Особливості етіології та перебігу захворювань печінки у дітей раннього віку
pages: 5-8
Патологія гепатобіліарної системи у дітей все більше привертає увагу педіатрів у зв’язку з поширеністю та формуванням тяжких хронічних форм захворювання. Формування її в ранньому дитячому віці пов’язують зі зростанням частоти опортуністичних інфекцій та збільшенням генетичного навантаження. Останніми десятиліттями почастішали герпетичні інфекції, токсоплазмоз, кандидоз, які є найбільш небезпечними для дітей перших років життя [1]. Забрудненість навколишнього середовища разом із токсичними впливами несе небезпеку генетичних змін. За даними світової статистики, близько 5% усіх новонароджених мають генетичні дефекти, а генетичний тягар (мутації хромосомні, зчеплені зі статтю, полігенні хвороби) за останні 30 років зріс у десятки разів [2].
Захворювання печінки у дітей раннього віку класифікують на вроджені та набуті [3]. Ураження, яке діагностовано в пери- і постнатальному періодах, класифікують як вроджений гепатит. За даними госпітальної статистики ДУ «ІПАГ НАМНУ», більш як у половини дітей раннього віку (58%) патологія печінки представлена вродженими гепатитами, що реалізуються в період найвищої морфо-функціональної незрілості цього органа [4]. Офіційної статистики щодо поширення вроджених гепатитів немає; за деякими повідомленнями, вони становлять до 7,5% у структурі частоти гепатитів серед дітей [5, 6]; серед хронічних гепатитів їхня частка становить 4% [7]. Тяжкість перебігу та строки маніфестації вродженого гепатиту зумовлені етіологічними чинниками, тривалістю інкубаційного періоду, терміном вагітності, в якому відбулося інфікування. Відповідно до цих факторів ознаки вродженого гепатиту з’являються з народження і протягом наступних 3-6 місяців.
Ураження печінки гепатотропними вірусами є найбільш вагомими в структурі уражень гепатобіліарної системи. Офіційна статистика стосується тільки вірусів гепатитів В і С, її показники коливаються залежно від віку, географічного регіону, соціально-економічних показників та імунізації населення. Патологія сприяє формуванню хронічних захворювань у 27,8% дітей і є причиною інвалідності у 5,1% хворих дітей [5]. Показники захворюваності на вірусні гепатити В і С не мають тенденції до зниження. У майбутньому прогнозується не тільки стрімке зростання захворюваності, але й значно більше поширення тяжких і віддалених наслідків (цироз печінки, гепатоцелюлярна карцинома) [8].
Багато досліджень сьогодні присвячено вивченню гепатитів, зумовлених вірусними інфекціями, які об’єднуються терміном TORCH-інфекції (Т – токсоплазма, O – інші, R – краснуха, C – цитомегаловірус, H – вірус простого герпесу). У дітей раннього віку TORCH-індуковані ураження є домінуючими в структурі вірусних гепатитів, найбільшу частку становлять гепатити цитомегаловірусної (cytomegalovirus, CMV) етіології [9, 15]. Поширеність СМV-гепатиту серед дітей першого року життя становить від 10 до 43,9% [9]. Є дані про те, що серед дітей до кінця першого року життя вроджене ураження печінки CMV-інфекцією реєструється лише в 2% випадків [11]. Висловлюється думка, що СМV-гепатит відіграє провідну роль у генезі атрезії жовчовивідних шляхів [12]. Одним із проблемних залишається питання діагностики CMV-інфекції у дітей першого року життя. Дискутується питання щодо інтерпретації позитивних титрів антитіл класу G у немовлят, ідентифікації вірусу в клінічних пробах. Так, за даними літератури, вроджену інфекцію СМV слід запідозрити у всіх немовлят, котрі мають симптоми інфекційного захворювання. Втім, практичний досвід показує, що наявність у матері сероконверсії або мононуклеозоподібного захворювання під час вагітності не завжди є приводом для обстеження дитини, особливо при відсутності маніфестних проявів. Визначення титрів сироваткових антитіл до СМV має обмежене значення для немовлят, оскільки титри антитіл класу G у немовлят можуть бути материнськими. Інтерпретація позитивних титрів антитіл класу G ґрунтується на їх наявності при динамічному визначенні протягом першого місяця життя та відсутності через 4-9 місяців [13]. В інфікованих дітей антитіла продовжують вироблятися протягом цього періоду. Діагностика вродженої СМV-інфекції, яка ґрунтується на визначенні вірусу в клінічних пробах за допомогою полімеразної ланцюгової реакції, має найвищу чутливість при використанні сечі, оскільки вірус концентрується в ній у високих титрах. Відібрані проби слід зберігати при низькій температурі для оптимізації виділення вірусу.
Потенційно гепатотропним вірусом, який може призвести до розвитку гепатиту, є вірус Епштейна – Барр (Epstein-Barr virus, EBV). За літературними даними, частота перинатального інфікування EBV значно вища, ніж СМV (18,7 проти 2,5%), однак значення і місце вірусу у формуванні вроджених гепатитів залишається невизначеним. Набутий EBV-гепатит у дітей може діагностуватися в рамках симптомокомплексу інфекційного мононуклеозу [14]. Однак деякі автори наголошують на визначенні EBV-гепатиту як самостійної форми, що не супроводжується клінічною картиною інфекційного мононуклеозу, і зазначають, що така форма виникає у випадку, коли збудник має тропізм саме до гепатоцитів [15].
Останніми роками з’являються нові дані щодо гепатитів, викликаних вірусами герпесу 1, 2, 6 і 8-го типів (HSV-1 і -2, HНV-6 і -8) [16]. Повідомляється про етіологічну роль вірусів вітряної віспи, аденовірусів, ентеровірусів (Коксакі, Echo-11 та -19), які можуть викликати фульмінантні форми гепатиту в дітей раннього віку [17]. Серед публікацій, присвячених проблемі інфікування вищезазначеними вірусами, більшість стосується гепатитів при системних інфекційних ураженнях. Складними залишаються для діагностики малосимптомні форми ураження названими вірусами. У літературі повідомляється, що виявлення ДНК HHV-6 у плазмі і кількісне визначення вірусу є більш чутливим методом для діагностики персистуючої інфекції, однак не може свідчити про її реактивацію. Незважаючи на значну кількість досягнень у сучасній лабораторній діагностиці, інфекційну природу ураження на сьогодні можна довести лише у 10,0-45,9% новонароджених із вродженим гепатитом [18]. При проведенні диференційної діагностики у хворих новонароджених із різноманітними клінічними проявами необхідно враховувати вищезазначені інфекції, симптоми яких включають лихоманку, синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання, патологію центральної нервової системи та/або гепатит. Виділення вірусу залишається вирішальним для постановки причини ураження. При цьому серологічні дослідження мають обмежену користь. Так, специфічний IgM у випадку вірусу простого герпесу може не виявлятися до третього тижня життя. За даними авторів [13], кількість продукованих у хворого різних антитіл, специфічних до вірусних антигенів, корелює зі ступенем дисемінованого захворювання, а наявність окремих антиген-специфічних антитіл може мати віддалене прогностичне значення.
Однією з найбільш складних проблем педіатрії є діагностика і лікування уражень печінки, зумовлених вродженими порушеннями обміну. Останніми десятиліттями накопичено певний досвід у клінічній, біохімічній, ультразвуковій і морфологічній діагностиці хвороб обміну, що призвело до збільшення кількості дітей із верифікованими ураженнями печінки. Ураження печінки при метаболічних порушеннях зумовлені накопиченням продуктів обміну в її паренхімі. Опосередковано на вроджені метаболічні ураження вказують такі специфічні прояви, як коагулопатія, гіпоглікемія, спленомегалія, порушення обміну жирних кислот, гігантоклітинна трансформація гепатоцитів та інші. До найбільш поширених патологій відносять глікогенози, дефіцит антитрипсину-α1, тирозинемію, галактоземію, хворобу Вільсона – Коновалова, гемохроматоз, гіпероксалурію, гіперліпідемію II типу [22]. У дітей раннього віку гепатомегалія є найбільш вираженою при таких станах, як галактоземія, спадкова непереносимість фруктози, глікогенози, тирозинемія, недостатність антитрипсину-α1, органічні ацидемії, порушення циклу сечовини, лізосомальні, пероксисомальні і мітохондріальні порушення та зміни карнітинового обміну [13].
Складними з точки зору діагностики і лікування залишаються криптогенні гепатити, зокрема вроджені ураження. Частка криптогенних гепатитів у ранньому дитинстві залишається високою, незважаючи на сучасні досягнення лабораторної та інструментальної діагностики [19]. Вроджені криптогенні гепатити визначаються як пролонгована кон’югаційна гіпербілірубінемія без ознак генералізованного вірусного захворювання у разі, якщо виключені верифіковані інфекційні агенти і специфічні аномалії обміну хвороб (L.P. Halamek, D.K. Stevenson, 2002). У літературі часто вживається термін ідіопатичний неонатальний гепатит, який протягом останнього десятиліття зазнав суттєвих змін [20]. Спільною в означених термінах є відсутність причин ураження, які можна діагностувати на сучасному етапі. Термін став використовуватися в іноземній літературі лише за умови, коли при морфологічному дослідженні гепатоцитів виявляють їх інтенсивну трансформацію в багатоядерні гігантські клітини, що не є специфічним для якогось етіологічного фактору. Запальна реакція і некрози гепатоцитів можуть бути транзиторними, а гігантоклітинна трансформація гепатоцитів – наявною багато років. Зважаючи на таку характеристику неонатального гігантоклітинного ідіопатичного гепатиту, слід розглядати криптогенні гепатити як одну зі складних діагностичних проблем у дитячій гепатології. Дослідники припускають, що криптогенні гепатити можуть бути спричинені метаболічними та інфекційними чинниками, які на сучасному етапі діагностики не можна встановити. Частота ідіопатичного неонатального гепатиту, за даними деяких авторів, становить 25-30% серед випадків неонатального холестазу [21]. За різними повідомленнями, розпізнати етіологію ураження печінки не вдається у 14,4-30,0% дітей, а у 38% випадків серед хворих дітей розвивається первинний хронічний гепатит [22].
У структурі захворювань печінки окреме місце посідають ураження, пов’язані зі вродженими вадами розвитку гепатобіліарної системи, рання діагностика яких визначає ефективність лікування. У 10% від загальної структури захворювань гепатобіліарної системи в ранньому віці виявляють біліарну атрезію [4]. Патогномонічною ознакою біліарної атрезії є поєднання стійкої ахолії з відсутністю жовчного міхура за даними ультразвукової діагностики. У частини дітей жовчний міхур може мати вигляд гіперехогенного тяжу або мати зменшені розміри. Проведення магнітно-резонансної холангіопанкреатографії (МРХПГ) підтверджує наявність аномалій розвитку жовчовивідних шляхів. Незважаючи на явні клінічні прояви хвороби із жовтяницею, ахолічними випорожненнями і гепатомегалією, аналіз термінів госпіталізації виявляє високу частку (46,7%) пізньої діагностики патології [4].
Клінічна картина ушкоджень печінки у дітей раннього віку достатньо не вивчена і характеризується вираженим поліморфізмом. Хвороби печінки, зумовлені перинатальним інфекційним ураженням, мають два варіанти перебігу:
- переважно – як персистентні малосимптомні з формуванням так званого первинно-хронічного гепатиту;
- рідше – як маніфестні гострі циклічні інфекції.
За даними літератури, майже у 40% дітей із вродженими гепатитами хвороба реалізується як первинно-хронічний процес із в’ялим, малосимптомним перебігом [23]. Вроджений CMV-гепатит перебігає у гострих і затяжних формах із:
- одно- або двохвильовою жовтяницею;
- слабко вираженими проявами інтоксикації;
- мінімально-помірною активністю патологічного процесу;
- холестатичним синдромом у третини хворих.
Вроджений CMV-гепатит рідко набуває хронічного перебігу, який у цих випадках розвивається як первинно-хронічний процес [10].
Безсимптомний перебіг патології печінки в ранньому дитинстві залишається актуальною проблемою на сучасному етапі. У літературі збільшується кількість публікацій щодо патологічних станів, які визначаються як ізольовані гіпертрансаміназемії у дітей раннього віку і мають малосимптомний та асимптомний перебіг. Більшість випадків ушкодження печінки виявляють при рутинному обстеженні або обстеженні у зв’язку із супутньою патологією [23]. Статистичні дані щодо ураження печінки у дітей раннього віку при безсимптомній гіпертрансаміназемії в літературі відсутні. Проте трапляються поодинокі дані, що 20-30% випадків пов’язані з генетичними і вродженими метаболічними ураженнями гепатобіліарної системи [24]. В окремих випадках зазначається, що діти з безсимптомною гіпертансаміназемією, у яких самопочуття є відносно задовільним, при виключенні відомих причин ураження не потребують морфологічного дослідження печінки, але їх слід динамічно спостерігати [24]. Останніми роками більш визначеними стали патологічні зміни печінки, пов’язані з перебігом таких захворювань, як целіакія, муковісцидоз.
Отже, визначення алгоритму диференціальної діагностики дітей раннього віку з ураженням печінки на сьогодні залишається складним завданням.
Першим етапом пошуку є виключення у хворого аномалій розвитку жовчовивідних шляхів за допомогою проведення ультразвукової діагностики гепатобіліарної системи. У разі необхідності диференціальна діагностика потребує проведення МРХПГ.
Наступним етапом обстеження дитини раннього віку із симптомами ураження печінки є виключення вірусних чинників захворювання. З урахуванням варіабельності серологічних маркерів вірусних інфекцій, зокрема CMV у дітей перших місяців життя, діагностика ураження повинна ґрунтуватися на динамічних дослідженнях різних комбінацій біоматеріалів (крові, сечі і слини). Слід враховувати анамнестичні дані матері, зокрема її інфікування, наявність гострої інфекції в період вагітності, особливо мононуклеозоподібної реакції. Поглиблений діагностичний контроль потребує визначення маркерів вірусів гепатитів В і С. Враховуючи тенденцію до зростання кількості вагітних, які інфіковані вірусом імунодефіциту (human immunodeficiency virus, НІV) і парентеральними гепатотропними вірусами, а також малосимптомний перебіг гепатитів В і С, зокрема при коінфекції НІV, необхідно визначати серологічні маркери до НІV.
Переважно перебіг уражень печінки в ранньому дитинстві характеризується наявністю синдрому холестазу. Визначення активності гаммаглутамілтрансферази (ГГТ) і вмісту жовчних кислот дає змогу діагностувати захворювання, в основі яких лежить порушення секреції і обміну жовчних кислот (хвороба і синдром Байлера, доброякісний сімейний внутрішньопечінковий холестаз, порушення синтезу жовчних кислот, пов’язане з ферментопатіями, пероксисомальна недостатність та інші). Диференціальна діагностика між перерахованими захворюваннями здійснюється шляхом визначення маркерів холестазу (лужної фосфатази, ГГТ, білірубіну, холестерину) і спектру жовчних кислот, проведення генетичного обстеження. У разі наявності серцевого шуму, стигм дизембріогенезу, повідомлень про обтяжений спадковий анамнез необхідним є проведення ультразвукового дослідження серця й нирок, консультація вузьких спеціалістів (невролога, окуліста). Залежно від наявності патологічних змін з боку інших органів і систем, подальше обстеження ґрунтується на діагностиці таких захворювань, як недостатність антитрипсину-α1, порушення вуглеводного обміну, обміну амінокислот і ліпідів. Такі захворювання, як целіакія і муковісцидоз, можуть супроводжуватися транзиторною гіпертрансаміназемією, що обґрунтовує включення патології в алгоритм діагностики.
Таким чином, визначення етіологічної структури ушкодження печінки у дітей раннього віку залишається складним для педіатра завданням. При обстеженні не завжди використовується весь доступний на сьогодні маркерний спектр інфекційних агентів. Визначення титрів сироваткових антитіл до вірусів має обмежену користь для новонародженого, інтерпретація позитивних титрів антитіл класу G у новонародженого майже завжди ускладнюється наявністю трансплацентарних материнських імуноглобулінів класу G. Клінічна картина ушкоджень печінки у дітей раннього віку характеризується вираженим поліморфізмом і майже в половині випадків реалізується як первинно-хронічний процес. Симптоми вроджених порушень обміну можуть бути легкими або фульмінантними, залежно від нозологічної форми, ступеня метаболічного блоку і факторів навколишнього середовища, таких як харчування та/або інфекції. Завдання лікаря полягає в проведенні поглибленого обстеження пацієнтів раннього віку з проявами холестазу та/або підвищеним рівнем активності трансаміназ, включаючи дітей, що мали перинатальний контакт із TORCH-асоційованими інфекціями.
Список літератури
1. Чернышева О.Е. Характер изменений здоровья детей раннего возраста, состояние их иммунного и цитокинового статуса на фоне различного течения инфекции, вызванной вирусом Эпштейна – Барр / О.Е. Чернышева, Е.И. Юлиш, Л.А. Иванова // Врачебная практика. – 2007. – № 1 (55). – С. 2428.
2. Медична генетика: навчально-методичний посібник для студентів ВНЗ / В.Е. Маркевич, М.П. Загородній, І.Е. Зайцев, А.М. Лобода, І.В. Тарасова. – Суми: Сумський державний університет, 2011. – 363 с.
3. Шабалов Н.П. Неонатология: учебное пособие в 2-х т. / Н.П. Шабалов. – 5-е изд., испр. и доп. – Москва: МЕДпресс-информ, 2009. – 1394 с.
4. Шадрін О.Г. До питання діагностики захворювань печінки в дітей раннього віку / О.Г. Шадрін, Н.М. Басараба, Н.Ф. Чернега // Здоровье ребенка. – 2011. – № 5 (32). – С. 53-56.
5. Крамарев С.А. Вирусные гепатиты у детей / С.А. Крамарев // Здоровье Украины. – 2013. – Режим доступа: http://www.health–ua.org/archives/immuno/ 4.html
6. Неонатальные гепатиты: пути решения проблемы / Л.Г. Горячева, Н.В. Рогозина, Н.А. Ефремова, М.Я. Котив [и др.] // Журнал инфектологии. – 2010. – Т. 2. – № 3. – С. 69-72.
7. Котович М.М. Роль этиотропной и патогенетической терапии в клинической и морфологической эволюции хронических гепатитов у детей: автореф. дис. на соискание ученой степени доктора мед. наук: спец. 14.00.09 «Педиатрия» / М. М. Котович. – Москва, 2003. – 34 с.
8. Березенко В.С. Клініко-патогенетичні особливості фіброгенезу печінки при хронічних гепатитах у дітей та шляхи його медикаментозної корекції: дис. на соискание ученой степени доктора мед. наук: спец. 14.01.10 / В.С. Березенко. – К., 2007. – 333 с.
9. Ефремова Н.А. Особенности течения и исходы неонатальных гепатитов различной этиологии / Н.О. Ефремова, Л.Г. Горячева // Журнал инфектологии. – 2011. – Т. 3. – № 4. – С. 73-77.
10. Незгода І.І. Вірусні гепатити у дітей – актуальна проблема сучасної медицини (огляд літератури) / І.І. Незгода, Н.А. Рикало // Современная педиатрия. – 2008. – № 2 (19). – С. 171-173.
11. Орехов К.В. Врожденная цитомегаловирусная инфекция / К.В. Орехов, М.В. Голубева, Л.Ю. Барычева // Детские инфекции. – 2004. – № 1. – C. 49-55.
12. Шабалов Н.П. Неонатология: учебное пособие в 2-х т. / Н.П. Шабалов. – 5-е изд., испр. и доп. – Москва: МЕДпресс-информ, 2009. – 1394 с.
13. Клоерті Д. Посібник з неонатології / Д. Клоерті, Е. Старк. – К.: Фонд допомоги дітям Чорнобиля, 2005. – 772 с.
14. Крамарев С.А. Эпштейн – Барр вирусная инфекция у детей / С.А. Крамарев, О.В. Выговская // Актуальная инфектология. – 2013. – № 1 (1). – С. 73-78.
15. Герпесвирусные гепатиты у детей / В.Ф. Учайкин, А.В. Смирнов, С.Б. Чуелов, А.Л. Россина // Педиатрия. – 2012. – Т. 91. – № 3 – С. 136-142.
16. Смирнов А.В. Современное представление о гепатитах, вызванных вирусами семейства герпеса / А.В. Смирнов, С.Б. Чуелов, А.Л. Россина // Детские инфекции. – 2008. – Т. 7. – № 3 – С. 3-16.
17. Noninvasive evaluation of hepatic fibrosis in children with infant hepatitis syndrome / L. Zhi-Xian, H. Yun, W. Ji et al. // World J Gastroenterology. – 2006. – V. 12. – № 44. – Р. 7155-7160.
18. Хаертынов Х.С. Клинико-эпидемиологические особенности неонатальных гепатитов / Х.С. Хаертынов, В.А. Анохин, Э.Р. Низамова // Казанский медицинский журнал. – 2012. – № 6. – С. 921-925.
19. Diversity of disorders causing neonatal cholestasis – the experience of a tertiary pediatric center in Germany / A. Hoerning, S. Raub, A. Dechene et al. // Front Pediatr. – 2014. – 2: 65.10.3389/fped.2014.00065.
20. Neonatal giant cell hepatitis: histological and etiological findings / M. Torbenson, J. Hart, M. Westerhoff et al. // Am J Surg Pathol. – 2010. – 34 (10). -1498-503. 10.1097 / PAS.0b013e3181f069ab.
21. Venigalla S. Neonatal cholestasis / S. Venigalla, G.R. Gourley // Semin Perinatol. – 2004. – № 28. – Р. 348-355.
22. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита / К.П. Майер. – М: ГЭОТАР МЕДИА. – Изд. 2-е, перераб., доп., 2004. – 720 с.
23. Suchy F.J. Neonatal cholestasis / F.J. Suchy // Pediatr Rev. – 2004. – 25 (11). – Р. 388-396.
24. Hypertransaminasemia in childhood as a marker of genetic liver disorders / R. Iorio, A. Sepe, A. Giannattasio et al. // J Gastroenterol. – 2005. – № 40. – Р. 820-826.
