний», щоб відрізнити ці алергічні реакції від тих, які можуть бути опосередковані іншими антитілами, окрім IgE, або Т-клітинами (часто спостерігається в імунологічних реакціях до лікарських препаратів).

Обмежені алергічні реакції негайного типу

Обмежені алергічні реакції негайного типу: алергічні реакції на вакцини можуть бути помірними і обмеженими за обсягом симптомів і участю органів та систем або навіть локалізуватися на місці введення вакцини. Таким чином, типові ознаки алергічної реакції включають бронхоспазм, ринокон’юнктивіт, шлунково-кишкові симптоми та/або характерні пошкодження шкіри, такі як генералізована кропив’янка та/або ангіодистрофія [17], що розвиваються в комплексі впродовж від кількох хвилин до 4 год після вакцинації [4].

Анафілаксія

Визначення анафілаксії: анафілаксія – це найтяжча форма IgE-опосередкованої реакції, що охоплює цілий спектр симптомів із залученням кількох систем організму. У більшості випадків анафілаксія розвивається протягом кількох хвилин після впливу алергену. У Міжнародному консенсусі з анафілаксії (ICON), опублікованому в 2014 р., розглянуто визначення, запропоновані WAO, EAACI, AAAAI і ACAAI. У цьому документі на основі консенсусу всі організації ухвалили, що анафілаксія є «серйозною, генералізованою або системною алергічною реакцією гіперчутливості, яка може становити загрозу для життя або мати летальний результат» [18].

Критерії, розроблені в 2006 р. Національним інститутом алергії та інфекційних захворювань (National Institute of Allergy and Infectious Diseases; NIAID) / Мережею харчової алергії та анафілаксії (Food Allergy and Anaphylaxis Network; FAAN) на нараді експертів у галузі алергії та імунології, визначають анафілаксію як один із трьох можливих сценаріїв:

1. Гострий початок протягом кількох хвилин або годин із залученням: шкіри та/або слизових оболонок (свербіж, гіперемія, кропив’янка, ангіоневротичний набряк), і/або дихальної недостатності (задишка, хрипи/бронхоспазм, зниження максимальної швидкості видиху, стридор, гіпоксемія), або зниження артеріального тиску/дисфункція кінцевого органа (колапс, непритомність, нетримання сечі).

2. Два або більше з нижчеперелічених симптомів, які швидко розвиваються після контакту з імовірним алергеном для даного пацієнта: симптоми з боку шкіри та/або слизових оболонок; дихальна недостатність; знижений тиск/дисфункція кінцевого органа; персистуючі шлунково-кишкові симптоми (блювання, спастичний біль у животі, пронос).

3. Розвивається протягом кількох хвилин або годин після контакту з відомим алергеном для даного пацієнта: зниження артеріального тиску [19].

Альтернативні критерії розроблені робочою групою Співробітництва Брайтон [20]. Мета цих критеріїв – не відрізнити різні рівні тяжкості анафілаксії, а позначити різні рівні діагностичної достовірності, оскільки це визначення використовується головним чином в епідеміологічних дослідженнях.

Рівень 1 – найвищий рівень діагностичної достовірності з поступовим зниженням до рівнів 2 і 3 відповідно. Оскільки ці рівні безпосередньо не визначають ступінь тяжкості, дуже тяжка клінічна подія на основі доступної інформації може бути класифікована як рівень 2 або 3. Крім того, швидке належне лікування початкової реакції гіперчутливості негайного типу з внутрішньом’язовим введенням адреналіну може модулювати тяжкість реакції [18].

Незважаючи на те, що більшість випадків анафілаксії пов’язані зі шкірними симптомами кропив’янки і/або ангіоневротичного набряку, це не завжди так. Ознаки з боку шкіри та/або слизових оболонок можуть бути відсутніми у 10-20% усіх епізодів, а гіпотонія у дітей раннього віку часто залишається непоміченою. Нещодавно були досліджені унікальні аспекти анафілаксії у дітей раннього віку, в тому числі зміни в поведінці і проблеми, що стосуються виявлення серцево-судинних ознак [21]. У цілому, поширеною проблемою є недостатня кількість інформації про анафілаксію [22].

Більшість епізодів анафілаксії відбуваються з раптовим початком і швидким прогресуванням [23]. Також описані двофазні реакції, в яких початкові клінічні прояви відступають із лікуванням або без нього з подальшим повторенням через деякий час (до 72 год) [24, 25]. Тривалі анафілаксії (тривалістю до кількох днів поспіль) також були описані, однак вони трапляються рідко, і наукова література пропонує переважно лише описи клінічних випадків [26]. Повідомлялося про розвиток тривалих анафілактичних реакцій після введення вакцин [11].

Отже, визначити чіткий часовий інтервал (час від впливу до появи симптомів) розвитку анафілаксії по відношенню до потенційно ініціюючої події, такої як імунізація, не видається можливим.

Цільові групи AAAAI і ACAAI рекомендують враховувати події, які розпочинаються протягом 4 год після введення вакцини, як такі, що, можливо, співвідносяться з анафілаксією [4]. Рекомендації EAACI відзначають, що симптоми та ознаки анафілаксії зазвичай відбуваються протягом 2 год після контакту з алергеном і ще швидше – після впливу парентеральних препаратів або укусів комах (отрут) [27]. Огляд реєстру анафілактичних реакцій у Великобританії виявив, що середній час до зупинки дихання або серця під час реакцій на отруту (парентеральна експозиція) становив 15 хв, причому найдовший інтервал – 120 хв [28].

Диференційний діагноз і потенційні тригери анафілаксії слід розглядати кожного разу, коли видається, що епізод збігається з введенням вакцини, оскільки оцінка ймовірності причинно-наслідкового зв’язку значною мірою залежить від відсутності альтернативної причини (панель 1) [29].

WAO запропонувала не використовувати термін «псевдоанафілактичний» («анафілактоїдний») [29]. Істо­рично склалося, що цей термін використовується для позначення того самого синдрому, що й анафілаксія, який був спричинений імунними механізмами, але не пов’язаний з IgE в сироватці крові, специфічними до алергену. Інші не-IgE-опосередковані імунологічні механізми також можуть спричинювати анафілаксію. Наприклад, повідомлялося про IgG-опосередковану та імунокомплексно-опосередковану анафілактичну реакцію на деякі лікарські засоби і біологічні препарати [30]; також може розвинутися неімунна активація опасистих клітин і базофілів [31]. Проте тепер визнано, що, оскільки анафілаксія являє собою синдром із конкретними клінічними ознаками і оскільки основні імунні механізми не можуть бути легко встановлені під час події, необхідно розглядати всі епізоди, які потрапляють в цю категорію. Не-IgE-опосередковані події не будуть обговорюватися в цьому документі, за винятком випадків, коли вони можуть розглядатися в диференційній діагностиці несприятливих подій (див. панель 1).

Система пасивного спостереження та обліку несприятливих наслідків вакцинації (Vaccine Adverse Events System; VAERS), яка діє за підтримки Центру з контролю і профілактики захворювань та Управління з контролю за продуктами харчування та медичними виробами, використовує термін «серйозний» на позначення смерті, госпіталізації або продовження госпіталізації пацієнта, стійкої чи значної інвалідності/непрацездатності або загрози для життя. У цьому документі ми використовуємо термін «серйозний» не зовсім так, як VAERS, натомість так само, як його використовують лікарі.

Диференційна діагностика анафілаксії

Є ціла низка безпосередніх побічних реакцій після імунізації, які можуть бути помилково діагностовані як анафілаксія. Наприклад, раптові події, такі як непритомність після імунізації, можуть бути сплутані з анафілаксією. Багато з цих побічних ефектів відбуваються частіше, ніж анафілаксія, пов’язана з вакцинацією, і тому слід враховувати альтернативні діагнози. Анафілаксія (всі причини) зазвичай представлена характерними і передбачуваними мультисистемними ознаками; менше ніж 10% епізодів представлені раптовим початком гіпотензії (проявляється як непритомність/несприйнятливість) без супутніх респіраторних проявів і/або шкірних ознак (еритема, кропив’янка або набряк Квінке).

При раптовому знепритомненні або гострих респіраторних симптомах після імунізації без змін шкірних покривів мова йде про анафілаксію. Інші побічні ефекти, окрім анафілаксії, які зазвичай призводять до раптової непритомності/несприйнятливості після імунізації, включають гіпотонічний гіпореспонсивний епізод (у дітей молодшого віку).

Гіпотонічний гіпореспонсивний епізод характеризується раптовим розвитком несприйнятливості, гіпотонією і блідістю і зазвичай виявляється від 1 до 6 год після імунізації [32]. Серцево-судинні порушення, і зокрема гіпотонія, при гіпотонічному гіпореспонсивному епізоді не спостерігаються.

Вазовагальна непритомність може статися в будь-якому віці, і в наш час часто повідомляється про цей несприятливий ефект, оскільки підлітки зазнають підвищеного ризику, а вакцинація підлітків поширена в деяких країнах [33]. При вазовагальній непритомності гіпотонія є тимчасовою і пов’язана з брадикардією, а не тахікардією, як зазвичай відбувається при анафілаксії.

Раптова несприйнятливість через фебрильні судоми після імунізації часто пов’язана з тоніко-клонічними моторними рухами, а не з серцево-судинними порушеннями.

Гострий респіраторний дистрес із кашлем і стридором може статися після незначної ненавмисної аспірації пероральної вакцини (поліоміє­літної або ротавірусної) і може бути сплутаний з анафілаксією.

У дуже рідкісних випадках помилка у введенні вакцини може призвести до непритомності/несприйнятливості, яка не є ні гіпотонічним гіпореспонсивним епізодом, ні вазовагальною непритомністю. Наприклад, ненавмисне введення ін’єкції лікарського препарату (такого як м’язовий релаксант) замість вакцини або введення після вакцинації ін’єкції стафілококового токсину із зараженого флакона призводить до синдрому токсичного шоку [34, 35].

Окуло-респіраторний синдром (ОРС) визначається початком протягом 24 год після імунізації і принаймні одним із таких симптомів: двобічне почервоніння очей, або дихальні симптоми (кашель, біль у горлі, утруднення ковтання, хрипи, утруднення дихання, відчуття стиснення в грудях), або набряк обличчя [36]. Цей стан був спершу пов’язаний із двома вакцинами від грипу, які містили велику кількість агрегованих viron-частинок, що спричинювали ознаки і симптоми, які не були реакцією гіперчутливості I типу [37, 38]. Оптимізація виробництва призвела до помітного скорочення цих випадків. Хоча симптоми ОРС зазвичай розвиваються через кілька годин після вакцинації [37], в результаті чого симптоми менш ймовірно пов’язані з реакцією гіперчутливості негайного типу, може знадобитися детальна оцінка, у тому числі шкірні проби, для того щоб відрізнити ОРС від анафілаксії.

Епідеміологія анафілаксії

Анафілаксія після введення вакцини є рідкісною подією, яка, за оцінками, відбувається з частотою приблизно 1 на мільйон доз вакцини [8]. Летальні випадки трапляються вкрай рідко [39]. Більш часті гострі події, які відбуваються після введення вакцини, можуть бути сплутані з анафілаксією, в тому числі вазовагальні реакції, напади паніки (тривоги), а також дисфункція голосових зв’язок (див. панель 1). Правильний діагноз критично залежить від отримання необхідних деталей історії хвороби [40], яка може надати докладну інформацію про вплив інших, окрім вакцини, алергенів або допомогти виявити інші можливі альтернативні діагнози (див. панель 1). Точна історія хвороби також має важливе значення, тому що вона може підтвердити, що час початку події (від кількох хвилин до 4 год; див. вище) сумісний із біологічною ймовірністю анафілактичної реакції на вакцину.

Панель 1

Диференційний діагноз анафілаксії

  • Анафілаксія, спричинена іншими алергенними або зовнішніми впливами: продукти харчування (у тому числі скомброїдоз), ліки, отрута комах, фізичні вправи, тепло, холод, ідіопатичний синдром.
  • Анафілаксія через надмірне продукування гістаміну: системний мастоцитоз, синдром активації опасистих клітин.
  • Гіперемічні синдроми: синдром «червоної» людини (ванкоміцин або інші ліки), карциноїдний, постменопаузальний, пов’язаний з алкоголем, пухлини, які продукують вазоактивні пептиди (наприклад, панкреатична ВІПома, медулярна карцинома щитоподібної залози).
  • Різне: вазовагальні епізоди, напади паніки, дисфункція голосових зв’язок, синдроми дефіциту інгібітора C1 (спадкові та набуті), фео­хромоцитома, неврологічні процеси (конвульсії/інсульт), процеси серцево-судинної системи (інфаркт міокарда, емболія), синдром капілярного витоку, зневоднення, гіпоглікемія.

Примітка: скомброїдоз – розвиток анафілаксії після вживання в їжу зіпсованої риби, наприклад, тунця, макрелі тощо.

Реакції уповільненого типу

В рідкісних випадках реакція гіперчутливості уповільненого типу на інгредієнт вакцини (наприклад, алюміній) може призвести до утворення вузлика в ділянці ін’єкції, але зазвичай це не є протипоказанням до подальшої вакцинації. Анафілаксія уповільненого типу (початок від 3 до 6 год після впливу) була нещодавно докладно описана у клінічних випадках із пацієнтами, які були укушені іксодовим кліщем Amblyomma, у яких після цього з’явились IgE до компоненту червоного м’яса, галактози-альфа-1, 3-галактози (альфа-гал) [41]. Пацієнт з альфа-гал-алергією отримав желатин-умісну вакцину без несприятливих наслідків, і автори не виявили жодних документально підтверджених звітів по альфа-гал-алергії, що призводить до анафілаксії після введення вакцини у інших пацієнтів [42]. Слід зазначити, що шлях впливу компоненту червоного м’яса (проковтування) відрізняється від способу введення вакцин (парентерально), і, можливо, сповільнена реакція є більш імовірною через процеси обміну. Таким чином, пов’язані з вакцинацією алергічні реакції, у тому числі анафілаксія, мають відбуватися швидше, ніж у пацієнтів з алергією на червоне м’ясо.

Будь-які реакції на вакцину, які розвиваються більше ніж через 4 год після введення вакцини, навряд чи є реакціями гіперчутливості негайного типу [43].

Інші імунологічні реакції

Не-IgE-опосередковані реакції на вакцини охоп­люють широкий спектр побічних ефектів імунізації, які, як правило, вказані на листках-вкладишах. До них відносять незначне підвищення температури і місцеві реакції на загрозливі для життя інфекції після неналежного введення живих вакцин пацієнтам з імунодефіцитними станами. Відомі побічні ефекти вакцин докладно описані на веб-сайтах відповідних Центрів із контролю і профілактики захворювань [44]. На веб-сайті ВООЗ представлена глобальна ініціатива з безпеки введення вакцин [45].

Зв’язок проти причинності

Несприятливі події, які розвиваються після імунізації, часто пов’язують із вакциною, що вказує на причинно-наслідковий зв’язок із компонентом вакцини або з імунологічною реакцією на вакцину. Багато несприятливих ефектів імунізації є випадковими подіями, які помилково приписують дії вакцин через зв’язок у часі. Причинність, зокрема зв’язок між рідкісними подіями і/або складними мультифакторними розладами з документально зафіксованими затримками у встановленні діагнозу (наприклад, нарколепсія), може бути важко довести або спростувати. З цих причин ретельний аналіз багатьох несприятливих ефектів імунізації не зміг обґрунтувати або виключити наявність причинно-наслідкового зв’язку.

Звіти про зв’язок у часі не доводять причинності, але можуть вказувати на необхідність подальшого ретельного вивчення та збору допоміжних даних для обґрунтування гіпотези причинності [46]. Контрольовані випробування корисні для визначення зв’язку між введенням вакцини та загальними подіями, які можуть відбутися протягом відносно короткого періоду після проведення імунізації, однак вони не настільки корисні для виявлення подій, які відбуваються рідко або значно відстрочені. У разі реакцій гіперчутливості, особливо анафілаксії, яка має різкий і раптовий початок, як правило, протягом кількох хвилин після алергенної експозиції, причинно-наслідковий зв’язок передбачається, коли немає жодних інших впливів, таких як вживання продуктів харчування, які могли викликати несприятливі явища. Навіть якщо такий зв’язок доведено, якщо це можливо, слід шукати інші докази, щоб визначити алерген і підтвердити відсутність альтернативних причин.

Нещодавно робоча група Клінічної мережі з оцінки безпеки імунізації опублікувала алгоритм систематичної оцінки несприятливих ефектів вакцинації, щоб допомогти визначити подальші кроки по догляду за конкретними пацієнтами [47] і забезпечити інструмент для оцінки причинного зв’язку [48]. Крім того, Інститут медицини призначив комітети експертів для розгляду епідеміологічних, клінічних та біологічних доказів причинних зв’язків між несприятливими наслідками для здоров’я та конкретними вакцинами, які покриваються Програмою компенсації постраждалим від вакцин США. Останній огляд під назвою «Побічні ефекти вакцини: дані і причинність» наразі доступний в інтернет-мережі [49]. Докази щодо багатьох потенційних зв’язків між конкретними вакцинами і несприятливими подіями класифіковано в доповіді як:

  • переконливі;
  • такі, що вказують на причинно-наслідковий зв’язок;
  • такі, що заперечують причинно-наслідковий зв’язок.

Для великої кількості інших потенційних зв’язків було встановлено: «Доказів недостатньо, щоб визнати або відхилити причинно-наслідковий зв’язок».

Міжнародні ініціативи з підтримки глобальної стандартизації випадків для узагальнення досліджень побічних ефектів були підсумовані Співробітництвом Брайтон, забезпечуючи динамічний профіль нагальних питань про побічні ефекти, які, можливо, пов’язані з вакцинами [50]. Подальше обговорення спектра питань, пов’язаних із несприятливими подіями внаслідок імунізації, виходить за рамки цього огляду.

Алергічні реакції на специфічні вакцини

вверх

В наступних розділах буде розглянуто алергічні реакції на деякі з найбільш поширених вакцин.

Вакцини проти дифтерії, правця, кашлюку (ацелюлярна)

Реакції гіперчутливості на анатоксин-умісні вакцини проти дифтерії, правця та кашлюку трапляються дуже рідко. У більшості випадків повідомляється про реакції в ділянці ін’єкції, зокрема реакцію уповільненого типу на алюміній, який входить до складу вакцини як ад’ювант [51-53]. Джексон та співавт. повідомили про наявність поствакцинальної лихоманки, судом, реакцій у ділянці ін’єкції та кропив’янки протягом 7 днів після АКДС-імунізації в період між 1997 і 2000 р. в ретроспективному дослідженні популяції пацієнтів із залученням > 360 000 осіб, у тому числі близько 27 тис. дітей віком до 7 років [54]. Вони виявили загальну частоту – 3,9 епізоду кропив’янки на 10 000 розподілених доз вакцини. Існувала тенденція до збільшення частоти розвитку кропив’янки з послідовним введенням перших чотирьох доз з найвищою частотою 8,9 випадку на 10 000 для дози 4, введеної у віці 15 міс. Потім частота знизилася до 2,5 для дози 5, введеної у віці 5 років. Із загальної кількості 30 візитів до лікаря з висипами, діагностованими як кропив’янка, чотири були представлені в день вакцинації, 11 – мали початок з 1-го по 3-й день поствакцинального періоду і 15 – мали початок з 5-го по 7-й день поствакцинального періоду. Не повідомлялося про жоден епізод анафілаксії [54]. Ченг та співавт. оцінювали події з підоз­рою на анафілаксію у австралійських дітей (< 18 років) з 2007 по 2013 р. та виявили частоту 0,36 випадку на 100 000 доз АКДС-вакцини [11].

До 1997 р. АКДС-вакцини містили сліди желатину: або недостатньо гідролізований бичачий желатин, як повідомлялося в Японії, або гідролізований свинячий желатин. Існує думка, що це могло призвести до желатинової сенсибілізації в деяких популяціях [55, 56], однак наявність желатину не була підтверджена як причина алергічних реакцій на АКДС-вакцину, водночас як цей зв’язок неодно­разово спростовувався [57].

Вакцина проти грипу

Вакцина проти грипу є унікальною, оскільки її склад часто змінюється на основі штамів грипу, згідно з прогнозами на конкретний сезон. У 2009 р. у відповідь на глобальну пандемію грипу була введена одновалентна вакцина протипандемічного грипу (H1N1) окремо від рекомендованої вакцини проти сезонного грипу. Згодом компонент протипандемічної вакцини H1N1 був включений як компонент H1N1 сезонної вакцини. Більшість вакцин проти грипу, що продаються сьогодні, виробляються з зародків курячих яєць і, отже, містять невелику кількість яєчного білка, в першу чергу овальбуміну, кількість якого може варіювати залежно від виробника і партії вакцини. Нова рекомбінантна вакцина проти грипу виробляється в клітинній системі бакуловірусів комах (Flublok®) і на сьогодні ліцензована в Сполучених Штатах тільки для осіб віком 18-49 років. Ця вакцина зменшила імуногенність у дітей порівняно зі стандартними яєчними вакцинами [58]. Ще одна нещодавно ліцензована вакцина проти грипу виробляється в культурі клітин (Flucelvax®) [59].

Попередня тяжка алергічна реакція на вакцину проти грипу, незалежно від підозрюваного компонента, потребує ретельної оцінки перед введенням тієї самої або альтернативної вакцини у майбутньому.

У публікації 2014 р. розглянуто звіт Інституту медицини від 2011 р. з приводу негативних наслідків дитячих вакцин, а також оновлено результати пошуку в таких базах даних: DARE (База рефератів клінічних оглядів), База систематичних оглядів Cochrane Database, Центральний реєстр контрольованих випробувань (CENTRAL), PubMed, Excerpta Medica Database (EMBASE), Кумулятивний індекс для медичних сестер і фахівців лікувальної справи (CINAHL), Онлайн база токсикології (Toxline), Консультативний комітет із практики імунізації (ACIP). У цьому великому огляді несприятливих подій після імунізації проти грипу анафілаксія не була прокоментована через свій нечастий розвиток [60].

Аналіз звітів VAERS щодо реакцій, які траплялися після введення моновалентної вакцини проти грипу H1N1 у 2009 р., показав загальний рівень частоти 10,7 негайних реакцій гіперчутливості на мільйон доз розподілених вакцин, причому щеплення живою ослабленою вакциною виявляє в 2 рази більшу частоту в порівнянні з інактивованою вакциною [61].

Частота розвитку анафілаксії становила 0,8 на мільйон доз без будь-яких істотних відмінностей за типом вакцини або виробника. Дослідження безпеки вакцин Datalink, що охоп­лює імунізацію вакцинами проти грипу в 2012-2013 рр., не зафіксувало збільшення ризику анафілаксії, пов’язаної з введенням вакцини проти грипу в порівнянні з історичним контро­лем, із поправкою на вік і місце введення. Серед більш ніж 3,3 млн перших доз інактивованої протигрипозної вакцини, введених особам віком 6 міс. і старших, було повідомлено про 7 випадків анафілаксії і не було зареєстровано жодного випадку анафілаксії серед 232 406 перших доз живої ослабленої одновалентної вакцини. Для порівняння: 18 випадків анафілаксії на 11,2 млн доз інактивованої вакцини і 2 випадки на 338 000 доз живої ослабленої одновалентної вакцини в сезони з 2005-2006 рр. по 2009-2010 рр. [62]. Крім того, в огляді повідомлень про несприятливі події після імунізації пандемічною моновалентною вакциною H1N1 в Латинській Америці і Карибському басейні в сезоні 2009-2010 рр. виявлено частоту анафілаксії 7,6% на 1000 подій, що становить 0,53 випадку на мільйон доз (0,41-0,64 95% СІ). З них 45/76 випадків спостерігалися в групі віком 18-59 років і 14 – в осіб віком до 2 років [63].

Алергія на яєчний білок, як видається, не призводить до підвищеного ризику анафілактичної реакції при імунізації інактивованою або живою ослабленою вакциною проти грипу, які натепер доступні в США і Європі (детально обговорюється нижче у розділі «Підхід до ведення пацієнта з можливою алергією на продукти або інші матеріали, які також можуть бути компонентами вакцин або упаковки вакцини»). Хоча можуть виникнути випадки реакції гіперчутливості негайного типу, такі як кропив’янка, в осіб з алергією на яєчний білок, вони видаються не більш поширеними, ніж у реципієнтів без алергії [64, 65]. Огляд статей у 2008 р., в яких розглядали алергічні реакції, астму або харчову алергію, виявив низку випадків анафілаксії після імунізації живою ослабленою вакциною, хоча не було виявлено жодних доказів прямого причинно-наслідкового зв’язку з алергією на яєчний білок [66]. Яєчний білок не є єдиним компонентом вакцини проти грипу, який може призвести до розвитку алергічної реакції негайного типу.

Консервант тіомеросал зрідка підозрювався у спричиненні алергічних реакцій на вакцини проти грипу, однак його роль не була остаточно доведена [67]. Латекс може бути присутнім в гумових пробках флаконів із вакциною і в плунжерах деяких попередньо заповнених шприців, однак це дуже рідко становить проблему для людей, чутливих до латексу [68]. IgE до компонента грипу сам собою рідко залучений у реакції гіперчутливості [4, 43]. Інші алергічні реакції або реакції гіперчутливості, описані після імунізації вакциною проти грипу, можуть бути не IgE-опосередкованими [43].

Спільна цільова група Сполучених Штатів (AAAAI і ACAAI) стверджує, що «особливі запобіжні заходи щодо медичного призначення і періо­дів очікування після введення інактивованої вакцини проти грипу особам з алергією на яєчний білок за межами тих, які рекомендовані для будь-якої вакцини, не є виправданими» [139].

Національний Канадський консультативний комітет з імунізації на основі аналізу даних за 2015-2016 рр. дійшов висновку, що особи, які страждають на алергію на яєчний білок, можуть бути імунізовані проти грипу з використанням тривалентної протигрипозної вакцини без шкірної проби і повною дозою, незалежно від минулої тяжкої реакції на яєчний білок і без будь-яких конкретних обмежень, включаючи оточення [69].

Вакцини проти кору, паротиту і краснухи (КПК)

У більшості випадків анафілактичні реакції на вакцини проти КПК були пов’язані з вмістом желатину, який використовується як стабілізатор. Повідомлення про випадки анафілаксії після КПК-імунізації реєстрували протягом кількох десятиліть, але найвищий показник спостерігався до 1998 р., коли вакцини містили 0,2% желатину, причому більшість повідомлень надійшли з Японії. Накаяма і співавт. повідомили про 366 випадків клінічних реакцій на КПК, з яких 34 – анафілаксія, 76 – кропив’янка, 215 – неуртикарні генералізовані висипання, тоді як у 41 випадку були тільки місцеві реакції. При дослідженні сироватки були виявлені IgE-антитіла до желатину в 25/27 (93%) з тих, у кого була анафілаксія; 27/48 (56%) – у пацієнтів із кропив’янкою; у 8/90 (9%) – з генералізованим висипом; 0/41 – у пацієнтів із місцевою реакцією і 0/29 – із контрольної групи [55]. Значне зниження кількості випадків анафілаксії/алергічних реакцій на живі вакцини проти кору спостерігалося в Японії відразу після того, як кожний виробник почав постачати на ринок вакцини без желатину або з гіпоалергенною формою желатину. З 1998 р. повідомлення про випадки анафілаксії/алергічних реакцій на живі вакцини проти кору майже зникли [70, 71].

Д’Суза і співавт. повідомили про побічні ефекти після імунізації проти КПК в огляді кампанії з боротьби проти кору, проведеної в Австралії з серпня по листопад 1998 р. Був тільки один випадок анафілактичної реакції (частота 0,06 на 100 000 доз). Комбінована частота анафілаксії і алергічних реакцій становила 1,06 на 100 000 осіб. Автори дійшли висновку, що користь від кампанії набагато переважає ризики серйозних побічних ефектів, пов’язаних із вакцинацією [72].

В окремій доповіді від VAERS частота анафілактичних реакцій після імунізації проти кору в Сполучених Штатах в період з 1991 по 1997 р. становила 1,8 на 1 млн доз. Протягом цього пе­ріоду VAERS повідомляли про випадки анафілаксії, і вони були проаналізовані ретроспективно; 57 осіб проходили подальше обстеження для вивчення алергенної сенсибілізації по відношенню до події. Історію харчової алергії частіше мали опитані пацієнти в порівнянні з контрольною групою, які також отримали вакцину без клінічної реакції. Аналіз сироватки IgE у 22 пацієнтів показав, що 6 (27%) дали позитивний результат на антижелатиновий IgE, а жоден з 27 представників контрольної групи не продемонстрував позитивний результат на антижелатиновий IgE. Рівні IgE-антитіл до яєчного білка і всіх трьох вірусних антигенів не відрізнялися серед суб’єктів дослідження і в контрольній групі [57].

Побоювання з приводу ризику алергічних реакцій після КПК-імунізації осіб, що мають клінічні прояви алергії на яєчний білок, були спростовані. Виробництво вакцин, що містять живий вірус, отриманий у культурі курячих ембріонів (проти кору і паротиту) і культурі людських диплоїдних клітин (краснуха), забезпечує відсутність яєчного білка, або вони містять його в пікограмових кількостях, яких недостатньо, щоб викликати алергічну реакцію [73, 74]. На додаток до повідом­лень, згаданих вище, цей факт був підтверджений в Ірані [75], Данії [76], Іспанії [77], Фінляндії [78] і Сполучених Штатах [79, 80]. Особи з алергією на яєчний білок можуть бути безпечно імунізовані вакциною проти кору або КПК.

Незначні алергічні реакції на вакцину проти КПК є також нечастими. Проспективне дослідження пацієнтів, направлених до відділення невідкладної вакцинації в Дубліні (Ірландія), включало всі випадки направлення на імунізацію з 1 січня 2006 р. по 31 грудня 2010 р. Із загального числа вакцин 446, що вводилися протягом досліджуваного періоду, 310 (69,5%) були проти КПК. Більшість випадків (261/310, 84,2%) надійшли у зв’язку з підо­зрою на алергію на яєчний білок. Тільки 6 пацієнтів (1,3%) мали реакцію негайного типу на вакцину, і всі реакції були незначними [81].

Вакцина проти вітряної віспи

Вакцина проти вітряної віспи містить ослаблений живий штам вірусу вітряної віспи (Oka) в поєднанні з іншими компонентами, в тому числі желатином як стабілізатором. З 1 травня 1995 р. по 30 квітня 1999 р., коли були розподілені більше 16,1 млн доз Варівакса (Merck), дослідження післямаркетингової безпеки зареєструвало в цілому 7 випадків анафілаксії у дітей віком від 3 до 8 років. Всі реакції, крім однієї, відбулися невдовзі після введення вакцини. Симптоматика: хрипи, стридор, опухлі губи, кропив’янка, гіпотензія, кашель і свербіж. Всі постраждалі лікувалися належним чином і видужали. Крім того, було 1349 випадків висипань після імунізації, з яких 4% були класифіковані як такі, що відповідають реакції підвищеної чутливості [82].

Окреме постліцензійне дослідження бази даних VAERS від 17 березня 1995 р. по 25 липня 1998 р. виявило 6574 повідомлень про випадки побічних реакцій після імунізації проти вітряної віспи з частотою 67,5 звіту на 100 000 розподілених доз. Приблизно 4% повідомлень були класифіковані як серйозні, в тому числі 14 випадків смерті. Найбільш часто повідомлялося про висипання, невдалі вакцини і реакції в ділянці ін’єкції. Було повідомлено про 30 випадків анафілаксії, жоден з яких не призвів до летального результату [83].

Подібно до повідомлень з Японії про причетність желатинового інгредієнту вакцини проти КПК як потенційного тригера анафілаксії, Сакагучи і спів­авт. повідомили про те, що анафілаксія після введення вакцини проти вітряної віспи була пов’язана з IgE-антитілами до компоненту желатину [84]. За оцінками, частота тяжких випадків анафілаксії, пов’язаної з вакциною проти вітряної віспи, з 1994 по 1996 р. в Японії становила 10,3 випадку на 1 млн доз вакцин [85]. Озакі і співавт. повідомили про 28 серйозних анафілактичних реакцій і 139 несерйозних алергічних реакцій після желатин-умісних вакцин проти вітряної віспи з 1994 по 1999 р., коли в Японії були розподілені 1,41 млн доз вакцини. Було отримано 9 зразків сироватки всіх дітей з анафілаксією, в яких виявили позитивний результат тесту на антижелатиновий IgE, тоді як 55 з 70 доступних сироваток дітей з несерйозними алергічними реакціями були позитивними. З іншого боку, не було жодного випадку анафілаксії і лише 5 випадків несерйозних алергічних реакцій у період з 1999 по 2000 р., коли було розподілено 1,3 млн доз желатин-умісної вакцини проти вітряної віспи [86]. Автори дійшли висновку, що нова вакцина безпечна, також були отримані дані про те, що імуногенність була порівнянною з попередніми желатин-умісними вакцинами [86].

Вакцина проти японського енцефаліту (JE-VC)

Вакцинація є єдиним найбільш важливим заходом у запобіганні цьому захворюванню. У березні 2009 р. Управління з контролю за продуктами харчування та медичними виробами США (FDA) ліцензувало інактивовану Веро-культуру клітин JE-VC (Ixiaro®) для вакцинації дорослих. Вакцина замінила попередню вакцину проти японського енцефаліту (Jev), яка отримувалася з мозку мишей і була ліцензована на основі даних клінічних випробувань у 3558 реципієнтів.

Стислий виклад несприятливих подій у дорослих (≥ 17 років), які отримали вакцину JE-VC з травня 2009 р. по квітень 2012 р., був поданий до VAERS і нещодавно опублікований, включаючи дані про 275 848 розподілених доз JE-VC [87]. Протягом 3-річного періоду VAERS було повідомлено про 42 побічні реакції після вакцинації JE-VC із загальним рівнем несприятливих подій 15,2 на 100 000 розподілених доз. Із 42 випадків 5 (12%) були класифіковані як серйозні з частотою 1,8 на 100 000 розподілених доз; жодного летального випадку не було. Найчастіше повідомлялося про алергічні реакції (n = 12) з частотою 4,4 на 100 000 розподілених доз; не було зареєстровано жодного випадку анафілаксії. Було зареєстровано 3 несприятливі події з боку центральної нервової системи (1 випадок енцефаліту і 2 випадки конвульсій) із частотою 1,1 на 100 000; всі події відбувалися після отримання JE-VC разом з іншими вакцинами. На завершення слід зазначити, що ці дані постмаркетингового спостереження забезпечують хороший профіль безпеки вакцини JE-VC, що цілком відповідає результатам доліцензійних клінічних випробувань [87].

Оновлена вакцина JE-VC, отримана з інактивованої культури клітин Vero, не містить ні потенційних антигенів мозку миші, ні желатину, однак містить деяку кількість протаміну сульфату зі стадії отримання вірусу, щоб видалити контамінуючі ДНК і білки. Протамін характеризується як алерген у контексті алергії на інсулін, і протамін-специфічний IgE сприяє реакції [88]. Дані клінічних досліджень (менше 5000 щеплених) не показали серйозних системних реакцій гіперчутливості, описаних зі старою вакциною. Побічні реакції, сумісні з системною гіперчутливістю, спостерігалися з аналогічною частотою у реципієнтів нової вакцини (3,5%) і плацебо (3,7%). Плацебо містило фосфатний буферний сольовий розчин і галун ад’ювант, отже, це не було «інертне» плацебо. Хоча дослідження на сьогодні свідчить про зниження ризику алергічної реакції на безжелатинову вакцину, фактична частота потенційно IgE-опосередкованих реакцій залишається невизначеною. Упаковка з вакциною містить листок-вкладиш із застереженням у випадку попередньої історії реакції на JEV-вакцину і документально зафіксованої гіперчутливості до протаміну. Оцінка майбутніх вакцин із серйозними реакціями гіперчутливості негайного типу не виключає протамін як відповідний алерген [89, 90].

Вакцина проти сказу

З жовтня 1997 р. по грудень 2005 р. після вакцинації в США система VAERS отримала 336 повідомлень про несприятливі події після імунізації вакцинами з очищених курячих ембріонів (PCEC, RabAvert), 20 з яких були класифіковані як серйозні. З 20 серйозних несприятливих подій 3 були класифіковані як можлива анафілаксія. Більшість зареєстрованих несприятливих подій не є серйозними і узгоджується з даними безпеки, що передували ліцензуванню [91].

Реакції на диплоїдні вакцини від сказу також були зареєстровані в Польщі [3]. У 289 пацієнтів, які отримували диплоїдну вакцину проти сказу, вироблену компанією Мерьє, поствакцинальні реакції (14%) включали в основному місцеві реакції з почервонінням, набряком і болем у ділянці ін’єкції. Ці зміни були короткочасними і в більшості випадків спонтанно відступали. Системні реакції включали в основному лихоманку з нездужанням (2%), головний біль і пригнічений настрій (1,7%). Ці реакції були також короткочасними і минали без наслідків. Алергічні реакції за типом гіперергічної пурпури і кропив’янки були виявлені лише в поодиноких випадках (0,3%) [92].

Вакцина проти кліщового енцефаліту (КЕ)

Вакцина проти КЕ захищає від представників сімейства вірусів Flaviviridae, які є одними з основ­них патогенних флавівірусів людини, що спричинюють потенційно серйозні неврологічні захворювання трьох підтипів (європейський, далеко­східний і сибірський). Хвороби, пов’язані з цим патогенним вірусом, продовжують викликати серйозну стурбованість [93, 94]. Вакцина проти КЕ не ліцензована в США, але широко використовується в Західній і Центральній Європі з більш ніж 100 млн доз, які вводилися в період 1980 і 2010 р. і мали великий успіх у запобіганні КЕ-вірусним інфекціям [95]. Досвід контролю безпеки був обнадійливим. Про безпосередні реакції гіперчутливості та анафілаксію не повідомлялося. Під час пошуку в PubMed у квітні 2015 р. можна знайти тільки дві публікації, що описують желатин-індуковану кропив’янку та анафілаксію (пов’язану з більш старою формулою вакцини).

Під час пост-маркетингового нагляду негайних алергічних реакцій тільки одна публікація в 2004 р. повідомила про частоту 2 на 100 000 доз з передбачуваним зв’язком зі складовою полігеліну. Оновлена вакцина, введена в 2002 р. (без полігеліну для дитячої популяції), продемонструвала, що «жодних серйозних або несподіваних небажаних явищ, пов’язаних із вакцинацією, не надходило... більше 3000 добровольців» [96]. Як уже було зазначено вище у розділі про японський енцефаліт, ще належить з’ясувати, чи може протамін стати клінічно значущим алергеном для сприйнятливих осіб [97]. Нарешті, листок-вкладиш канадської ліцензованої вакцини містить таку інформацію: «У великих клінічних випробуваннях, проведених дотепер, не було жодних повідомлень у дорослих або дітей про серйозні клінічні події, такі як судоми або системні алергічні реакції, які мають причинно-наслідковий зв’язок із вакцинацією» [98].

Алергічні реакції на компоненти вакцин

вверх

Вакцини містять цілі мікроорганізми або частини мікроорганізмів і/або інактивовані токсини (анатоксини), які зумовлюють захисні імунні реакції. Ці антигени вакцини рідко (майже ніколи) можуть бути причиною алергічних реакцій. Останнім часом мутант – нетоксична форма дифтерійного токсину (CRM (197), який використовується як білок-носій в Prevnar-13, був зазначений як причина анафілаксії у 12-місячного немовляти [99]. Ще раніше CRM (197) був запідозрений як алерген в реакції на Hib-кон’юговану вакцину [100]. Інші компоненти вакцин, які можуть спричинювати алергічні реакції, включають залишкові середовища, які використовують для вирощування організмів (наприклад, дріжджі), допоміжні речовини (солі алюмінію), стабілізатори (желатин), антибіотики, консерванти (тімеросал) і сліди латексу в пробках на флаконах із вакциною або в плунжерах шприців для деяких вакцин (табл. 1) [101, 102].

Повний перелік усіх компонентів вакцин, які можуть бути потенційними алергенами, можна знайти на веб-сайті Інституту безпеки вакцинації Університету Джона Хопкінса, Школи громадської охорони здоров’я Блумберга [103]. Багато з цих компонентів містяться в невеликих кількостях, яких, як правило, недостатньо, щоб спричинити алергічні реакції у більшості пацієнтів із можливою підвищеною чутливістю до компонента. Проте люди з надзвичайно високим рівнем IgE-антитіл можуть потенційно реагувати на дуже невеликі кількості цих антигенів і розвивають тяжкі реакції, у тому числі анафілаксію.

Залишкові середовища

Залишкові середовища для вирощування мікроорганізмів часто трапляються як в інактивованих, так і в живих вакцинах. Наприклад, віруси вирощують у клітинних лініях. Інтактні клітини з цих клітинних ліній не зберігаються в живих або інактивованих вакцинах, а також процес очищення видаляє більшу частину клітинного матеріалу, однак повністю видалити всі компоненти все-таки неможливо.

Ад’юванти

Ад’юванти використовують для посилення імунної відповіді на вакцини. Гідроксид алюмінію і фосфат алюмінію є найбільш поширеними ад’ювантами, які використовують у вакцинах. Не зареєстровано жодної реакції гіперчутливості негайного типу через ці допоміжні речовини. Проте можуть розвинутися контактна алергія і невеликі гранульоми або вузлики з персистуючою кропив’янкою на ділянці введення внаслідок контакту з алюмінієм, що спостерігалося у 38 з 4758 (0,83%) дітей, яких проспективно оглядали після вакцинації [104]. Кропив’янка та гранульоми зазвичай зберігаються протягом кількох місяців і рідко – до кількох років. Подальше обстеження протягом 5-9 років після початкового діагнозу показало, що більшість дітей уже не виявляли позитивний результат алергічних проб на алюміній [105].

Зрідка повідомлялося про появу великих рецидивних вузликів на ділянках ін’єкції з алюмінієм, однак після біопсії було виключено наявність пухлин у схильних осіб [106]. Збільшення частоти анафілаксії та інших реакцій гіперчутливості негайного типу було зареєстровано в Канаді з AS03 (торгова назва для сквален-базованого ад’юванта, який використовували в різних продуктах GlaxoSmithKline), – ад’ювантом пандемічної H1N1 вакцини проти грипу [107]. У дослідженні «випадок–контроль» виявлено вищі показники харчової алергії у пацієнтів, однак жодних доказів того, що реакції були пов’язані з цим ад’ювантом, представлено не було [108]. Підвищений ризик розвитку алергічних реакцій не був виявлений у систематичному огляді безпеки MF59 (торгова назва для сквален-базованого ад’юванта Новартіс) – ад’ювантної вакцини проти грипу у дітей, яка використовується в Європі [109]. Ця вакцина була ліцензована для використання в осіб ≥ 65 років в США, і на сьогодні немає жодних ознак збільшення числа повідомлень про алергічні реакції в клінічних дослідженнях у літніх людей [110].

Протимікробні агенти

Гентаміцин, тетрациклін, неоміцин, стрептоміцин і поліміксин В використовують під час виробничого процесу отримання вакцин для запобігання росту бактерій або грибків [103]. Хоча більшість із цих антимікробних агентів видаляються у процесі очищення, вони можуть міститись у невеликій кількості в деяких вакцинах. Ці антимікробні агенти можуть спричинювати контактні або зрідка – системні реакції гіперчутливості при використанні в клінічних умовах у терапевтичних дозах (наприклад, лікування інфекції). Проте алергічні реакції, пов’язані зі слідами цих речовин у вакцинах, ще не були достатньо задокументовані [111].

Консерванти

Тімеросал і 2-феноксіетанол використовують у багатодозових флаконах вакцин для запобігання росту бактерій. Тімеросал використовувався у кількох вакцинах, що застосовувалися в Сполучених Штатах до 2001 р., але був вилучений як консервант із вакцин для дітей раннього віку як запобіжний захід через побоювання з приводу токсичності ртуті [102]. Деякі багатодозові ампули інактивованих вакцин проти грипу містять тімеросал, і його сліди можуть бути виявлені в деяких інших вакцинах, де тімеросал використовувався під час виробничого процесу, але більшість речовини було видалено з кінцевого продукту. Тімеросал у вакцинах пов’язували з контактною алергією і зрідка – з системними алергічними реакціями [112, 113]. 2-феноксіетанол і фенол не були пов’язані з реакціями гіперчутливості негайного типу.

Латекс

Натуральний латекс може спричинити реакції гіперчутливості негайного типу, у тому числі анафілаксію [114]. Латекс може міститися в гумових пробках флаконів із вакциною і в плунжерах деяких попередньо заповнених шприців (див. табл. 1). Є повідомлення про реакції гіперчутливості негайного типу на латекс, однак у більшості випадків не було проведено конкретних досліджень, щоб підтвердити, що латекс був причиною негайної реакції гіперчутливості [43, 115]. Проте, якщо це можливо, пацієнтам із тяжкою формою алергії на латекс слід уникати вакцин із пробками і плунжерами шприців, що містять латекс. Доступні альтернативні вакцини без ризику впливу натурального латексу. Синтетичний латекс, який не є алергенним, замінив натуральний у більшості продуктів. Список вакцин, що містять натуральний латекс в упаковці, можна знайти в реєстрі CDC Pink Book [116].

Таблиця 1. Рекомендований підхід до ведення пацієнтів із можливою алергією на компоненти вакцини

Компоненти

Вакцини

Рекомендації

Яєчний білок

Проти КПК

Вводити вакцину звичайним способом, без застосування спеціальних запобіжних заходів

Протигрипозна

Вводити вакцину звичайним способом, без застосування спеціальних запобіжних заходів

Проти жовтої лихоманки

Шкірна проба з вакциною, і якщо результат позитивний, вводити малими дозами під наглядом

Желатин

Див. табл. 3

Шкірна проба з вакциною, і якщо результат позитивний, вводити малими дозами під наглядом

Молоко

АКДС

Вводити вакцину звичайним способом, без застосування спеціальних запобіжних заходів

Дріжджі

Проти гепатиту B

Шкірна проба з вакциною, і якщо результат позитивний, вводити малими дозами під наглядом

Чотирьохвалентний ВПЛ

Латекс

http://www.cdc.gov/

vaccines/pubs/pinkbook/

downloads/appendices/B/

latex-table.pdf. Також див. [116]

Вводити вакцину звичайним способом, без застосування спеціальних запобіжних заходів

 

Підхід до ведення пацієнта з історією алергічної реакції на вакцину

вверх

Кілька ефективних оглядів та рекомендацій було опубліковано для клінічного ведення пацієнтів із підозрою алергії на вакцину [4, 117-120]. Підхід, запропонований Кобет та співавт. [120], відтворено з незначними змінами на рисунку. Застереження, які можуть змінювати ведення конкретних пацієнтів, згадуються в підписі до рисунку і обговорюються детальніше у працях Вуд та співавт. [119], Келсо та співавт. [4].

Рисунок. Ведення пацієнтів із підозрою на гіперчутливість до вакцини та пацієнтів з алергією на компоненти вакцини (зі змінами згідно з Caubet та співавт, 2014) [120]

Підхід до ведення пацієнта, стурбованого з приводу можливих алергічних реакцій на вакцини

Деякі рекомендації можуть настільки кардинально змінитися, що читач мусить звертатися до якомога новішої інформації, коли це можливо, наприклад, у Центрі з контролю і профілактики захворювань (www.cdc.gov/vaccines). Дослідження алергічних реакцій після отримання кількох вакцин одночасно і/або комбінованих вакцин стає все більш поширеним і може бути складним завданням. Якщо показані серологічна або шкірна проби, дослідник може пріоритезувати виявлення найбільш імовірного підозрюваного алергену. При введенні додаткових доз зазначених вакцин дослідник повинен буде оцінювати кожну вакцину окремо, коли це можливо. Кон’юговані полісахарид-білкові вакцини можуть потребувати дослідження білків, які кон’юговані з полісахаридами, а також інших компонентів вакцини, оскільки прості полісахариди, менш імовірно, є причиною алергічних реакцій.

Більшість питань про алергію на вакцини є результатом двох загальних проблем. Перша з них стосується пацієнтів, які мали можливу реакцію при попередній вакцинації, тоді як друга – пацієнтів із відомою алергією, наприклад, на яєчний білок, що може поставити під загрозу конкретні щеплення (див. нижче розділ «Підхід до ведення пацієнта з можливою алергією на харчові продукти або інші матеріали, які також можуть бути компонентами вакцин або упаковки вакцини»). Тут ми зосередимося на пацієнтах із проблемами щодо підозрюваної реакції під час попередньої вакцинації. Конкретний підхід до цих пацієнтів необхідно ретельно розглянути шляхом кількох ключових запитань:

1. Чи був зареєстрований випадок, що відповідає IgE-опосередкованій алергії з точки зору ознак, симптомів і часу? Наприклад, пацієнт з історією кропив’янки, ангіоневротичного набряку, дихальної недостатності, що розвиваються через 5 хв після введення вакцини, сильно відрізняється від пацієнта, у якого розвивається неспецифічний висип через 24 год після введення вакцини (див. вище розділ «Визначення»).

2. Чи були у пацієнта документально зафіксовані або підозрювані анафілаксія або висипання після попередніх вакцинацій? Якщо так, то це могло б допомогти сфокусувати оцінку на конкретних складових, які є спільними для вакцин, підозрюваних у реакції.

3. Чи потребуватиме пацієнт додаткових доз цієї вакцини або інших вакцин зі спільними складовими? Навіть якщо пацієнт не потребуватиме додаткових доз вакцини, алергічна реакція може свідчити про підвищену чутливість до компонентів вакцини, які могли б бути в інших вакцинах, які отримуватиме пацієнт. Таким чином, необхідна ретельна оцінка, навіть якщо не потрібно додаткових доз вакцини.

За допомогою цих запитань до кожного пацієнта можна знайти індивідуальний підхід, використовуючи комбінацію клінічної оцінки, лабораторних випробувань, а також обережного повторного введення необхідних щеплень.

Клінічна оцінка

Лікар повинен спочатку вирішити, чи справді дози вакцини потрібні в майбутньому. Ця оцінка повинна враховувати ризик повторної вакцинації в порівнянні з ризиком зараження відповідною хворобою. Деякі вакцини можна вважати менш важливими, ніж інші, залежно від імовірності ризику впливу і наявності факторів ризику. Оскільки багато вакцин вводять серією ін’єкцій, дехто може накопичувати захисні реакції від уже введеної дози, і менша, ніж рекомендована, кількість доз може забезпечити тривалий імунітет. Отже, може бути доцільним вимірювання і моніторинг титрів IgG, щоб оцінити рівень захисту і потребу в майбутніх дозах, оскільки рівень антитіл не є корисним заходом захисту, і імунітет із плином часу може слабнути.

Алергічні проби за допомогою вакцин і їх складових частин

Якщо визначено, що додаткові дози вакцини повин­ні бути введені, слід провести шкірні проби з вакциною і/або її компонентами. Цей процес може бути відносно простим, якщо вводили тільки один вакцинний антиген, або набагато складнішим, якщо були одночасно введені кілька вакцин або полівалентні вакцини (наприклад, КПК), що, безумовно, є нормою для типового прийому у педіатра.

Було запропоновано низку підходів до шкірних проб із вакцинами, але на сьогодні керівні принципи рекомендують, щоб проба розпочиналася з прик-тесту з концентрованою вакциною, якщо пацієнт не має історії тяжкої анафілаксії. В іншому разі доречно розвести вакцину 1 : 10 або навіть 1 : 100, щоб розпочати прик-тест [4, 118]. Якщо прик-тест із концентрованою вакциною негативний, проводять внутрішньошкірний тест із вакциною, розведеною 1 : 100. Всі результати тестів повинні бути ретельно інтерпретовані з відповідним контролем позитивних і негативних даних, оскільки можуть бути хибнопозитивні результати. Вони можуть бути результатами справжніх, але клінічно неважливих IgE-реакцій або реакціями на подразнювальні ефекти вакцини.

Дослідження «випадок–контроль» у дитини з історією анафілаксії та позитивною шкірною пробою з 23-валентною пневмококовою вакциною та IgE-пробою in vitro до концентрованої вакцини включало 9 контрольних тестів [121]. В одному дослідженні реакції подразнення були звичайними при концентраціях 1 : 10 або при нерозведених вакцинах, особливо проти грипу, КПК і вітряної віспи [122]. В розведенні 1 : 100 реакції на подразник були набагато менш поширені, з найбільшою частотою від 5% проти ДС і АКДС і 15% – проти грипу. Крім того, важливо розуміти, що відстрочена реакція (12-24 год) є поширеним явищем для шкірних проб, що, швидше за все, представляє раніше встановлений клітинний імунітет або утворення імунних комплексів у пацієнтів із високими титрами антитіл до компонентів вакцини [123], що не повинно викликати занепокоєння при оцінці IgE-опосередкованої алергії на вакцину [122].

Якщо підозрювана вакцина містить конкретні компоненти, відомі як потенційно алергенні, також повинно проводитися тестування для цих компонентів. До них у першу чергу відносять яєчні білки (для реакцій на вакцини проти жовтої лихоманки або грипу), желатин (табл. 2 про вміст желатину в конкретних вакцинах), латекс і дріжджі. Реагенти на яєчні білки і дріжджі для прик-тестів є комерційно доступними. Розчини для прик-тесту з желатином можуть бути отримані шляхом розчинення однієї чайної ложки желатинового порошку в 5 мл фізіологічного розчину. Екстракт латексу для шкірного тесту є комерційно доступний у багатьох країнах, окрім Сполучених Штатів. На додаток до тестування шкіри в більшості комерційних лабораторій є доступним in vitro тестування алерген-специфічного IgE на яєчний білок, желатин, латекс і дріжджі. Для тестів із желатином важливо, щоб аналізи проводилися з продуктами як свинячого, так і бичачого походження.

Таблиця 2. Желатин-умісні вакцини, схвалені для використання в Сполучених Штатах та Європі

Вакцини

Вміст желатину

Протигрипозна (Fluzone (тільки в стандартній дозі тривалентного IM), Sanofi Pasteur)

250 мкг на дозу 0,5 мл

Протигрипозна (FluMist, MedImmune)

2000 мкг на дозу 0,2 мл

Протигрипозна (Fluenz Tetra, MedImmune LLC)

Неточна кількість гідролізованого желатину типу А на дозу 0,2 мл

Проти кору, паротиту, краснухи (MMRII, Merck)

14 500 мкг на дозу 0,5 мл

Проти кору, епідемічного паротиту, краснухи, вітряної віспи (ММ-RVAXPRO, Sanofi Pasteur)

Неточна кількість* гідролізованого желатину на дозу 0,5 мл

Проти кору, епідемічного паротиту, краснухи, вітряної віспи (ProQuad, Merck)

11 000 мкг на дозу 0,5 мл

Проти кору, епідемічного паротиту, краснухи, вітряної віспи (ProQuad, який постачається в Європу компанією Sanofi Pasteur)

Неточна кількість* гідролізованого желатину на дозу 0,5 мл

Проти сказу (RabAvert, Novartis)

12 000 мкг на дозу 1,0 мл

Жива пероральна вакцина проти тифу Ty21a (Vivotif, Crucell)

Капсула

Проти вітряної віспи (VARIVAX, Merck)

12 500 мкг на дозу 0,5 мл

Проти жовтої лихоманки (YF-VAX, Sanofi Pasteur)

7500 мкг на дозу 0,5 мл

Лишай (Zostavax, Merck)

15 580 мкг на дозу 0,65 мл

Лишай (Zostavax, постачається в Європу компанією Sanofi Pasteur)

Неточна кількість* гідролізованого желатину на дозу 0,65 мл

* Інформація, представлена в Європейських звітах (EPAR), не містить точної кількості допоміжних речовин.

 

Приклади шкірних проб і серологічного тестування, які можна використовувати при оцінці реакції на конкретні підозрювані вакцини, представлені в таблиці 3.

Таблиця 3. Приклади тестів, що використовуються для оцінки специфічних вакцин, підозрюваних у спричиненні алергічних реакцій

Вакцини

Шкірні проби

In vitro IgE-тестування

АКДС, АДС

АКДС, АДС, правцевий анатоксин, желатин, молоко

Желатин, молоко

Гепатит В

Гепатит В, дріжджі

Дріжджі

Грип

Грип, яєчний білок, желатин

Яєчний білок, желатин

КПК (кір, паротит, краснуха)

КПК, желатин

Желатин

Вітряна віспа або оперізувальний лишай

Вітряна віспа або оперізувальний лишай, желатин

Желатин

Жовта лихоманка

Жовта лихоманка, яєчний білок, желатин

Яєчний білок, желатин

 

Введення вакцин пацієнтам з історією попередньої підозрюваної алергічної реакції

Якщо шкірна проба та in vitro тестування негативні, особливо якщо внутрішньошкірний тест із вакциною є негативним, то ймовірність того, що пацієнт має IgE-опосередковану алергію на вакцину або її компонент, дуже мала. Тому звичайна доза вакцини може вводитися з періодом спостереження щонайменше 30 хв після вакцинації в установі, де анафілаксія може бути розпізнана і контрольована за допомогою адреналіну та інших допоміжних процедур.

Якщо шкірна проба або in vitro тестування є позитивними, слід розглянути альтернативні підходи до вакцинації. Проте, якщо вакцина вважається необхідною, тобто користь від вакцини суттєво переважає потенційний ризик введення, як правило, можна безпечно вводити вакцину з використанням протоколу малих доз [4]. Ці рішення мають бути ретельно розглянуті на індивідуальній основі у кожному випадку, оскільки навіть введення з використанням ступеневого протоколу доз потенційно несе в собі ризик анафілаксії. Процедура повинна проводитися за наявності інформованої згоди пацієнта і тільки в умовах повної готовності до контролю анафілаксії. Як згадувалося раніше, загальний підхід до пацієнта з підозрою на алергічну реакцію до вакцини представлений в алгоритмі на рисунку.

Підхід до ведення пацієнта з можливою алергією на харчові продукти або інші речовини, які також можуть бути компонентами вакцин або упаковки вакцини

вверх

Найбільш поширена ситуація, що передбачає оцінку пацієнтів алергологом, коли у пацієнта є підозра на алергію до споживаної речовини (наприклад, яйця, молоко, желатин) або інший алерген (латекс), який також входить до складу вакцини. У деяких випадках алергія на компонент вакцини (желатин) ставала причиною анафілактичних реакцій внаслідок імунізації. Проте алергія до компонентів вакцини спостерігається тільки в дуже рідкісних випадках. Рекомендації наведені нижче.

Яєчний білок

Адекватним методом виявлення алергії на яєчний білок є безпосереднє опитування пацієнтів [124]. Більшість пацієнтів, які мали б реакцію на прийом в їжу яйця, приготованого стандартним способом, переносять споживання випічки на основі яєць без жодної реакції. Такі пацієнти все одно вважаються такими, що мають алергію до цього продукту харчування [124]. Дуже рідко пацієнти можуть мати алергію тільки на термолабільні яєчні білки (сире яйце) і не вважають себе алергіками до цього продукту харчування [125].

Компоненти вакцини проти КПК [126] і один тип вакцини проти сказу [127] вирощують із культур фібробластів курячих ембріонів. Звіт про анафілактичні реакції на вакцини проти КПК у двох дітей з алергією на яєчний білок наводить на думку, що вакцина містить яєчний білок, який може викликати реакції в реципієнтів-алергіків [128]. Автори стверджують, що аналіз вакцини показав, що вона містить 1 нг овальбуміну [128], хоча попередні дослідження не виявили овальбуміну [129], і подальше дослідження було в змозі виявити тільки «37 пг матеріалу типу овальбумін» [79]. Навіть якщо вакцина містить вимірні кількості овальбуміну або білків, що перехресно реагують, ці кількості будуть занадто малі, щоб спричинити алергічні реакції [130]. Численні дослідження показали безпечність використання вакцини проти КПК для великої кількості дітей з алергією на яєчний білок [80, 131] (С).

Таким чином, алергія на яєчний білок більше не вважається протипоказанням до введення вакцини проти КПК, і реципієнти не повинні проходити скринінг на алергію [7, 132]. Як буде описано нижче, більшість анафілактичних реакцій на вакцину КПК були спричинені алергією на желатин.

Більшість ін’єкційних інактивованих протигрипозних вакцин та інтраназальних живих ослаблених вакцин проти грипу вирощують в яйцях і містять вимірні кількості овальбуміну [124]. Алергія на яєчний білок вважалася протипоказанням до введення цих вакцин протягом багатьох років; однак тепер ми знаємо, що ці пацієнти можуть безпечно отримати вакцини проти грипу (див. попередній розділ «Вакцини проти грипу») [133]. Частота анафілаксії після вакцинації проти грипу, за оцінками, – близько 1 випадку на 1 млн доз [61, 134, 135]. Проте, статус алергії на яєчний білок у пацієнтів, у яких були такі реакції, залишається невідомим, і випадки анафілактичних реакцій також повідомлялися після введення вакцини проти грипу, очищеної від яйця [136].

Двадцять вісім досліджень, які звертають особливу увагу на безпеку введення інактивованих протигрипозних вакцин реципієнтам з алер­гією на яєчний білок, колективно оцінили понад 4300 суб’єктів, у тому числі понад 650 осіб з історією анафілактичних реакцій на прийом в їжу яйця та з частотою реакцій, схожою на реципієнтів без алергії на яєчний білок і без будь-яких серйозних реакцій [130]. Це, ймовірно, зумовлено тим, що вакцини, які продаються в Сполучених Штатах, не містять достатньо овальбуміну, щоб викликати реакцію навіть у суб’єктів із сильною алергією. Всі вакцини проти грипу, наявні сьогодні в Сполучених Штатах та Європі, містять менше 1 мкг овальбуміну на дозу [124, 137, 138]. Проте у багатьох вакцинах, наявних в інших регіонах світу, вміст яєчного білка невідомий.

З огляду на значну доказову базу, яка б свідчила про безпеку інактивованих протигрипозних вакцин для реципієнтів з алергією на яєчний білок, були опубліковані відповідні документи, схвалені Спільною цільовою групою Сполучених Штатів та Національним канадським консультативним комітетом з імунізації [69, 139]. Ці документи стверджують, що вакцини проти грипу можуть бути використані для всіх пацієнтів і що спеціальні запобіжні заходи не потрібні [69, 139] (А). Як зазначено вище, анафілаксія рідко розвивається у будь-якого пацієнта після отримання будь-якої вакцини, і постачальники медичних послуг повин­ні бути готові розпізнати та контролювати цей стан [16].

У той час, коли були випущені ці рекомендації, дослідження не стосувалося безпеки застосування живих ослаблених вакцин проти грипу у пацієнтів з алергією на яєчний білок. Проте 3 недавні дослідження оцінили введення живих ослаблених вакцин у 955 дітей з алергією на яєчний білок без будь-яких системних алергічних реакцій [140-142] (Дес Роше; Тернер (BMJ), Тернер (JACI). Таким чином, живі ослаблені вакцини проти грипу також можна безпечно вводити без спеціальних запобіжних заходів для реципієнтів з алергією на яєчний білок.

У 2015 р. Консультативний комітет із практики імунізації не рекомендував використовувати живі ослаблені вакцини проти грипу у осіб з алергією на яєчний білок через відсутність даних [143]. Для дорослих з історією анафілаксії, зумовленої споживанням яєць, було рекомендовано рекомбінантні інактивовані протигрипові вакцини та спостереження протягом принаймні 30 хв після вакцинації. Ці принципи перебувають у стадії активного розгляду і повинні бути переглянуті найближчим часом на основі нещодавно проведених досліджень, що вказують на те, що живі ослаблені вакцини можуть використовуватись у реципієнтів з алергією на яєчний білок, і спеціальні запобіжні заходи після вакцинації можуть бути не потрібні.

Вакцина проти жовтої лихоманки виробляється з курячих ембріонів [144] і містить вимірні кількості овальбуміну [129]. Вакцина може також містити курячий білок [145]. Анафілактичні реакції було зареєстровано після введення вакцини проти жовтої лихоманки, однак статус алергії на яєчний білок у цих пацієнтів невідомий [146]. Немає жодних досліджень, які оцінюють введення вакцини проти жовтої лихоманки звичайним чином у вигляді разової дози реципієнтам з алергією на яєчний білок, і, таким чином, невідомо, чи викликало б це алергічні реакції. Листок-вкладиш вакцини описує протокол для тестування шкіри у реципієнтів з алергією на яєчний білок [144]. Прик-тест проводиться з вакциною, розведеною 1 : 10, і якщо тест негативний, здійснюється внутрішньошкірний тест за допомогою вакцини, розведеної 1 : 100. Якщо ці шкірні проби негативні, вакцина може бути введена звичайним способом. Якщо шкірні проби позитивні, вакцина може бути введена малими дозами під наглядом з 15-хвилинними інтервалами: 0,05 мл, розведення 1 : 10, потім, використовуючи концентровану вакцину, 0,05 мл, 0,10 мл, 0,15 мл і нарешті 0,20 мл. Цей або аналогічні протоколи уможливили безпечну вакцинацію від жовтої лихоманки пацієнтів з алергією на яєчний білок [145, 147, 148].

Желатин

У той час як опитування пацієнтів, чи є у них алергія на яйця, як правило, надає адекватний скринінг, як описано вище, алергію на желатин виявити складніше. Багато пацієнтів, у яких були анафілактичні реакції на желатин-умісні вакцини, переносять споживання желатину без симптомів [149]. Імовірно, це відбувається тому, що споживання дає змогу перетравити желатин на дрібніші та менш алергенні пептидні фрагменти [150]. Таким чином, кандидатів на введення желатин-умісних вакцин все-таки слід запитати, чи є у них алергія на желатин, і ті, хто відповідає, що не має такої алергії, повинні бути додатково оцінені до вакцинації. Проте при оцінці пацієнта, який переніс очевидну алергічну реакцію після введення желатин-умісної вакцини, той факт, що пацієнт може споживати желатин, не виключає алергії на желатин як причини реакції на вакцину.

Желатин, який використовується в харчових продуктах і вакцинах, може бути бичачого або свинячого походження [149], які є широко, однак не повністю, перехресно-реактивними [149, 151, 152]. Сироваткові специфічні IgE-антитіла бичачого і свинячого желатину є комерційно доступними. Хоча немає жодних затверджених комерційних екстрактів желатину для шкірних проб, неочищений екстракт для прик-тесту може бути отриманий шляхом розчинення 1 повної чайної ложки (5 г) підсолодженого желатину будь-якого смаку в 5 мл фізіологічного розчину [117]. Слід розглянути можливість проведення тестів in vitro та in vivo у пацієнтів з історією алергічних реакцій на прийом в їжу желатину або внаслідок введення желатин-умісної вакцини [4, 6].

Желатин додають до багатьох вакцин (в основ­ному живі ослаблені вірусні вакцини) як стабілізатор (див. табл. 3). Саме компонент вакцини, як було найбільш переконливо доведено, несе відповідальність за розвиток алергічних реакцій. В оригінальному клінічному випадку описано пацієнтку, яка страждала на анафілактичну реакцію після введення вакцини проти КПК і яка раніше мала алергічні реакції після споживання желатину [152]. Єдина складова вакцини, до якої вона продукувала IgE-антитіла, був желатин, і дослідження інгібування RAST продемонстрували перехресну реактивність між харчовим желатином і фармацевтичним желатином, що використовується у вакцинах. Подальші дослідження показали, що желатин є причиною анафілактичних реакцій на вакцини проти КПК [149, 153, 154], вітряної віспи [84, 155], японського енцефаліту [156] і КЕ [157]. У деяких країнах виробники вакцин видалили желатин з вакцин або замінюють його на більш ретельно гідролізований і, отже, менш алергенний, з чим пов’язане виражене зниження частоти алергічних реакцій на ці вакцини [71, 86, 158, 159].

Щоразу, коли це можливо, для тестування повинна використовуватися та сама вакцина від того самого виробника, яка була введена в момент розвитку реакції.

Якщо пацієнт потребує додаткових доз вакцини та має історію алергічної реакції на споживання в їжу желатину або введення желатин-умісної вакцини, повинні бути виконані in vitro та in vivo тести, як описано вище. Крім того, повинен бути виконаний прик-тест із концентрованою вакциною, і при негативному результаті слід провести внутрішньошкірний тест із вакциною, розведеною 1 : 100 [4, 119, 122]. Якщо шкірні проби негативні, вакцина може бути введена в звичайному порядку, за пацієнтом слід спостерігати протягом 30 хв після вакцинації [4]. Якщо шкірні проби позитивні і є потреба в додаткових дозах вакцини, вона може бути введена поступово наростаючими дозами під наглядом, в умовах, підготовлених для конт­ролю алергічної реакції [4]. Наприклад, для вакцини, для якої нормальна доза становить 0,5 мл, наступні дози можуть бути введені під наглядом з 15-хвилинними інтервалами: 0,05 мл, розведення 1 : 10, а потім – з використанням концентрованої вакцини, 0,05 мл, 0,10 мл, 0,15 мл і нарешті 0,20 мл.

Молоко

Алергія на молоко є досить поширеним явищем, особливо у дітей. Було опубліковано серію клінічних випадків: 8 дітей із тяжкою алергією на молоко, які мали алергічні реакції на АКДС-вакцини [160]. Всі діти мали в сироватці дуже високі рівні специфічних IgE-антитіл до молока. Шкірні тести з вакцинами не проводилися. Проте, хоча конкретні партії вакцин, які спричинили реакції, не були доступні для тестування, були про­аналізовані інші партії тих самих вакцин, і було виявлено нанограмні кількості казеїну. Бактерії, що використовуються при приготуванні цих вакцин, вирощують у культуральному середовищі, що містить амінокислоти, отримані з казеїну [160].

Також було опубліковано серію клінічних випадків з 4 дітьми з алергією на молоко, які мали алергічні реакції після отримання конкретної марки пероральної поліомієлітної вакцини, що містить альфа-лактальбумін [161]. Переважна більшість дітей з алергією на молоко переносять ці вакцини без симптомів. Якщо алергія на молоко спричинила ці реакції, вона, ймовірно, включає в себе дуже рідкісний збіг факторів, зокрема вакцину, сильно контаміновану фрагментами пептидів молока [162]. Таким чином, при введенні вакцини пацієнтам з алергією на молоко жодних особливих запобіжних заходів не потрібно [162, 163]. Проте, якщо пацієнт з алергією на молоко страждає на алергічну реакцію на одну з цих вакцин, слід розглянути можливість контамінації вакцини молочним білком.

Дріжджі

Saccharomyces cerevisiae широко відомі як пекарські дріжджі або пивні дріжджі. Професійне захворювання, відоме як астма пекаря, як правило, виникає через алергію на злаки [164, 165], але дуже рідко може бути викликано алергією на S. cerevisiae [166]. Ці дріжджі також дуже рідко є причиною харчової алергії [167]. Крім того, деякі пацієнти вважають, що вони страждають на «синдром підвищеної чутливості до дріжджів» – неперевірений та недоведений стан [168], і, ймовірно, вони також вважають себе алергіками на дріжджі. Вакцини проти гепатиту В можуть містити вірусні білки, вирощені в S. cerevisiae, і містять 1-5% залишкового дріжджового білка (до 25 мг на дозу) [169, 170]. Квадривалентна вакцина проти вірусу папіломи людини також містить залишковий дріжджовий білок (менше 7 мкг на дозу) [171].

Оцінка 180 895 несприятливих подій у звітах VAERS показала 107 звітів, які містять історію алергії на дріжджі і зазначають появу симптомів після щеплення [172]. У 82 із цих 107 доповідей фігурує вакцина проти гепатиту В, і 11 із цих 82 випадків описують можливі анафілактичні реакції. В інших доповідях описуються загальні реакції на вакцини, такі як реакція в ділянці ін’єкції або лихоманка. В 4 доповідях описані можливі анафілактичні реакції у реципієнтів з алергією на дріжджі після введення бездріжджових вакцин. Таким чином, несприятливі реакції на вакцини, що містять дріжджі, як видається, є надзвичайно рідкісними. Пацієнт, який повідомляє про алергію на дріжджі, повинен бути ретельно опитаний про характер впливу і терміни симптоматики, пройти шкірні прик-тести або тестування на специфічні IgE антитіла до S. cerevisiae в сироватці, щоб виявити рідкісні випадки, коли пацієнт може мати симптоми, зумовлені IgE-опосередкованою алер­гією на дріжджі. У таких пацієнтів було б доцільним до початку вакцинації проти гепатиту В провести шкірні проби з вакциною і в разі позитивного результату вводити вакцину в градуювальних дозах, як описано вище для желатину, або ж використовувати вакцини, не вирощені в дріжджах.

Латекс

Потенційний контакт із латексом у вакцинах пов’язаний з упаковкою або флаконом чи шприцем [173]. Гумові пробки флаконів із вакциною або плунжери в попередньо заповнених шприцах можуть бути виготовлені з сухого натурального каучукового латексу або синтетичного каучука. Фрагменти, виготовлені з сухого натурального каучукового латексу, представляють потенційний ризик для пацієнтів з алергією на латекс. Проте, на відміну від гнучких латексних виробів, таких як рукавички і повітряні балони, з яких латекс може бути легко видалений [174], латексний алерген важко виводиться з вищезазначених гумових виробів [175]. Аналіз 167 233 несприятливих подій в VAERS виявив 147 звітів, які зазначають історію алергії на латекс і появу симптомів після щеплення [115]. Двадцять вісім із цих 147 доповідей описують можливі алергічні реакції у реципієнтів, тільки 2 з яких були госпіталізовані і повністю одужали. Доповіді стосуються широкого спектра вакцин, які могли або не могли містити латекс в упаковці. Таким чином, як видається, алергічні реакції на вакцини, зумовлені латексом в упаковці, є надзвичайно рідкісними. Тому не потрібно жодних особливих запобіжних заходів, крім застосування не-латексних рукавичок при введенні вакцини. Проте, як і для будь-якого пацієнта, слід бути готовим до контролю алергічних станів і реакцій.

Незадоволені потреби

вверх

Алергічні реакції на вакцини – це нечасті, однак потенційно небезпечні для життя події, які досі недостатньо досліджені. Наприклад, необхідно визначити фактори ризику, такі як історія хвороби (наприклад, супутні захворювання), стать, специфічні генетичні поліморфізми і супутні впливи, які можуть діяти незалежно один від одного або спільно, збільшуючи ризик реакції або несприятливий результат, якщо така реакція відбувається. Крім того, поточна оцінка пацієнтів, які мали серйозні алергічні реакції на вакцини, є досить громіздким процесом, і його було б прискорено, якби були доступні надійні тести in vitro. Список пропонованих майбутніх досліджень представлено на панелі 2.

Панель 2

Пріоритети в галузі досліджень для алергічних реакцій, пов’язаних зі щепленням

  1. Дослідження типу «випадок–контроль» для оцінки факторів ризику, включаючи попередні контакти з вакциною, продуктами харчування, факторами навколишнього середовища, стать та історію хвороби.
  2. Розуміння генетичних факторів, які призводять до алергічних реакцій, зокрема анафілаксії, яка розвивається після введення звичайних вакцин.
  3. Оцінка спрощеного переліку контрольних питань з ілюстраціями кроків, які повинні бути прийняті для пацієнта з підозрою на анафілаксію в поєднанні з розробкою стандартного комплекту в клініках імунізації зі спрощеними інструкціями щодо введення адреналіну, IV рідини, стероїдів та антигістамінних препаратів.
  4. Розробка тестів in vitro (наприклад, тест активації базофілів) для оцінки чутливості до запідозреного алергену і, таким чином, уникнення необхідності шкірних проб із дозами вакцин у пацієнтів, які раніше мали анафілактичні реакції.
  5. Розробка альтернативи желатину як стабілізатора вакцини проти кору та вітряної віспи.

Глобальні наслідки

вверх

Алергічні реакції на вакцини – це рідкісні випадки, які, однак, можуть бути небезпечними для життя. З огляду на велику кількість вакцин, які вводяться по всьому світу, вирішального значення набуває досягнення міжнародного консенсусу щодо підходу до ведення пацієнтів із можливими алергічними реакціями на вакцини, а також пацієнтів з іншими алергічними захворюваннями, які можуть мати побоювання з приводу введення конкретних вакцин. З огляду на вищесказане, Міжнародний консенсус «Алергічні реакції на вакцини» досягає цієї мети. У цьому документі містяться всеосяжні і міжнародно визнані принципи, а також посилання на онлайн-документи, щоб допомогти практикуючим лікарям в усьому світі ідентифікувати алергічні реакції після імунізації. Він також забезпечує основу для оцінки і подальшого ведення пацієнтів після алергічної реакції на вакцину або з історією алергії на компонент вакцини.

Список літератури – у редакції.

Статтю вперше опубліковано в журналі «Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія», № 8 (97) 2016

Поділитися з друзями:

Партнери

Логотип