Щорічно лихоманка спостерігається у 70% дітей дошкільного віку, спричиняючи у них дискомфорт, зниження повсякденної активності, порушення апетиту та сну. Серед усіх звернень до телефонної служби медичної допомоги та поліклінік Національної охорони здоров’я Великої Британії відповідно 22% та 5% випадків стосуються дітей дошкільного віку, здебільшого пацієнтів з лихоманкою та інфекціями дихальних шляхів.
Серед лікарів та батьків дедалі зростає тенденція до використання комбінації парацетамолу та ібупрофену з метою лікування лихоманки, незважаючи на відсутність переконливих доказів клінічної ефективності та доцільності такої терапії.
Нещодавно опубліковано результати дослідження PITCH (Paracetamol and ibuprofen for the treatment of fever in children), головною метою якого було:
1. Порівняти відносну клінічну ефективність комбінованої терапії ібупрофеном та парацетамолом з ефективністю монотерапії кожним з цих препаратів щодо часу, протягом якого лихоманка була відсутня, у дітей, які лікувались амбулаторно.
2. Порівняти відносну клінічну ефективність комбінованої терапії ібупрофеном та парацетамолом з ефективністю монотерапії кожним з цих препаратів щодо усунення дискомфорту, пов’язаного з лихоманкою.
3. Здійснити економічну оцінку кожного виду лікування з точки зору Національної системи здоров’я та батьків.

Методи

Дизайн
У рандомізованому сліпому дослідженні використовували три схеми терапії: комбінована терапія ібупрофеном і парацетамолом, монотерапія парацетамолом, монотерапія ібупрофеном.
Клінічні умови проведення
Залучення пацієнтів до дослідження відбувалось таким чином:
- за інформацією від медичних сестер місцевих закладів первинної медичної допомоги Національної охорони здоров’я;
- за повідомленнями закладів Національної охорони здоров’я про дітей, які потенційно відповідають критеріям включення (дистанційно);
- за зверненнями батьків, які контактували з організаторами дослідження у відповідь на оголошення у місцевій пресі.
Учасники
До дослідження залучали дітей віком 6 міс – 6 років з лихоманкою (37,8-41 °С) при захворюванні, яке можна лікувати амбулаторно. Критеріями виключення були: потреба у госпіталізації, клінічно виражена дегідратація, участь в іншому дослідженні, попередня участь в дослідженні PITCH, непереносимість досліджуваних препаратів, алергія до них або протипоказання, хронічні неврологічні захворювання у дитини, а також невміння батьків читати та писати англійською.
Медикаментозне лікування
Фармакотерапія полягала у рекомендованому прийомі препаратів протягом часу до 48 год: парацетамол кожні 4-6 год (максимально 4 дози на добу) та ібупрофен кожні 6-8 год (максимально 3 дози на добу). Батько або мати дитини отримували дві пляшечки, принаймні одна з яких містила активну речовину (рисунок). Пацієнти, медсестри, які брали участь в дослідженні, та дослідники не знали про справжній вміст пляшечок.
Доза препарату розраховувалась за вагою дитини: для парацетамолу – 15 мг/кг, а для ібупрофену – 10 мг/кг.
Основні кінцеві точки
Первинними кінцевими точками були час, протягом якого не спостерігалася лихоманка через 4 год після прийому ліків, а також дискомфорт, пов’язаний з наявністю високої температури, наприкінці 48 год. Для цього проводили регулярне вимірювання температури в пахвовій западині та вели щоденники симптомів.
Вторинними кінцевими точками були швидкість нормалізації температури; час відсутності лихоманки протягом перших 24 год; інші пов’язані з лихоманкою симптоми (апетит, активність та сон); аксилярна температура та побічні ефекти наприкінці 24 год, 48 год та 5 доби. Прямі витрати для системи Національної охорони здоров’я та батьків оцінювали на 2 та 5 добу; для розрахунку використовували вартість ліків, за якою батьки могли їх купувати в аптеці у відділі для продажу безрецептурних препаратів.

Результати

Кількість учасників
Початково до дослідження було залучено 3746 дітей за допомогою медсестер із місцевих закладів охорони здоров’я (м. Брістоль та околиці), 641 за дистанційними повідомленнями та 128 при погодженні батьків. Після ретельної оцінки всіх критеріїв включення та виключення остаточно в аналіз було включено 156 дітей. Оцінюючи час, протягом якого лихоманка була відсутня, проаналізовано дані 52, 51 і 50 дітей у групах парацетамолу, ібупрофену та комбінованої терапії відповідно. Для аналізу дискомфорту, пов’язаного з лихоманкою, було використано дані 52 дітей в кожній групі.
Клінічні показники дітей усіх трьох груп після проведеного лікування наведені у таблиці.

Кінцева точка	Групи, кількість дітей (відсоток)
	Парацетамол (n=52)	Ібупрофен (n=52)	Парацетамол + ібупрофен (n=52)
Первинні кінцеві точки
Час, протягом якого не спостерігалася лихоманка через 4 год після прийому ліків, хв*	116,2 (65,0)	157,2 (57,6)	171,1 (40,8)
Відсутність дискомфорту наприкінці 48 год	34 (65%)	37 (71%)	36 (69%)
Вторинні кінцеві точки протягом 24 год
Швидкість нормалізації температури, хв*	71,0 (69,1)	42,2 (33,5)	45,5 (34,3)
Час відсутності лихоманки протягом перших 24 год, хв*	940,3 (362,9)	1055,5 (328,3)	1217,4 (237,6)
Відсутність дискомфорту	22 (44%)	36 (69%)	29 (56%)
Нормальна активність	20 (40%)	20 (58%)	23 (48%)
Нормальний апетит	10 (21%)	14 (27%)	14 (29%)
Нормальний сон	17 (37%)	13 (50%)	20 (37%)
Одужання	4 (8%)	9 (17%)	7 (13%)
Вторинні кінцеві точки наприкінці 48 год
Середня температура, °С*	36,4 (0,89)	36,4 (0,85)	36,6 (1,01)
Нормальна активність	31 (60%)	37 (73%)	28 (54%)
Нормальний апетит	21 (41%)	22 (44%)	21 (41%)
Нормальний сон	27 (52%)	31 (61%)	25 (48%)
Одужання	15 (29%)	14 (27%)	12 (23%)
Вторинні кінцеві точки наприкінці 5 доби
Середня температура, °С*	36,2 (0,93)	36,1 (0,78)	36,0 (0,66)
Відсутність дискомфорту	43 (88%)	38 (81%)	38 (76%)
Нормальна активність	44 (90%)	39 (85%)	37 (73%)
Нормальний сон	31 (62%)	25 (50%)	27 (53%)
Нормальний апетит	29 (58%)	29 (59%)	32 (62%)
Одужання	21 (40%)	17 (33%)	19 (37%)
Примітки. За нормальну вважалась температура нижча 37,2 °С. *Середнє значення (стандартне відхилення).

Усунення лихоманки
Щодо часу, протягом якого не спостерігалася лихоманка через 4 год після прийому ліків, комбінована терапія перевершувала монотерапію парацетамолом (скорегована різниця становила 55 хв; 95% довірчий інтервал [ДІ] 33-77 хв; p < 0,001) і була такою ж ефективною як монотерапія ібупрофеном (скорегована різниця 16 хв; 95% 6-39 хв; p = 0,2).
Комбінована терапія усувала лихоманку на 23 хв швидше, ніж парацетамол (95% ДІ 2-45 хв; p = 0,015), але була порівнянною за швидкістю з ібупрофеном (скорегована різниця становила 3 хв; 95% ДІ 24-18 хв; p = 0,8).
За часом відсутності лихоманки протягом перших 24 год після прийому ліків комбінована терапія перевершувала парацетамол (скорегована різниця 4,4 год; 95% ДІ 2,4-6,3 год; p < 0,001) та ібупрофен (скорегована різниця 2,5 год; 95% 0,6-4,5 год; p = 0,008)
Дискомфорт
Оцінюючи ефективність терапії щодо зменшення дискомфорту або інших симптомів, пов’язаних з лихоманкою, не було виявлено значущої різниці між трьома групами дітей. Так, наприкінці 48 год лікування (первинна кінцева точка) більшість дітей одужали, дискомфорт був відсутній у 65%, 71% і 69% пацієнтів у групах парацетамолу, ібупрофену та комбінованої терапії відповідно. Загалом дослідницький аналіз показав, що діти з вищою температурою мали більший дискомфорт.
Побічні реакції
Усі три групи істотно не відрізнялися за частотою побічних реакцій. Серед останніх найчастіше (17,3-23,1%) спостерігалася діарея, в одиничних випадках відзначали блювання, висипку, кашель, холодність тіла дитини на дотик. Рекомендована максимальна добова доза була перевищена у 8% випадків при прийомі парацетамолу та у 11% – при застосуванні ібупрофену.
Оцінка витрат на лікування
Аналіз витрат на лікування протягом 5 днів показав, що завдяки меншій частоті звернень батьків до медичних закладів комбінована терапія виявилась найдешевшим підходом для Національної охорони здоров’я. Крім того, застосування комбінованої терапії було найменш затратним і для батьків, що пов’язано з меншими витратами на проїзд до медичних закладів та меншою кількістю пропущених робочих днів. Слід однак підкреслити, що ці дані не мають належної статистичної значущості.

Висновки

Для лікування дітей з лихоманкою у якості першого вибору рекомендовано призначати ібупрофен (і радити батькам у першу чергу вживати саме цей препарат). За відсутності ефективності такої терапії через 24 год слід розглянути доцільність застосування комбінованого лікування (ібупрофен + парацетамол), оцінивши з цією метою його відносні ризики (ненавмисне перевищення максимальної рекомендованої дози) та користь (додаткові 2,5 год без лихоманки).

Підготувала Наталія Ткаченко за матеріалами A.D. Hay, N.M. Redmond, C. Costelloe, A.A. Montgomery, M. Fletcher, S. Hollinghurst, T.J. Peters. «Paracetamol and ibuprofen for the treatment of fever in children: the PITCH randomised controlled trial» (Health Technology Assessment 2009; 13: (27): 1-163)