Роль вітаміну D, цинку та гіпораміну в лікуванні та профілактиці COVID‑19:  що відомо?

Захворюваність на COVID-19 в Україні почала прогнозовано зростати з настанням осені. Проте діти менш схильні до розвитку цього захворювання. Так, у США діти становлять 22% від загальної кількості населення країни, але на них припадає лише 7,3% випадків COVID-19 [1, 2]. У порівнянні з дорослими клінічні прояви SARS-CoV-2-інфекції в педіатричній популяції теж зазвичай менш виражені [3], через це вони значно рідше потребують госпіталізації [4, 5]. Тим не менш, у невеликого відсотка інфікованих дітей розвивається тяжке захворювання, що потребує лікування у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ) та тривалої штучної вентиляції легень. Значний ризик потрапити у ВІТ мають діти віком до 1 міс, хлопчики й ті, хто має супутні захворювання або ознаки інфекції нижній дихальних шляхів уже під час першого звернення по медичну допомогу [6].

Ще однією причиною стурбованості педіатрів є мультисистемний запальний синдром дітей і підлітків, пов’язаний з SARS-CoV-2-інфекцією, прояви якого були подібними до хвороби Кавасакі та синдрому токсичного шоку і потребували госпіталізації до ВІТ. Причиною цього стану був гіперзапальний синдром (так званий цитокіновий шторм), який призводив до поліорганної недостатності й шоку [7-9]. Більшість пацієнтів були серопозитивними щодо COVID-19.

Отже, зважаючи на потенційні серйозні наслідки для здоров’я, відсутність етіотропного лікування та вакцини, велику кількість соціальних контактів у дітей, необхідно надати їм максимально можливий захист від інфекції, базуючись на вже наявних даних. У першу чергу профілактика COVID-19 полягає в максимальному зменшенні ймовірності контакту зі збудником: відповідна гігієна рук, соціальне дистанціювання та носіння захисної маски чи респіратора у випадку, коли неможливо уникнути близького контакту. Окрім цього, доцільно розглянути засоби, які можуть знизити ризик інфікування, прогресування й тяжкого перебігу COVID-19 та при цьому є безпечними й доступними.

Вітамін D

вгору

Вітамін D у першу чергу відомий своєю роллю в підтриманні здоров’я кісток і метаболізму кальцію та фосфору, проте нещодавно було виявлено багато інших функцій кальциферолу, а саме модуляція імунної відповіді як при інфекційних, так і при аутоімунних захворюваннях.

В організм людини вітамін D потрапляє з їжею (головними джерелами є жирна морська риба, вершкове масло, яйця; 10-50%), а також синтезується в шкірі під впливом УФ-В-променів (50-90%) [10]. Після цього він метаболізується в печінці, де утворюється неактивний 25(ОН)-гідроксикальциферол (25(OH)D), який є надійнішим маркером статусу вітаміну D. Активна форма вітаміну – 1,25(OH)2D_{3, а}бо кальцитріол, утворюється в нирках під впливом 1α-гідроксилази.

Визначення дефіциту вітаміну D

вгору

Глобальний консенсус щодо профілактики та ведення пацієнтів з аліментарним рахітом класифікує статус вітаміну D в залежності від рівня (25(OH)D) у сироватці крові як [11]:

• достатній: >50 нмоль/л;
• недостатній: 30-50 нмоль/л;
• дефіцит: <30 нмоль/л.

Ще вищі показники норми запропоновані Інсти­тутом медицини (Institute of Medicine) та Комітетом ендокринологів зі створення настанов з клінічної практики (Endocrine Practice Guidelines Committee): дефіцит вітаміну D у дітей і дорослих визначається при рівні 25(OH)D ≤20 нг/мл, або 50 нмоль/л; недостатність вітаміну D – від 21 до 29 нг/мл (тобто від 50,1 до 74,9 нмоль/л); достатній рівнень вітаміну D ≥30 нг/мл (75 нмоль/л). Інтоксикація вітаміном D настає при рівні 25(OH)D, вищому за 150 нг/мл (375 нмоль/л) [12].

Статус вітаміну D у населення України

Дефіцит і недостатній рівень вітаміну D є поширеною проблемою і в нашій країні. Так, результати дослідження (В. В. Поворознюк, Н. І. Балацька, 2013), в якому було обстежено 1 575 жителів різних регіонів України віком від 20 до 95 років, показали, що лише в 4,6% рівень 25(ОН)D знаходився в межах норми. У 13,6% спостерігали недостатність вітаміну D, а у 81,8% – дефіцит. Рівень вітаміну D коливався в залежності від віку та статі – в жінок він був достовірно нижчим. Дещо вищими були показники мешканців півдня України.

Перш за все це можна пояснити знаходженням території нашої держави в зоні низької інсоляції. Ще однією причиною є часта хмарна погода в деяких регіонах. Дієта зі значним споживанням жирної морської риби також не є типовою для більшості українців.

Вітамін D та імунітет

Останніми роками проведено низку досліджень взаємодії вітаміну D з імунною системою. Доведено, що вітамін D впливає як на вроджений імунітет, активуючи Toll-подібні рецептори (Toll-like receptors, TLR) та збільшуючи рівні кателіцидинів і β-дефензинів, так і на набутий імунітет, зменшуючи секрецію імуноглобуліну плазматичними клітинами та вироблення прозапальних цитокінів (IL-1α, IL-1β, фактора некрозу пухлин-α), модулюючи таким чином функцію Т-клітин (рис. 1) [13]. Вітамін D здатний пригнічувати легеневі запальні реакції, одночасно посилюючи вроджені захисні механізми проти респіраторних патогенів (D. A. Hughes, R. Norton, Clinical and Experimental Immunology, 2009).

Вітамін D і респіраторні вірусні інфекції

Історія використання вітаміну D для профілактики застуди почалась ще в 1930-х роках, коли з цією метою запропонували вживати риб’ячий жир з печінки тріски. За останні роки накопичилось чимало даних у цій галузі.

Дефіцит вітаміну D пов’язаний зі схильністю дітей до респіраторних вірусних інфекцій. У дослідженні Najada A. S. і співавт. (2004) виявили, що діти з аліментарним рахітом частіше госпіталізуються через респіраторні захворювання та довше перебувають у стаціонарі. Нещодавно проведене в США масштабне популяційне дослідження населення також показало, що статус вітаміну D зворотньо корелює з нещодавніми випадками інфекції верхніх дихальних шляхів, і асоціація може бути ще сильнішою в тих, хто має супутні респіраторні захворювання, такі як астма (Ginde A. A. et al., 2009).

Виявлено також зв’язок між рівнем кальциферолу та грипом. Оглядове дослідження, проведене між 1980 і 2000 рр. у Норвегії, показало, що вища летальність від грипу в холодну пору року пов’язана в тому числі з низьким рівнем вітаміну D [15]. Ще одне оглядове дослідження, проведене серед дітей шкільного віку, вивчало вплив добавок вітаміну D на профілактику грипу А в зимовий сезон, коли захворюваність на грип найбільша. Воно виявило, що в групі дітей, які отримували плацебо, кількість заражених дітей (18,6%) була майже вдвічі більшою, ніж у групі дітей, які отримували фактичну добавку (10,8%) [16]. Деякі дослідження також показали позитивний зв’язок між рівнем вітаміну D і ефективністю вакцинації від грипу [17].

У цьому році був проведений метааналіз рандомізованих контрольованих досліджень використання добавок вітаміну D для профілактики гострих респіраторних захворювань (ГРЗ) 2007-2020 рр. [18].

Аналіз виявив, що, незважаючи на значну неоднорідність досліджень, можна зробити висновок, що добавки вітаміну D були безпечними та ефективними в зниженні ризику розвитку ГРЗ. Захисні властивості були пов’язані з уведенням добової дози 400-1000 МО вітаміну D упродовж 12 міс.

Вітамін D і SARS-CoV-2-інфекція

Оскільки вітамін D впливає на інші респіраторні вірусні інфекції, було зроблене припущення, що він може використовуватись і для профілактики COVID-19.

• Вітамін D і імунна відповідь наSARS-CoV-2-інфекцію

Існують вагомі підстави стверджувати, що вітамін D сприятливо модулює реакції організму на SARS-CoV-2 як під час ранньої віремічної фази COVID-19, так і пізньої гіперзапальної («цитокінового шторму») [19].

При потраплянні збудника в організм метаболіти вітаміну D підтримують вроджені противірусні ефекторні механізми, зокрема індукцію антимікробних пептидів та аутофагію. Лабораторних даних, що стосуються впливу вітаміну D на реакції господаря на SARS-CoV-2, мало, але одне дослідження повідомило про інгібувальну дію активного метаболіту вітаміну D – 1,25(OH)2D₃ в епітеліальних клітинах носа людини, інфікованих SARS-CoV-2 [20].

Окремої уваги заслуговує роль дефіциту вітаміну D у розвитку «цитокінового шторму» – головної причини тяжкого перебігу та летальності при COVID-19 [65]. Саме надмірна продукція прозапальних цитокінів призводить до гострого респіраторного дистрес-синдрому та поліорганної недостатності.

Епітелій дихальних шляхів експресує 1α-гідроксилазу, 1,25(OH)2D і рецептор вітаміну D. Крім того, легеневі альвеолярні макрофаги починають експресувати 1α-гідроксилазу і рецептор вітаміну D під впливом вірусів і цитокінів, що виділяються із заражених клітин. Хоча це не було продемонстровано щодо коронавірусів, таких як SARS-CoV-2, для інших вірусів респіраторних патогенів було показано, що активація вродженого імунітету, що призводить до збільшення місцевого продукування 1,25(OH)2D, посилює нейтралізацію вірусів, модулюючи наступні прозапальні реакції [19].

Вітамін D також регулює імунопатологічні запальні реакції при інших респіраторних інфекціях шляхом впливу на ренін-ангіотензинову систему (РАС), що має особливе значення в контексті важкого COVID-19, коли надмірна активація РАС асоціюється з поганим прогнозом [21].

Окрім впливу на імунну відповідь ефект від вітаміну D може бути опосередкованим його впливом на секрецію сурфактанту пневмоцитами ІІ типу, яка страждає в разі коронавірусного ураження легень.

• Рівень вітаміну D і ризик COVID-19

Наразі епідеміологічні дослідження, що вивчають зв’язок між рівнем 25(OH)D і частотою та ступенем тяжкості COVID-19, обмежені. Два екологічні дослідження повідомили про зворотну кореляцію між середнім національним рівнем вітаміну D і захворюваністю й смертністю від COVID-19 у європейських країнах [22, 23]. Також повідомляли, що нижча концентрація 25(OH)D у сироватці пов’язана зі сприйнятливістю до інфекції SARS-CoV-2 і тяжкістю COVID-19 [24].

Ретроспективне поздовжнє дослідження з Ізраїлю виявило незалежний зв’язок між низьким рівнем 25(ОН)D до пандемії і наступним ризиком інфікування SARS-CoV-2 [відношення шансів (ВШ) 1,58 (95% довірчий інтервал (ДI) 1,24-2,01, р <0.001)] і ризиком госпіталізації через COVID-19 [ВШ 2,09 (95% ДІ 1,01-4,30, р <0,05)] [25]. Ця тенденція зберігалась навіть при врахуванні інших соматичних і демографічних чинників.

Отже, низький рівень вітаміну D є незалежним фактором ризику розвитку COVID-19 і госпіталізації через нього.

У нещодавньому іспанському ретроспективному дослідженні типу випадок–контроль порівнювали рівень вітаміну D у пацієнтів, госпіталізованих з COVID-19 [26]. Виявилось, що в 82% пацієнтів з SARS-CoV-2-інфекцією спостерігався дефіцит вітаміну, тоді як у загальній популяції – лише в 47% (р <0,0001).

Висновки

Отже, враховуючи роль вітаміну D у багатьох ланках імунної відповіді; зворотній зв’язок між його рівнем у популяції та захворюваністю на ГРЗ і, зокрема, на COVID-19; дані метааналізу щодо ефективності добавок вітаміну D у профілактиці ГРЗ; високі показники дефіциту вітаміну D в Україні, можна рекомендувати використовувати добавки цього вітаміну для профілактики інфікування SARS-CoV-2 та тяжкого перебігу COVID-19, хоча потрібні додаткові РКД і метааналізи.

Спираючись на метааналізи використання добавок вітаміну D для профілактики інших респіраторних інфекцій, оптимальною дозою для дорослих є 400-1000 МО на добу. Дітям і підліткам, які споживають за добу менше 1 л молока, збагаченого вітаміном D, Американська академія сімейної медицини рекомендує додатково приймати 400 МО вітаміну D щодня. Таку саму дозу мають отримувати немовлята, що перебувають на грудному вигодовуванні, або ті, що споживають менше 1 л суміші на добу [27]. Для дітей грудного віку це також необхідно для профілактики аліментарного рахіту.

Цинк

вгору

Ще одним мікронутрієнтом, що задіяний в імунній відповіді та може мати вплив на перебіг COVID-19, є цинк. Нині його вже використовують у деяких клінічних випробуваннях для лікування COVID-19.

Дефіцит цинку

На рівень цинку в організмі впливає його надходження з їжею та абсорбція в кишечнику, яка, зі свого боку, залежить від наявності у складі їжі інших компонентів, у тому числі білків, харчових волокон, фітинової кислоти, кальцію, заліза, міді, органічних кислот тощо. Наявність у їжі тваринних білків сприяє абсорбції цинку. Слід також зазначити, що білок є основним харчовим джерелом цинку. Солі фітинової кислоти (фітати), які містяться в основних рослинних продуктах харчування (крупи та бобові), значно зменшують засвоєння цинку з їжі [28, 29]. Тому саме тривале перебування на рослинних дієтах може призводити до розвитку дефіциту цинку в організмі людини [30]. Також існує антагонізм між цинком і кальцієм і міддю [31].

Проте надмірне надходження цинку в організм може мати негативний вплив і призводити до токсичних концентрацій цього елементу та зниження всмоктування міді (рис. 2) [37].

Вплив дефіциту цинку (<9,9 мкмоль/л у сироватці крові) на організм людини вивчається вже більш ніж 50 років, і за цей час було виявлено, що він може призводити до імунної дисфункції, затримки росту, гіпогонадизму та когнітивних порушень [32, 33]. Важливо, що цинк також відіграє важливу роль у противірусному імунітеті (рис. 3) [34, 35].

Оскільки легкий дефіцит цинку переважно є субклінічним, у більшості людей він залишається непоміченим. Однак Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) припускає, що на нього страждає принаймні третина населення світу [36]. Той факт, що дефіцит цинку відповідає за 16% усіх респіраторних інфекцій у всьому світі [36], дає підставу припустити його зв’язок з ризиком зараження та тяжким перебігом COVID-19.

Цинк і імунітет

Значення цинку для розвитку та функціонування імунної системи було доведено в численних дослідженнях [37]. Оскільки дефіцит цинку призводить до зміни кількості та функції всіх імунних клітин, люди з недостатнім його рівнем мають підвищений ризик інфекційних захворювань, аутоімунних розладів і раку [37].

Цей елемент відіграє важливу роль у фізіології імунної системи, діючи як сигнальна молекула. Цинк діє не лише як протизапальний засіб, а й бере участь у антиоксидантній стабілізації мембран [34]. Дефіцит цинку негативно впливає на такі важливі функції, як фагоцитоз, загибель клітин-мішеней і вироблення цитокінів (див.рис. 2).

Дефіцит цинку відіграє роль у атрофії тимуса та лімфоїдної тканини [35] та порушенні механізмів активації Т-хелперів [38] і цитотоксичності CD8+-Т-клітин (див. рис. 3) [39]. Це, зі свого боку, спричиняє імунодефіцит з вираженою лімфопенією, що характеризується значним зменшенням розвитку В-клітин у кістковому мозку [40]. Крім того, цинк посилює ефект інтерферону-α [41], що бере участь в імунній відповіді на білки SARS-CoV-2.

Цинкові пальці типу CCHC посилюють сигналізацію Toll-подібних рецепторів (TLR) 3, індуковану дволанцюговою РНК [42], яка виробляється під час внутрішньоклітинної реплікації коронавірусів та є складовою вродженого імунітету.

• Цинк і мукоциліарний кліренс

Потраплянню респіраторних вірусів в організм людини запобігають бар’єри слизової оболонки дихальних шляхів, вкритої війками, слизом і антимікробними пептидами, такими як лізоцим та інтерферон. Інфікування коронавірусом супроводжується ушкодженням війчастого епітелію і порушенням мукоциліарного кліренсу. Було виявлено, що цинк у фізіологічній концентрації збільшує кількість, довжину та рухливість війок (див. рис. 3) [43]. Нормальний мукоциліарний кліренс не лише допомагає видалити вірусні частки, а й знижує ризик приєднання вторинної бактеріальної інфекції.

• Цинк і проникнення SARS-CoV-2 у клітини

SARS-CoV-2 проникає в клітину завдяки ангіотензин-перетворювальному ферменту 2 (АПФ-2), що експресується переважно на пневмоцитах ІІ типу і є цинковмісним металоферментом (див. рис. 3). Цинк зв’язується з його активним центром і, отже, має важливе значення для його ферментативної активності. Чи впливає зв’язування цинку на молекулярну структуру АПФ-2 і, отже, його спорідненість до вірусу, необхідно перевірити [44, 45]. Однак це цілком ймовірно, оскільки цинк важливий для стабілізації білкових структур і зміни спорідненості до субстратів різних металопротеїнів [46, 47]. Цинк також може зменшувати експресію АПФ-2 [43] і, отже, потрапляння вірусу в клітину.

• Цинк і реплікація SARS-CoV-2

Як вірус, SARS-CoV-2 сильно залежить від метаболізму клітини-господаря. Прямі противірусні ефекти цинку демонструвались щодо коронавірусів, пікорнавірусів, папіломавірусів, метапневмовірусів, риновірусів, вірусів простого герпесу, респіраторно-синцитіальних вірусів, вірусів імунодефіциту людини та гепатиту С [43]. Було припущено, що цинк може запобігати злиттю з мембраною хазяїна, зменшувати синтез вірусних білків, блокувати вивільнення вірусних частинок і дестабілізувати вірусну оболонку (див. рис. 3) [43].

Низькі дози добавок цинку знижували синтез РНК вірусів при грипі, інфекціях, спричинених поліовірусами, пікорнавірусами та SARS-CoV, безпосередньо інгібуючи РНК-залежну РНК-полімеразу вірусу [48]. Потрібні детальні дослідження впливу цинку на SARS-CoV-2.

Добавки цинку та респіраторні інфекції

Добавки з цинком досліджувались у багатьох випробуваннях, що фокусувались на респіраторних інфекціях. У більшості випадків профілактичне застосування цинку було ефективніше, ніж терапевтичне [43]. Дослідження показали зменшення тяжкості симптомів, частоти й тривалості застуди після введення цинку залежно від дозування, сполуки цинку й часу прийому після появи симптомів [43].

У дітей добавки цинку показали значні переваги в різних дослідженнях [49, 50] і зменшили на 15% смертність від пневмонії та на 19% – захворюваність на пневмонію в країнах, що розвиваються [51].

EPOS-2020 (European Position Paperon Rhinоsinusitis and Nasal polyps – Рекомендації Європейського ринологічного товариства з лікування гострого і хронічного риносинуситу, а також назальних поліпів) рекомендує використовувати харчові добавки з цинком у лікуванні застуди, оскільки це достовірно знижує її тривалість [52].

Збіг груп ризику тяжкого COVID-19та дефіциту цинку

Низький рівень цинку в сироватці крові часто спостерігається у пацієнтів з хронічною обструктивною хворобою легень (ХОЗЛ), бронхіальною астмою, серцево-судинними захворюваннями, аутоімунними захворюваннями, хворобами нирок, ожирінням, цукровим діабетом, раком, атеросклерозом, цирозом печінки, імуносупресією та ураженнями печінки. Водночас ці групи особливо схильні до ризику розвитку тяжкого COVID-19 [43].

Дефіцит цинку вражає близько третини населення у всьому світі, і більшість пацієнтів із COVID-19 перебувають у групі ризику дефіциту цинку. Під час фізіологічних запальних реакцій цинк додатково перерозподіляється в тканинах, що призводить до гіпоцинкемії [54]. У поєднанні з попереднім його дефіцитом це призводить до зниження рівня цинку в сироватці до критично низьких значень і тим самим значно підвищує сприйнятливість до ко-інфекцій з прогресуванням захворювання. У важких хворих стійкий низький вміст цинку в сироватці крові був пов’язаний з рецидивним сепсисом, а рівень цинку в сироватці крові зворотно корелював зі смертністю від сепсису [55], що підкреслює потенційні переваги моніторингу стану цинку в пацієнтів з COVID-19 і застосування добавок цинку для його терапії.

Клінічні випробування використання препаратів/добавок з цинком у лікуванні COVID-19

Наразі зареєстровано 4 клінічних дослідження, що вивчають виключно вплив харчових добавок з цинком на перебіг COVID-19: NCT04351490, NCT04342728, NCT04323228, NCT04468139 (https://clinicaltrials.gov/ct2/home). Поки що жодне з них не завершене. Ще 11 – досліджують роль цинку в комбінації з іншими харчовими добавками (вітамін D і С) і противірусними препаратами.

Висновки

Враховуючи вплив цинку на різні ланки противірусного захисту, позитивний ефект на перебіг респіраторних інфекцій та спільні групи ризику тяжкого перебігу COVID-19 і дефіциту цинку, доцільно розглядати цей мікронутрієнт як засіб для профілактики та лікування коронавірусної інфекції.

Виходячи із сучасних знань про співвідношення користі та шкоди від добавок цинку (див. рис. 2), можна впевнено зробити висновок на користь їх застосування для лікування та профілактики COVID-19.

Гіпорамін

вгору

Все більшу увагу в лікуванні ГРЗ у педіатричних пацієнтів привертає фітотерапія. Підкріплюють цю тенденцію і останні міжнародні рекомендації. Так, в EPOS-2020 велику увагу в лікуванні застуди присвятили саме рослинним препаратам [52].

Одним з таких лікарських засобів є гіпорамін ̶ сухий очищений екстракт з листя обліпихи крушиноподібної (Hippophaе rhamnoides L.), що являє собою поліфенольний комплекс, біологічно активними компонентами якого є гідролізовані таніни. Саме вони забезпечують противірусний ефект препарату [56].

Механізм дії

Механізм противірусної дії гіпораміну полягає в інгібуванні нейрамінідази [67]. Крім того, за даними Інституту вірусології, гіпорамін сприяє корекції клітинного імунітету і підвищує вміст сироваткового інтерферону [56]. Дослідження гіпораміну in vitro були проведені по відношенню до різних вірусів, у тому числі вірусу грипу А і В, аденовірусів, респіраторно-синцитіального вірусу, вірусів герпесу [56-59].

Таніни, що є головною активною складовою гіпораміну, при взаємодії з білками слизу утворюють нерозчинну танін-протеїнову плівку, що перешкоджає потраплянню вірусів у клітини епітелію [67].

У дослідах in vitro гіпорамін показав і бактеріостатичну дію щодо таких грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів: Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium tuberculosis, Microsporum canis, Candida albicans [57, 58].

При застосуванні препарату спостерігали також антиоксидантні властивості, обумовлені наявністю поліфенольного комплексу галоелаготанінів [60].

Дослідження безпечності препарату виявили відсутність алергізувальних, ембріотоксичних, тератогенних, мутагенних, імунотоксичних чи канцерогенних властивостей [17].

Клінічна ефективність у дітей

Ефективність і переносимість гіпораміну вивчали в дітей віком від 2 міс до 14 років з ГРЗ (грип, парагрип, аденовірусні і респіраторно-синцитіальні інфекції, а також мікстінфекції), в тому числі ускладнені обструктивним синдромом або пневмонією, а також у дітей з герпесвірусними інфекціями [60].

У клінічному дослідженні гіпораміну за участю 42 хворих дитячого віку з ГРЗ і грипом [61] було встановлено, що він сприяє достовірному скороченню тривалості основних клінічних проявів, таких як кашель, риніт, лихоманка, стеноз гортані. Також більш ніж втричі частіше відзначали зникнення вірусного антигену в клітинах циліндричного епітелію слизової оболонки носа і скорочення термінів одужання дітей у порівнянні з хворими, які не отримували гіпорамін у складі комплексної терапії. Застосування цього препарату в дітей з ГРВІ забезпечило зниження частоти бактеріальних ускладнень і у зв’язку з цим – необхідності застосування антибіотиків. Удвічі скоротилися терміни перебування дітей в стаціонарі: 5,80±0,36 доби в основній групі і 10,00±1,22 доби в контрольній групі [61].

Ще одне дослідження гіпораміну [62], що проводили в дітей віком 3-12 років із симптомами ГРЗ, що з’явились не пізніше ніж 48 год тому, показало, що він достовірно зменшує тривалість ринореї, закладеності носа, чхання, болю в горлі та потребу в деконгестантах. Також препарат продемонстрував задовільний профіль безпеки– частота небажаних явищ була подібною в контрольній групі і групі гіпораміну. Отже, гіпорамін є ефективним і безпечним засобом для лікування ГРВІ в дітей віком від 3 років [60].

Вплив гіпораміну на коронавіруси, зокрема на SARS–CoV-2, не вивчався, але інші поліфеноли вже показали перспективну інгібувальну активність щодо цієї родини вірусів [63, 64]. Тому, враховуючи його широкий спектр противірусної дії, ефективність при ГРЗ іншої етіології, потенційну здатність запобігати приєднанню бактеріальної інфекції та широкий профіль безпеки при застосуванні в дітей, гіпорамін може бути перспективним лікарським засобом для лікування COVID-19 у педіатричній популяції.

Список літератури

1. U. S. CensusBureau.https://www.census.gov/quickfacts/fact/table/US/AGE295219#AGE295219external icon

2. CDC. Demographic Trends of COVID-19. https://www.cdc.gov/covid–data–tracker/index.html#demographics. Data retrieved July 27, 2020.

3. Lu X, Zhang L, Du H, et al. SARS–CoV-2 infection in children. N Engl J March 18, 2020.

4. Kim L, Whitaker M, O’Halloran A, et al. Hospitalization Rates and Characteristics of Children Aged <18 Years Hospitalized with Laboratory–Confirmed COVID-19 – COVID–NET, 14 States, March 1–July 25, 2020. MMWR.

5. CDC COVID-19 Response Team. Coronavirus Disease 2019 in Children – United States, February 12–April 2, 2020. MMWR Morbidity and Mortality Weekly Report. ePub: 6 April 2020.

6. F. Gotzinger, et al. COVID-19 in children and adolescents in Europe: a multinational, multicentre cohort study. Lancet Child Adolesc Health, September 1, 2020.

7. Riphagen S, Gomez X, Gonzalez–Martinez C, Wilkinson N, Theocharis P. Hyperinflammatory shock in children during COVID-19 pandemic. Lancet. 2020. Epub 2020/05/11.

8. DeBiasi RL, Song X, Delaney M, Bell M, Smith K, Pershad J, et al. Severe COVID-19 in Children and Young Adults in the Washington, DC Metropolitan Region. J Pediatr. 2020.

9. Jones VG, Mills M, Suarez D, Hogan CA, Yeh D, Bradley Segal J, et al. COVID-19 and Kawasaki Disease: Novel Virus and Novel Case. Hosp Pediatr. 2020. Epub 2020/04/09.

10. P. Lips Worldwide status of vitamin D nutrition J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2010;121(1-2):297-300.

11. Global Consensus Recommendations on Prevention and Management of Nutritional Rickets» J Clin Endocrinol Metab. 2016.

12. Holick MF Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an edrocrine society clinical practice / M. F. Holick, N. C. Binkley, H. A. Bischoff–Ferrari et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011. Vol. 96 (7). P. 1911-193.

13. Panfili, F.M., Roversi, M., D’Argenio, P. et al. Possible role of vitamin D in Covid-19 infection in pediatric population. J Endocrinol Invest (2020). https://doi.org/10.1007/s40618-020–01327-0.

14. Brockman–Schneider R.A., Pickles R. J., Gern J. E. Effects of vitamin D on airway epithelial cell morphology and rhinovirus replication. PLoS ONE. 2014;9: e86755. doi: 10.1371/journal.pone.0086755.

15. Moan J. E., Dahlback A., Ma L., Juzeniene A. Influenza, solar radiation and vitamin D. Derm. Endocrinol. 2009;1:307-309. doi: 10.4161/derm.1.6.11357.

16. Urashima M., Segawa T., Okazaki M., Kurihara M., Wada Y., Ida H. Randomized trial of vitamin D supplementation to prevent seasonal influenza A in schoolchildren. Am. J. Clin. Nutr. 2010;91:1255-1260. doi: 10.3945/ajcn.2009.29094.

17. Chadha M. K., Fakih M., Muindi J., Tian L., Mashtare T., Johnson C. S., Trump D. L. Effect of 25–hydroxyvitamin D status on serological response to influenza vaccine in prostate cancer patients. Prostate. 2011;71:368-372. doi: 10.1002/pros.21250.

18. Jolliffe D, Camargo Jr, CA, Sluyter J et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory infections: systematic review and meta–analysis of aggregate data from randomised controlled trials. medRxiv. 2020; (published online July 17.) (preprint).

19. Martineau A. R., Forouhi N. G. Vitamin D for COVID-19: a case to answer? The Lancet Diabetes & Endocrinology September 2020.

20. Mok CK, Ng YL, Ahidjo BA et al. Calcitriol, the active form of vitamin D, is a promising candidate for COVID-19 prophylaxis. medRxiv. 2020; (published online June 22.) (preprint).

21. Xu J, Yang J, Chen J, Luo Q, Zhang Q, Zhang H Vitamin D alleviates lipopolysaccharideinduced acute lung injury via regulation of the reninangiotensin system. Mol Med Rep. 2017;16:7432-7438.

22. Laird E, Rhodes J, Kenny R Vitamin D and inflammation: potential implications for severity of COVID-19. Ir Med J. 2020;113:81

23. Ilie PC, Stefanescu S, Smith L. The role of vitamin D in the prevention of coronavirus disease 2019 infection and mortality. Aging Clin Exp Res. 2020;32:1195-1198.

24. Panagiotou G, Tee SA, Ihsan Y et al. Low serum 25–hydroxyvitamin D (25[OH]D) levels in patients hospitalised with COVID-19 are associated with greater disease severity. Clin Endocrinol (Oxf). 2020; (published online July 3).

25. Merzon E, Tworowski D, Gorohovski A et al. Low plasma 25(OH) vitamin D level is associated with increased risk of COVID-19 infection: an Israeli population–based study. medRxiv. 2020; (published online July 3.) (preprint).

26. José L Hernández, Daniel Nan, Marta Fernandez–Ayala, Mayte García–Unzueta, Miguel A Hernández–Hernández, Marcos López–Hoyos, Pedro Muñoz Cacho, José M Olmos, Manuel Gutiérrez–Cuadra, Juan J Ruiz–Cubillán, Javier Crespo, Víctor M Martínez–Taboada, Vitamin D Status in Hospitalized Patients With SARS–CoV-2 Infection, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,, dgaa733.

27. C. F. Casey, D. C. Slawson, L. R. NealVitamin D Supplementation in Infants, Children, and Adolescents. Am Fam Physician. 2010 Mar 15;81(6):745-748.

28. Kim J. Effect of dietary phytate on zinc homeostasis in young and elderly Korean women / J. Kim, H. Y. Paik, H. Joung et al. J. Am. Coll. Nutr. 2007. Vol. 26, № 1. P. 1-9.

29. Bohn L., Meyer A. S., Rasmussen S. K. Phytate: impact on environment and human nutrition. A challenge for molecular breeding. J Zhejiang Univ Sci B. 2008. Vol. 9 (3). P. 165-191.

30. Lönnerdal B. Dietary factors influencing zinc absorption. J. Nutr. 2000. Vol. 130, № 5S, Suppl. P. 1378-1383.

31. Цинкдефіцитні стани: сучасні погляди на проблему. Український медичний часопис. 1999. Т. ІХ/Х, № 5 (13). С. 139-144.

32. Prasad AS, Miale A Jr, Farid Z, Sandstead HH, Schulert AR (1990) Clinical and experimental. Zinc metabolism in patients with the syndrome of iron deficiency anemia, hepatosplenomegaly, dwarfism, and hypogonadism. 1963. J Lab Clin Med. 116(5):737-749.

33. Fukada T, Hojyo S, Hara T, Takagishi T (2019) Revisiting the old and learning the new of zinc in immunity. Nat Immunol. 20(3):248-250.

34. Gupta S, Read SA, Shackel NA, Hebbard L, George J, Ahlenstiel G. The role of micronutrients in the infection and subsequent response to hepatitis C virus.Cells.2019;8(6):603. Published 2019 Jun 17.

35. Read SA, Obeid S, Ahlenstiel C, Ahlenstiel G. The role of zinc in antiviral immunity. Adv Nutr. 2019;10(4):696-710.

36. World Health Organization. The World Health report 2002. Midwifery. 2003;19:72-3.

37. Pal A., Squitti R., Picozza M. et al. Zinc and COVID-19: Basis of Current Clinical Trials. Biol Trace Elem Res. 2020.

38. Fraker PJ, DePasquale–Jardieu P, Zwickl CM, Luecke RW. Regeneration of T–cell helper function in zinc–deficient adult mice. Proc Natl Acad Sci USA. 1978;75(11):5660-5664.

39. Frost P, Rabbani P, Smith J, Prasad A. Cell–mediated cytotoxicity and tumor growth in zincdeficient mice. Proc Soc Exp Biol Med. 1981;167(3):333-337.

40. Bonaventura P, Benedetti G, Albarède F, Miossec P. Zinc and its role in immunity and inflammation. Autoimmun Rev. 2015;14(4):277-285.

41. Berg K, Bolt G, Andersen H, Owen TC. Zinc potentiates the antiviral action of human IFNalpha tenfold. J Interf Cytokine Res. 2001;21(7):471-474.

42. Zang R, Lian H, Zhong X, Yang Q, Shu HB. ZCCHC3 modulates TLR3–mediated signaling by promoting recruitment of TRIF to TLR3. J Mol Cell Biol. 2020;12(4):251-262.

43. Wessels I., Rolles B. and Rink L. The Potential Impact of Zinc Supplementation on COVID-19 Pathogenesis, Front. Immunol., 10 July 2020.

44. Reeves PG, O’Dell BL. Effects of dietary zinc deprivation on the activity of angiotensin–converting enzyme in serum of rats and guinea pigs. J Nutr. 1986;116:128-34.

45. Christianson DW, Alexander RS. Carboxylate–histidine–zinc interactions in protein structure and function. J. Am. Chem. Soc. 1989;111:6412-9.

46. Cox E. Zinc–dependent protein folding. Curr Opin Chem Biol. 2000;4:162-5.

47. Cao J–W, Duan S–Y, Zhang H–X, Chen Y, Guo M. Zinc deficiency promoted fibrosis via ROS and TIMP/MMPs in the myocardium of mice. Biol Trace Elem Res. 2019;196:145-52.

48. Velthuis AJ, van den Worm SH, Sims AC, Baric RS, Snijder EJ, van Hemert MJ. Zn(2+) inhibits coronavirus and arterivirus RNA polymerase activity in vitro and zinc ionophores block the replication of these viruses in cell culture. PLoS Pathog. 2010;6: e1001176.

49. Rerksuppaphol S, Rerksuppaphol L. A randomized controlled trial of zinc supplementation in the treatment of acute respiratory tract infection in Thai children. Pediatr Rep. 2019;11:7954.

50. Roth DE, Richard SA, Black RE. Zinc supplementation for the prevention of acute lower respiratory infection in children in developing countries: meta–analysis and meta–regression of randomized trials. Int J Epidemiol. 2010;39:795-808.

51. Yakoob MY, Theodoratou E, Jabeen A, Imdad A, Eisele TP, Ferguson J, et al. Preventive zinc supplementation in developing countries: impact on mortality and morbidity due to diarrhea, pneumonia and malaria. BMC Public Health. 2011;11(Suppl. 3): S23.

52. Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology.2020;58(29):1-464.

53. Eijkelkamp BA, Morey JR, Neville SL, Tan A, Pederick VG, Cole N, et al. Dietary zinc and the control of Streptococcus pneumoniae infection. PLoS Pathog. 2019;15: e1007957.

54. Wessels I, Cousins RJ. Zinc dyshomeostasis during polymicrobial sepsis in mice involves zinc transporter Zip14 and can be overcome by zinc supplementation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2015;309: G768-78.

55. Hoeger J, Simon T–P, Beeker T, Marx G, Haase H, Schuerholz T. Persistent low serum zinc is associated with recurrent sepsis in critically ill patients – a pilot study. PLoS ONE. 2017;12: e0176069. doi: 10.1371/journal.pone.0176069.

56. Шипулина Л. Д., Ленева И. А., Федякина И. Т. К вопросу о механизме действия гипорамина. Труды ВИЛАР. Химия, технология, медицина. М., 2000. С. 250-257.

57. Шипулина Л. Д. Исследование антивирусной активности и других биологических свойств гипорамина – нового противовирусного препарата. Труды ВИЛАР. Химия, технология, медицина. М., 2000. С. 228-239.

58. Шипулина Л. Д., Вичканова С. А., Фатеева Т. В., Крутикова Н. М. Экспериментально–клиническое изучение противовирусного препарата гипорамина. Мат–лы Второго научного конгресса «Традиционная медицина: теоретические и практические аспекты». Чебоксары, 1996. Ч. 1. С. 107.

59. Шипулина Л. Д., Ленева И. А., Федякина И. Т. Эксперементальное изучение активности гипорамина методом иммуноферментного анализа в отношении респираторно–синцитиального вируса. Труды ВИЛАР. Химия, технология, медицина. М., 2000. С. 258-262.

60. Ершова И. Б. Эффективность гипорамина (Эребра) в лечении и профилактике вирусных заболеваний у детей. ЗР. 2014. № 8 (59).

61. Эффективность гипорамина при вирусных инфекциях у детей / Вичканова С. А., Крутикова Н. М., Вартанян Р. В. [и др.] Тез. докл. VII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (Москва, 10-14 апреля 2000 г.). М., 2000. С. 208.

62. Герасимов С. В., Бєлова Г. А., Павук Г. Л., Сенюк І. М., Стрекаліна Ю. І., Цапок А. А. Нові підходи до лікування гострої респіраторної вірусної інфекції у дітей. Современная педиатрия. 2014. № 4(60). С. 111-114.

63. Yi L. et al. J. Virol. 2004;78:11334-11339.

64. Lin C. W. et al. Antiviral Res. 2005;68:36-42.

65. Dancer R. C., Parekh D., Lax S. Vitamin D deficiency conributes directly to the acute respiratory distress syndrome (ARDS) Thorax. 2015;70:617-624.

66. Інструкція для медичного застосування препарату АКВАВІТ–Д3.

67. Інструкція для медичного застосування препарату Еребра.

Підготувала Тетяна Потехіна