Безпека і переносимість кларитроміцину при його застосуванні у дозах, вищих за рекомендовані

сторінки: 60-62

Згідно зі статистичними даними, макроліди посідають друге місце за частотою їх призначення в Греції. Крім того, D.A. Kafetzis et al. виявили, що в амбулаторній клініці дитячої лікарні «P. & A. Kyriakou» (м. Афіни) серед педіатрів існує тенденція призначення кларитроміцину для лікування поширених інфекцій, переважно респіраторного тракту, в вищих дозах, ніж рекомендовано (15 мг/кг/добу).
Кларитроміцин – кислотостійкий антибіотик широкого спектру дії, структурно подібний до еритроміцину. Кларитроміцин активний проти значної кількості патогенів, які найчастіше трапляються в педіатричній практиці. Клінічну ефективність препарату підтверджено у лікуванні інфекцій верхніх та нижніх дихальних шляхів (включаючи викликані атиповими збудниками), шкіри та м’яких тканин. При цьому було виявлено, що його фармакокінетичний профіль значно відрізнявся від профілю інших зазвичай використовуваних антибіотиків більш швидким та широким розподіленням у тканинах організму. Кларитроміцин добре переноситься дітьми; зареєстровані побічні реакції виникали переважно з боку шлунково-кишкового тракту, були легкими та зазвичай швидко зникали. Проте, на сьогодні існує незначна кількість досліджень, у яких оцінювали побічні реакції у дітей при медичному застосуванні кларитроміцину в дозах, вищих за рекомендовані.
Мета дослідження D.A. Kafetzis et al. полягала у вивченні сучасних тенденцій використання вищих за рекомендовані доз кларитроміцину при призначенні емпіричної монотерапії антибіотиком з метою лікування найбільш поширених інфекцій у дітей. Крім того, автори провели оцінку переносимості та безпеки препарату при його застосуванні як у високих, так і у звичайних дозах.

Матеріали і методи

Пацієнти
У проспективне дослідження були включені діти та підлітки віком від 6 міс. до 17 років, яким емпірично призначали кларитроміцин для лікування інфекційного захворювання. Зокрема, у хворих діагностували інфекції нижніх дихальних шляхів (бронхіт, пневмонію, постінфекційне загострення бронхіальної астми), верхніх дихальних шляхів (середній отит, риносинусит, тонзилофарингіт, скарлатину), шкіри та м’яких тканин. Пацієнти проходили лікування амбулаторно під наглядом педіатра. Критеріями виключення були побічні реакції на кларитроміцин у минулому, виражений імунодефіцит і хронічні хвороби.
Дизайн дослідження
До участі в дослідженні запрошено 29 педіатрів. Їх було проінформовано про мету дослідження, критерії включення та виключення пацієнтів. Згідно з умовами дослідження, лікарі повинні були призначати кларитроміцин за тими ж показаннями та в тих же дозах, як у своїй повсякденній практиці. Від одного з батьків або опікуна кожного з дітей отримували поінформовану згоду. Протокол дослідження був затверджений місцевим етичним комітетом і відповідав вимогам Національної організації, яка здійснює контроль за ліками.
Педіатри реєстрували таку інформацію: вік пацієнта, його стать, вид інфекції, дозу призначеного антибіотика, тривалість лікування, супутній прийом інших ліків, можливі побічні реакції або необхідність відміни препарату, переносимість лікарського засобу. Кларитроміцин призначали у формі таблеток або суспензії, схема лікування передбачала прийом добової дози за 2 рази (кожні 12 год).
Оцінка під час спостереження включала: 1) вивчення інформації, наданої батьками, щодо дотримання дозування і часу прийому препарату та прихильності до лікування; 2) реєстрацію можливих побічних реакцій; 3) повторний огляд пацієнта або телефонний контакт з ним після завершення або відміни лікування.
Переносимість та безпечність оцінювали у всіх пацієнтів, які хоч раз отримали кларитроміцин. Переносимість визначали як «дуже добру», «добру», «посередню» або «незадовільну/таку, що стала причиною відміни препарату». Ніяких специфічних критеріїв оцінки не використовували. Побічним ефектом вважали будь-який підтверджений педіатром новий симптом, який виникав у процесі лікування і був асоційований із застосуванням ліків. Неефективність терапії окреслювали як відсутність поліпшення клінічного стану, в результаті якої здійснювали зміну лікування (зазвичай на 3-7 день після початку терапії), а рецидив – як підтверджене педіатром повернення симптомів інфекції протягом трьох днів після початку лікування.
Статистичний аналіз
Статистичний аналіз був проведений із використанням SPSS 11.5.1. Для порівняння неперервних параметрів застосовували U-критерій Манна – Уїтні, для категоріальних даних – критерій хі-квадрат та точний тест Фішера. В усіх випадках вважали достовірним показник р < 0,05.

Результати

Було здійснено оцінку даних, зібраних 24 педіатрами протягом березня – листопада 2004 р. Загалом до дослідження протягом 9 міс. залучено 385 дітей. 42 пацієнтів було виключено, оскільки їх вік перевищував 18 років або був невідомим, була відсутня інформація про переносимість лікування або схему терапіі. Отже, до остаточного аналізу включені 343 дитини (183 пацієнти – чоловічої статі; середній вік – 6,3 роки, діапазон – 0,5-17 років). Кларитроміцин застосовували для лікування інфекцій верхніх дихальних шляхів у 257 випадках (75%), інфекцій нижніх дихальних шляхів – у 78 (23%), інфекцій шкіри та м’яких тканин – у 12 випадках (3,5%). Сумарний відсоток випадків перевищує 100%, оскільки у деяких дітей діагностовано інфекцію як верхніх, так і нижніх відділів респіраторного тракту.
Кларитроміцин призначили у формі суспензії 322 пацієнтам, а у формі таблеток – 21. Середня тривалість лікування становила 9 днів (діапазон 0,5-21 день). Медіана дози дорівнювала 20 мг/кг/добу (середня доза – 22 мг/кг на добу, діапазон 10-45 мг/кг/добу). У 77,8% випадків отримувана доза кларитроміцину перевищувала 15 мг/кг/добу, а у 26% – становила 30 мг/кг/добу або більше.
У двох випадках кларитроміцин було замінено на інший препарат унаслідок неефективності лікування або рецидиву. Серед решти пацієнтів переносимість була оцінена як «дуже добра» у 75% (256) випадків, «добра» – у 16% (54) і «посередня» – у 5% (18) випадків. У зв’язку з непереносимістю прийом кларитроміцину був припинений лише у 4% (13) випадків. Причинами відміни препарату стали симптоми з боку нервової системи (дратівливість, підвищена збудливість, галюцінації – у 1 випадку), шлунково-кишкового тракту (6 випадків), кропив’янка (3) або утруднення ковтання (2 випадки). У однієї дитини терапію припинили у зв’язку з виникненням симптомів геморагічного васкуліту (хвороби Шенлейна – Геноха) після лікування фарингіту/тонзиліту (табл. 1). Усі побічні ефекти були тимчасовими.
Таким чином, побічні реакції на кларитроміцин зареєстровано у 60 з 343 дітей (17,5%), однак тільки у 2 хворих вони були серйозними (неврологічні симптоми і геморагічний васкуліт). У обох цих випадках пацієнти приймали препарат у дозі 20 мг/кг/добу. Інші побічні ефекти спостерігалися переважно з боку шлунково-кишкового тракту: абдомінальний біль, діарея, нудота, блювання, анорексія або утруднення ковтання. Кропив’янка, головний біль і запаморочення спостерігалися рідко (табл. 1).

Таблиця 1. Побічні реакції
Побічна реакція
Абсолютна кількість (% ) випадків
З боку шлунково-кишкового тракту
51 (14,9)
Блювання
22 (6,4)
Утруднення ковтання*
17 (5,0)
Абдомінальний біль
11 (3,2)
Діарея
11 (3,2)
Нудота
2 (0,6)
Кропив’янка
7 (2,0)
З боку нервової системи**
3 (0,9)
Геморагічний васкуліт
1 (0,3)
*Батьки припускають, що причиною цього міг бути смак і консистенція сиропу.
**У однієї дитини виникли дратівливість, підвищена збудливість, галюцінації, у двох інших – головний біль або запаморочення.


Не було виявлено залежності виникнення побічної реакції від величини застосовуваної дози кларитроміцину (рисунок). Однак її вплив на переносимість або відміну препарату неможливо оцінити, оскільки приближення критерію хі-квадрат (точного тесту Фішера) не було статистично достовірним (табл. 2). Виникнення побічних реакцій та непереносимості не залежало від статі та віку дітей, а також від форми препарату (таблетки чи суспензія).

Таблиця 2. Зв’язок між побічними реакціями та переносимістю, припиненням терапії, дозою кларитроміцину у дітей (n = 343)
Оцінювані параметри
Кількість (%) випадків
Значення P
Доза кларитроміцину
Загалом
≤ 15 мг/кг/добу
20 мг/кг/добу
25 мг/кг/добу
≥ 30 мг/кг/добу
Побічні реакції
16 (21)
24 (21)
10 (17)
10 (17)
60 (17,5)
0,22
Переносимість*
Дуже добра
54 (71)
80 (71)
51 (81)
71 (80)
256
–**
Добра
12 (16)
23 (20)
7 (11)
12 (13,5)
54 (16)
–**
Посередня
8 (10,5)
6 (5)
2 (3)
2 (2)
18 (5)
–**
Відсутня
2 (3)
4 (3,5)
3 (5)
4 (4,5)
13 (4)
–**
Відміна препарату
2 (3)
4 (3,5)
4 (5)
5 (6)
15 (4)
–**
*Переносимість оцінювали у 341 дитини (2 з 343 пацієнтів були виключені у зв’язку з припиненням прийому препарату).
**Вплив величини дози на переносимість або відміну препарату неможливо оцінити, оскільки приближення критерію хі-квадрат (точного тесту Фішера) не було статистично достовірним.

Обговорення

Отримані результати підтвердили раніше виявлену серед педіатрів Греції тенденцію призначати кларитроміцин у дозах, вищих за рекомендовані, для лікування найбільш поширених серед дітей та підлітків інфекцій. Крім того, продемонстровано безпеку застосування препарату при терапії цих захворювань у дітей. Більшість побічних реакцій були легкими та тимчасовими, переважно виникали з боку шлунково-кишкового тракту у вигляді діареї, нудоти, порушення відчуття смаку та абдомінального дискомфорту. Головний біль, який є частою побічною реакцією при застосуванні кларитроміцину, також спостерігався під час дослідження. Частота тяжких побічних реакцій не перевищувала 1%, що узгоджується з даними інших досліджень. Такі тяжкі побічні реакції, як псевдомембранозний коліт, анафілактичні реакції, синдром Стівенса – Джонсона, порушення функцій печінки, збільшення протромбінового часу та тромбоцитопенія, про виникнення яких при застосуванні кларитроміцину іноді повідомлялося в минулому, серед досліджуваних дітей не спостерігались.
У доступній літературі описаний один випадок геморагічного васкуліту, асоційованого з прийомом кларитроміцину. У цьому дослідженні, як і в роботі D.A. Kafetzis et al., згадана побічна реакція виникала через декілька днів після початку лікування фарингіту/тонзиліту. Оскільки симптоми були типовими для геморагічного васкуліту, вони могли виникнути незалежно від прийому антибіотика, і тому не можуть остаточно бути віднесені до наслідків застосування кларитроміцину.
Безпека та ефективність кларитроміцину була продемонстрована у декількох дослідженнях. Однак у більшості проведених на сьогодні рандомізованих контрольованих досліджень використовували рекомендовану дозу препарату (15 мк/кг/добу). Безпеку застосування вищих доз кларитроміцину у дітей оцінювали тільки в незначній кількості досліджень. Тому надзвичайний інтерес представляють дані про те, що ні переносимість, ні безпека кларитроміцину не були пов’язані з дозою антибіотика. Дози, вищі за рекомендовану (15 мг/кг/добу), добре переносились дітьми; при їх прийомі частота побічних реакцій була низькою, а серйозних побічних реакцій взагалі не зареєстровано. Ці результати особливо значущі для терапії хронічних респіраторних інфекцій та інфекції H. pylori, для підвищення ефективності лікування яких можуть знадобитися вищі дози кларитроміцину.
У роботі D.A. Kafetzis et al. не порівнювали ефективність різних доз кларитроміцину, оскільки дизайн дослідження цього не передбачав. Але слід зауважити, що припинення лікування унаслідок стійкості симптомів або рецидиву було здійснене тільки у двох випадках.
Таким чином, серед педіатрів Греції існує тенденція призначення кларитроміцину у вищих за рекомендовані дозах. Незважаючи на це, застосування кларитроміцину з метою лікування найбільш частих дитячих інфекцій було безпечним і супроводжувалось високою переносимістю препарату. Низька частота побічних реакцій, які у більшості випадків легкі та швидко зникають, сприяє прихильності до лікування, що є безперечною перевагою у педіатричній практиці.

Реферативний огляд підготувала Наталія Ткаченко за матеріалами D.A. Kafetzis, F. Chantzi, G. Tigani, C.L. Skevaki. Safety and tolerability of clarithromycin administered to children at higher-than-recommended doses» (Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2007) 26: 99-103)

Поділитися з друзями:

Партнери

Логотип