Топічні кортикостероїди в лікуванні атопічного дерматиту: баланс ефективності і безпеки

Л. А. Болотна

Проблема терапії атопічного дерматиту виходить далеко за межі компетенцій лікарів однієї спеціальності, рішенням питань діагностики й лікування захворювання нині займаються дерматовенерологи, педіатри, алергологи та інші фахівці. У запропонованій роботі висвітлено деякі аспекти епідеміології, патогенезу, клінічні прояви та принципи сучасного лікування атопічного дерматиту в дітей. Детально розглянуто роль топічних глюкокортикостероїдів у мене­джменті хворих.

Атопічний дерматит (АД) є значимою медико-соціальною проблемою, що обумовлено збільшенням захворюваності на зазначений дерматоз, несприятливими екологічними та економічними чинниками, психологічною дезадаптацією і зниженням якості життя пацієнтів. Тривалий час АД мав різноманітні позначення (дифузне та генералізоване пруріго, нейротропна екзема, конституційний нейродерміт, пруріго-екзема та ін.); уведення сучасного терміну «атопічний дерматит» запропоновано в 1933 р. американськими дерматологами F. Wize і M. Sulzberger.

АД – мультифакторіальне захворювання шкіри, що розвивається в осіб із генетичною схильністю до атопії, характеризується аномальним характером імунної відповіді на екзогенні й ендогенні чинники, хронічним рецидивним перебігом, свербежем, віковими особливостями локалізації та морфології вогнищ ураження.

Епідеміологічні особливості

АД є одним із частих хронічних запальних захворювань шкіри з поширеністю до 25-30% серед дітей та 2-8% серед дорослих [14]. За даними глобального звіту Міжнародної ліги дерматологічних товариств (ILDS) 2022 р., у світі на АД хворіють 223 млн осіб, із яких майже 43 млн – діти віком 1-4 роки. Епідеміологічні дослі­дження, проведені у 18 країнах Африки, Азії та Європи (2009-2019 рр.), визначили найбільшу поширеність дерматозу в дітей віком 0-14 років у Швеції (34%), найнижчу – в Тунісі (0,65%). При цьому поширеність AД була найвищою у дітей віком до 6 років порівняно зі старшими дітьми, підлітками та дорослими [11].

В Україні щорічно збільшується кількість хворих з уперше встановленим діагнозом АД, спостерігається тяжчий перебіг дерматозу, особливо в ранньому дитячому віці, у зв’язку з появою нових провокувальних чинників довкілля, нераціональним харчуванням дітей, штучним вигодовуванням, низькою якістю здоров’я батьків та ін. АД як хронічне рецидивне захворювання призводить до порушень в емоційній сфері та соціальної дезадаптації, оскільки зумовлює необхідність дієтичного харчування, вибору певного одягу, температурного режиму, місця відпочинку, обмеження міжособистісних контактів, спричинених станом шкіри.

Відомо, що 45% випадків АД дебютують протягом перших 6 міс життя, 60% – протягом першого року і 85% – до 5-річного віку дитини. АД найчастіше є першим проявом «атопічного маршу» з приєднанням інших алергійних захворювань, таких як алергічний ринокон’юнктивіт та бронхіальна астма, а також еозинофільний езофагіт, які також належать до Тh2-асоційованих запальних патологічних станів [6, 12]. Встановлено, що корекція системної імунної дисрегуляції за допомогою місцевої терапії може мати довготривалий позитивний ефект [13].

Патофізіологічні аспекти

В основі дерматозу лежать порушення структури і функції епідермального бар’єра та імунне запалення [5, 9, 12].

Порушення функції шкірного бар’єра при АД (рис. 1) багато в чому визначають клінічні прояви та ступінь тяжкості захворювання. За підтримку бар’єрної функції шкіри відповідає група білків, що входять до складу епідермального диференціювального комплексу. Одним із таких білків є філагрин, що регулює процес кератинізації в клітинах епідермісу і необхідний для структурної цілісності цитоскелету клітин та формування багатих на білки постклітинних структур. Внаслідок патологічних нуклеотидних замін у гені філагрину, що кодує білок профілагрин, відбувається порушення цілісності епідермального бар’єра [5]. У загальній популяції носіями одного або двох алельних генів філагрину є близько 10% населення, тоді як серед хворих на АД – 42-79%.

Рис. 1. Бар’єрна дисфункція у разі АД

Причинами дисфункції шкірного бар’єра є зміни вмісту й інших білків рогового конверту – інволюкрину, лорикрину, а також складу ліпідів (жирних кислот і церамідів). Порушення синтезу філагрину при хімічному розпаді спричиняють дефіцит уроканінової та піролідонкарбонової кислот (компонентів природного зволожувального фактора), що посилює трансепідермальну втрату води, обумовлює чутливість шкіри до алергенів, метеофакторів, хімічних агентів, продуктів життєдіяльності мікроорганізмів, які колонізують шкіру (Staphylococcus aureus, Candida albicans та ін.), сприяючи посиленню її сухості та розвитку ксерозу [8]. У пацієнтів виявлено тенденцію до підвищення чи підвищення рівня рН, що призводить до посилення активності серинових протеаз, калікреїну-5, -7 і -14, відповідальних за злущування корнеоцитів, та появи свербежу [3].

У випадку проникнення алергенів та мікроорганізмів через дефектний бар’єр шкіри порушується вироблення антимікробних пептидів і тимічного стромального лімфопоетину епітеліальними клітинами шкіри. Виникає дисбаланс між активністю Тh1-, Тh2-, Тh17- і Тh22-клітинних субпопуляцій, що обумовлює домінування ефектів прозапальних цитокінів – інтерлейкінів (ІЛ)-4, -5, -13, -22, -31, інтерферону-γ (ІФН-γ), фактора некрозу пухлини-α (ФНП-α) та формування запалення [9].

Зовсім нещодавно розглядали дві гіпотези розвитку дерматозу на тлі дисфункції шкірного бар’єра: «ззовні всередину» (outside-in) і «зсередини назовні» (inside-out) (рис. 2). Згідно з першою гіпотезою, порушення функції епідермального бар’єра призводять до активації імунної системи. Згідно з другою, АД розвивається переважно під впливом цитокінів, а порушення функції епідермісу мають реактивний характер [7].

Рис. 2. Гіпотези розвитку АД

Спочатку ці механізми вважали конкуруючими, нині знаходять дедалі більше підтвер­джень їхньої взаємодії у розвитку захворювання. Зокрема, показано, що синтез філагрину, а також проліферація та диференціювання кератиноцитів регулюються медіаторами запалення (прозапальними ІЛ, тимічним стромальним лімфопоетином, гістаміном та ін.). За підвищення їх експресії знижується вироблення структурних білків епідермісу та посилюється ксероз [9].

Важливим чинником формування ксерозу шкіри є нераціональний догляд за нею. Ризик розвитку АД у дітей віком 3 міс і старше, що проживають у районах із жорсткою побутовою водою (високим умістом CaCO3), був на 87% вищий порівняно з дітьми, які проживають у районах із м’якою водою [16]. Вплив підвищеного рівня загального хлору залишається невизначеним.

Свербіж, спричинений сухістю шкіри, призводить до ушко­дження кератиноцитів, імунної відповіді і розвитку порочного кола патологічного процесу (рис. 3).

Рис. 3. Патогенез АД

Імовірно, численні прозапальні цитокіни, нейропептиди, нейротрофіни і нейромедіатори, що синтезуються у надмірній кількості у шкірі хворих, є причиною асоціації AД із супутніми алергійними, серцево-судинними, аутоімунними (гніздова алопеція) та метаболічними захворюваннями [15]. Встановлено, що АД у дитинстві в 1,5 раза підвищує ризик розвитку в подальшому синдрому дефіциту уваги та гіперактивності. Доведено, що своєчасне лікування ураження шкіри дієвими препаратами, зокрема топічними глюкокортикостероїдами (ТГКС), знижує ризик прогресування дерматозу.

Клінічні особливості

Захворювання характеризується не лише складною патофізіологією, а й широким спектром клінічних фенотипів. Клінічні ознаки АД багато в чому залежать від віку пацієнта. Визначають принаймні 4 різні фенотипи: малечий (інфантильний), дитячий, підлітковий/дорослий та літніх осіб [4]. Постійною ознакою захворювання, незалежно від фенотипу, є хронічний виснажливий свербіж і сухість шкіри.

Рис. 4. АД: а) малечий; б) дитячий; в) підлітковий

Так, у малечому періоді ураження мають гостро- і підгострозапальний характер із тенденцією до ексудативних змін, переважною локалізацією на обличчі (рис. 4, а); у разі розвитку дисемінованого процесу уражаються зовнішні поверхні кінцівок, тулуб. Як правило, загострення АД у цьому віці провокують аліментарні та несприятливі метеочинники (холод, вітер, знижена вологість повітря). У значної частки пацієнтів повна ремісія може настати до віку 2 років. 40% продовжують хворіти протягом тривалого часу і можуть становити групу з найвищим ризиком розвитку «атопічного маршу».

У наступному, дитячому періоді, який починається з 2-річного віку і триває до підліткового, спостерігають хронічний запальний характер уражень із більш вираженим ліхеноїдним синдромом (ущільнення та посилення рисунка шкіри) і локалізацією у складках (рис. 4, б). Пацієнти цієї групи також мають високий ризик хронічного захворювання.

У підлітковому віці зміни шкіри характеризуються вираженим гіперпластичним та інфільтративним характером ураження (множинні дрібні вузлики), посиленням ліхеноїдного синдрому і слабкою тенденцією до гострозапальних проявів, розташовуються у великих складках, на обличчі та шиї (рис. 4, в), тулубі, а також тильних поверхнях кистей і стоп. Висипання більшою мірою представлені еритематозними та ліхеноїдними осередками, супрово­джуються інфільтрацією, лущенням, множинними екскоріаціями і тріщинами.

Ключовою ознакою АД є тривале персистуюче запалення, і навіть у разі клінічного регресу патологічного процесу зберігаються імунологічні та структурні аномалії епідермісу, які можуть сприяти повторному виникненню запалення на тих самих ділянках.

Лікувальна тактика та сучасні рекомендовані підходи

Зовнішня (топічна) терапія є патогенетично обґрунтованою та абсолютно необхідною для кожного пацієнта з АД. Зовнішня терапія – це саме той вид лікування, який може змінити перебіг і результат хвороби без будь-яких ускладнень, спрямований насамперед на зниження активності запалення шкіри, усунення свербежу. Численні вітчизняні та зарубіжні фахівці підкреслюють, що терапії, яка б давала змогу повністю вилікувати захворювання, ще не існує, але за наявності компетентного лікарського керівництва в більшості випадків АД вдається контролювати.

Настанова з лікування АД (атопічної екземи) Європейського дерматологічного форуму рекомендує під час планування лікування хворих на АД використовувати ступінчастий підхід [22].

На всіх стадіях перебігу АД показано основне лікування, яке передбачає відповідний догляд за шкірою (очищення та гідратація за допомогою зволожувальних/пом’якшувальних засобів та виключення/зниження впливу провокувальних чинників), на тлі якого надалі призначають протизапальні препарати. До топічної терапії першої лінії належать ТГКС, які пройшли подвійні сліпі дослі­дження, фототерапія – ультрафіолетова терапія В, А (nb-UVB, UVA 1) та засоби лікувально-косметичного догляду, щодо застосування яких накопичено достатній клінічний досвід. За тяжкого перебігу АД рекомендують системну терапію – імуносупресивну та біологічну (азатіоприн, метотрексат, дупілумаб, тралокінумаб та ін.).

Найбільш ефективними протизапальними препаратами є ТГКС – сучасний стандарт протизапальної терапії АД. Перевага їх використання в період загострення захворювання обумовлена протизапальною та судинозвужувальною дією, зменшенням синтезу медіаторів запалення та чутливості нер­вових закінчень до нейропептидів, збільшенням зв’язування гістаміну та серотоніну у шкірі [10, 22]. Зовнішні ГКС, забезпечуючи потужний патогенетичний вплив, дають змогу швидко й значуще зменшити або усунути запальні зміни шкіри, суб’єктивні симптоми дерматозу (свербіж, печіння) [1].

Нині арсенал ГКС для зовнішнього застосування надзвичайно великий і різноманітний. ТГКС відрізняються як за основною діючою речовиною, так і за лікарськими формами, які безпосередньо визначають ступінь протизапального ефекту, глибину проникнення в шкіру і, відповідно, вибір препарату для лікування того чи іншого захворювання.

У Європейській класифікації ТГКС за активністю поділяють на 4 класи, залежно від вазоконстрикторного ефекту (див. таблицю). Третій клас (сильні) представлений найширше, вони є найбільш дієвими та характеризуються оптимальним співвідношенням ризик/користь. Існуючі гормонофобії у дитячій практиці пов’язані з розвитком побічних ефектів від застосування фторованих ТГКС.

Таблиця. Європейська класифікація потенційної активності ТГКС

Силу впливу тієї чи іншої молекули ТГКС характеризує показник відносної спорідненості ГКС до рецептора. Так, представник І покоління (гідрокортизон) характеризується одним із найнижчих показників, що становить 10. Невисокий цей показник і для інших негалогенізованих ТГКС – преднізолону, преднікарбату та гідрокортизону-17 бутирату (відповідно, 19, 75 і 95). З іншого боку, для галогенізованих ТГКС показник відносної спорідненості до рецептора є вищим, ніж для негалогенізованих (максимальний – 1883, у мометазону фуроату).

Обгрунтованість застосування ГКС, а також правильність вибору конкретного препарату багато в чому визначають успіх лікування. Негативні моменти, пов’язані з лікуванням цими засобами, передбачувані і добре контрольовані, залежать переважно від активності ГКС, тривалості застосування, а також топографо-анатомічної ділянки нанесення. Вибір ТГКС необхідно здійснювати з урахуванням віку пацієнта, клінічної форми дерматозу, площі та ступеня запальної реакції. Правильний вибір та раціональне застосування зовнішніх ГКС дають змогу підвищити ефективність та безпеку терапії.

Показання до застосування ТГКС у разі АД досі не стандартизовані. З метою оптимізації тактики зовнішньої терапії, мінімізації небажаних побічних ефектів ТГКС у лікуванні дітей доцільно:

• призначати ГКС уранці з урахуванням добового ритму гормональної секреції;
• застосовувати короткі курси лікування (не довше 14 днів);
• максимальна площа нанесення препарату не має перевищувати 20% поверхні тіла;
• у разі поширеного шкірного процесу доцільно використовувати різні методи нанесення на шкіру в комбінації з емолентами (ступінчастий, штриховий, тандем-терапія, метод низхідної терапії), у випадку тривалого застосування – за інтермітуючою методикою (через день або двічі на тиждень);
• не слід використовувати ТГКС на чутливих ділянках шкіри (обличчя, шия, великі складки) та під оклюзійну пов’язку;
• необхідно обирати лікарські форми ГКС (лосьйон, крем, мазь), адекватні інтенсивності запалення та локалізації процесу;
• починати терапію із сильних ГКС, продовжувати слабшими;
• не застосовувати метод розведення індиферентними кремами;
• використовувати лише для лікування, а не для профілактики дерматозу;
• у разі ускладнень АД бактеріальною/грибковою інфекціями лікування слід продовжити зовнішніми комбінованими або системними препаратами;
• доцільно використовувати препарати з високою ефективністю та максимальною безпекою, бажано з пролонгованою дією;
• краще дотримуватися одноразового щоденного застосування в адекватній кількості.

Побічні ефекти ТГКС

Невідповідне використання ТГКС загрожує розвитком низки небажаних місцевих і системних реакцій [18]:

• стоншення епідермісу та дерми;
• алергічний контактний дерматит;
• телеангіектазії;
• петехії;
• стероїдні акне;
• періоральний дерматит;
• зміни настрою;
• генітальний гіпертрихоз;
• пригнічення функції кори надниркових залоз;
• ятрогенний синдром Іценка–Кушинга та ін.

Переваги сучасних ТГКС, що не містять у своїй структурі атомів фтору, є беззаперечними. У порівнянні з лікарськими засобами, впрова­дженими в клінічну практику в середині минулого століття, вони забезпечують більшу клінічну ефективність у поєднанні з високою безпекою. До нефторованих ТГКС належать гідрокортизону бутират, мометазону фуроат, метилпреднізолону ацепонат та ін.

Елоком® – препарат вибору для лікування АД у дітей

Препаратом вибору в лікуванні хворих на АД є оригінальний синтетичний стероїд мометазону фуроат 0,1% (мазь, крем і лосьйон Елоком®, Organon Central East Gmbh, Switzerland), що містить два атоми хлору в позиціях 9, 21 і бічний ланцюг складного ефіру подвійний фуранілкарбонової кислоти (фуроат) в 17-й позиції. Препарат характеризується здатністю швидко і пролонговано блокувати синтез прозапальних цитокінів і зменшувати вираженість запалення, а його переважно позагеномний механізм дії і відсутність фтору в молекулі, високий ступінь ліпофільності знижують ризик виникнення побічних ефектів [20].

Після одноразового нанесення радіоміченого крему або мазі мометазону фуроату на шкіру здорових добровольців протягом 8 год всмоктується 0,4-0,7% застосованої дози. Мінімальна системна абсорбція препарату і його метаболітів зі шкіри в кров, короткий час напівжиття, суттєве зв’язування з транскортином забезпечує практичну відсутність системних побічних ефектів.

Елоком® виявляє високу місцеву активність, що дає змогу віднести його до 3-го класу за силою дії, чинить низький системний ефект і характеризується високим рівнем безпеки, аналогічним слабким ГКС, таким як 1% крем гідрокортизону. До важливих особливостей Елокому® слід віднести високу безпеку: дослі­дження з використанням препарату у значної кількості хворих (22 689 осіб, із них 662 – діти віком від 1 міс до 6 років з АД, екземою, псоріазом) виявило побічні ефекти в 0,4% випадків, при цьому клінічно і морфологічно не зафіксовано жодного випадку атрофії шкіри навіть у разі тривалого нанесення (до 6 тиж) на ділянки, схильні до атрофії [19]. Пізніше за допомогою ультрасонографічного дослі­дження шкіри підтвер­джено, що тривале застосування, навіть на атрофогенних ділянках, мазі мометазону фуроату протягом 30 днів у дітей віком від 1 міс до 2 років не призводило до структурної перебудови епідермісу шкіри, дерми, придатків, на відміну від гідрокортизонової мазі, коли спостерігали ознаки атрофії шкіри [2].

Важливою перевагою препарату можна вважати існування його в трьох лікарських формах (0,1% крем, 0,1% мазь, 0,1% лосьйон), що визначає можливість застосування на різних стадіях запального процесу з різною локалізацією [1]. Всі лікарські форми мають гарну основу, що зберігає рH шкіри.

Мазь сприяє оптимальному проникненню лікарської речовини в шкіру, не містить алергенів. Крем завдяки своєму складу, створеному за типом «масло у воді», концентруючись у верхніх шарах епідермісу, забезпечує м’яке переривання гострих запальних процесів. Гідрофільна основа крему з вираженою осмотичною активністю дає можливість використовувати його замість примочок. Безжирова основа лосьйону забезпечує легкий розподіл по поверхні шкіри без склеювання і висушування волосся, не залишає видимих слідів і чинить охоло­джувальний вплив на шкіру. Зручний режим застосування – препарат наносять лише 1 раз на добу – і пролонгована дія (25-30 год після аплікації) поліпшують комплаєнс [19].

Ефект топічного мометазону фуроату 0,1% у порівнянні з іншими ТГКС всебічно дослі­джували протягом 1987-2000 рр. За даними рандомізованих клінічних випробувань, ефективність 0,1% мазі, крему і лосьйону в режимі одноразової аплікації пацієнтами різного віку із запальними захворюваннями шкіри протягом 2-12 тиж значно перевершувала таку ТГКС меншої сили, які наносяться двічі на день, була порівнянною або вищою за деякі дуже сильні ТГКС (мазь, крем), що застосовуються двічі на день. І хоча мометазону фуроат 0,1% продемонстрував сильнішу протизапальну активність і тривалість дії, ніж бетаметазон та інші подібні ГКС, його застосування пов’язано з низькою атрофогенністю, оскільки молекулярна біотрансформація гормону в шкірі забезпечує нижчу спорідненість до дермальних, ніж до епідермальних клітин [21].

У клінічних дослі­дженнях виявлено високу ефективність оригінального мометазону фуроату, що перевершує гідрокортизон і бетаметазон (дипропіонат і валерат) за здатністю блокувати утворення прозапальних цитокінів (ІЛ-1, -4, -6, -10, ФНП-α), прямо або опосередковано пригнічувати активність фосфоліпази А2 в лікуванні АД та інших хронічних запальних дерматозів [17]. Висока клінічна ефективність і відсутність побічних ефектів крему і/або мазі Елоком® в лікуванні дітей старше 2 років і дорослих, хворих на АД, відзначена багатьма дослідниками [19-21].

За наявності еритеми, набряку, інфільтрації, вузликових висипань і відсутності вираженого лущення гладенької шкіри рекомендують крем Елоком®, у разі хронічного запального процесу (ліхеніфікація, інфільтрація) – мазь Елоком® 1 раз на добу протягом 12-16 днів. При ураженні шкіри волосистої частини голови з мокнуттям чи без такого, відсутності лущення хворим призначають лосьйон Елоком® протягом 10-14 днів.

Після суттєвого зниження активності та вираженості основних симптомів дерматозу лікування продовжують маззю, кремом або лосьйоном Елоком® в інтермітуючому режимі до повного регресу висипань ще декілька тижнів. Поступова відміна препарату під час лікування хронічних дерматозів забезпечує профілактику синдрому відміни. Пацієнтам призначають засоби, що зволожують шкіру і відновлюють епідермальний бар’єр (емоленти). Водночас слід зазначити, що нанесення мазі або крему мометазону фуроату не погіршує зволоження епідермісу і не посилює трансепідермальної втрати води.

Сильні і дуже сильні ТГКС не рекомендуються для регулярного використання протягом тривалого часу у зв’язку із загрозою розвитку побічних ефектів, тому одним із завдань дерматолога є максимальне зниження негативних впливів цих засобів зі збереженням їх достатньої ефективності.

Таким чином, наведені результати лікування ТГКС дають змогу ствер­джувати, що оригінальний стероїд – мометазону фуроат – забезпечує швидке настання позитивного клінічного ефекту, зручність застосування за рахунок універсальних лікарських форм, повну відсутність побічних ефектів і безпеку в разі правильного використання, є препаратом вибору для зовнішньої терапії АД. Обгрунтованість використання ТГКС, а також правильність вибору конкретного препарату з урахуванням індивідуальних особливостей пацієнта багато в чому визначають успіх проведеного лікування.

Висновки

АД залишається актуальною проблемою для педіатрів, дерматологів і алергологів через високу поширеність у дитячій популяції, хронічний рецидивний перебіг та складнощі вибору тактики терапії. АД має складний патогенез із чітким взаємозв’язком різних чинників, що формують порочне коло, і потребує постійного контролю. Основою всіх діючих рекомендацій із терапії АД легкого і середнього ступеня тяжкості є зовнішня терапія з використанням ТГКС.

Своєчасне призначення ТГКС у період загострень поряд з елімінаційними заходами дає змогу в більшості випадків контролювати симптоми, зменшити кількість загострень, підвищити якість життя пацієнтів і, можливо, запобігти коморбідності. Численні клінічні дослі­дження переконливо продемонстрували високу ефективність і безпеку оригінального мометазону фуроату – препарату Елоком® у лікуванні пацієнтів з АД.

Список літератури

1. Болотная Л. А. «Элоком» как эффективное глюкокортикостероидное средство наружной терапии. Укр. журн. дерматол, венерол., косметол. 2007; 2: 34-38.

2. Кравченя С. С., Бакулев А. Л. К вопросу о безопасности и эффективности применения мометазона фуроата при атопическом дерматите у детей раннего детского возраста (клинико-ультрасонографическое исследование). Клин. дерматол. венерол. 2010; 3: 47-51.

3. Ali S., Yosipovitch G. Skin pH: from basic science to basic skin care. Acta Derm. Venerol. 2013; 93(3): 26-27.

4. Bieber T., D’Erme A.M, Akdis C. A., Traidl-Hoggmann S.Clinical phenotypes and endophenotypes of atopic dermatitis: Where are we, and where should we go? J. Allergy. Clin. Immunol. 2017; 139: S58-64.

5. Čepelak I., Dodig S., Pavić I. Filaggrin and atopic march. Biochem. Med. (Zagreb). 2019; 29(2):020501.

6. Czarnowicki T., Krueger J. G., Guttman-Yassky E. Novel concepts of prevention and treatment of atopic dermatitis through barrier and immune manipulations with implications for the atopic march. J Allergy Clin Immunol. 2017; 139(6): 1723-1734.

7. Elias P. M., Steinholf M. «Outside-to-Inside» (and now back to «Outside») pathogenic mechanisms in atopic dermatitis. J. Invest. Dermatol. 2008; 128(5): 1067-1070.

8. Ellis S. R., Nguyen M., Vaughn A. R. The skin and gut microbiome and its role in common dermatologic conditions. Microorganisms. 2019; 7(11): 550.

9. Eyrich K., Eyerich S., Biederman T. The multi-modal immune pathogenesis of atopic eczema. Trends in Immunol. 2015; 18: 1-14.

10. Giannotti B. Current treatment guidelines for topical corticosteroids. Drugs. 1988; 36 Suppl 5: 9-14.

11. Hadi H. A., Tarmizi A. I., Khalid K. A., Gajdács M., Aslam A., Jamshed S. The epidemiology and Global Burden of atopic dermatitis: a narrative review. Life. 2021; 11: 936.

12. Hongwei H., Roan F., Ziegler F. The atopic march: current insights into skin barrier dysfunction and epithelial cell-derived cytokines. Immunol. Rev. 2017; 278 (1): 116-130.

13. McAleer M.A., Jakasa I., Stefanovic N., McLean W.H.I., Kezic S., Irvine A. D. Topical corticosteroids normalize both skin and systemic inflammatory markers in infant atopic dermatitis. Brit. J. Dermatol. 2021; 185: 153-163.

14. Nutten S. Atopic dermatitis: global epidemiology and risk factors. Ann. Nutr. Metab. 2015; 66 Suppl 1: 8-16.

15. Paller A., Jaworsky J. C., Simpson E. Major comorbidities of atopic dermatitis: beyond allergic disorder. Am. J. Clin. Dermatol. 2018; 19 (6).

16. Perkin M. R., Craven J., Logan K. Association between domestic water hardness, chlorine, and atopic dermatitis risk in early life: A population-based cross-sectional study. J. Allergy. Clin. Immunol. 2016; 138 (2): 509-516.

17. Prakash A., Benfield P. Topical mometason. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in the treatment of dermatological disorders. Drugs. 1998; 55 (1): 145-163.

18. Saraswat A. Topical corticosteroid use in children: аdverse effects and how to minimize them. Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. 2010; 76: 225-228.

19. Scherer R., Nowok K. et al. Erste erfahrungen mit mometason furoat in der praxisein neues topisches kortikoid mit verbessertem risiko-nutzen-verhaltnis. Dt. derm. 1995; 43: 280-288.

20. Spada F., Barnes TM., Greive KA Comparative safety and efficacy of topical mometasone furoate with other topical corticosteroids. Austral. J. Dermatol. 2018; 59: e168–e174.

21. Viglioglia P., Jones M., Peet S. Once-daily 0,1% mometason furoat crem versus 0,1% betametasone valerate crem in the treatment of a variety of dermatoses. Int. J. Med. Res. 2004; 6: 231-235.

22. Wollenberg A., Barbarot S., Bieber T., et al. Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part I. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2018; 32 (5): 657-682.