Практические рекомендации разработаны целевой группой Подкомитета по клиническим рекомендациям Американского общества эндокринологов на основе данных двух систематических обзоров литературы с использованием единых обозначений силы рекомендаций и качества доказательств системы GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation system), основанной на принципах доказательной медицины.

Сила рекомендации обозначена фигурой: круг – сильная рекомендация, означающая, что авторы «рекомендуют»; квадрат – слабая рекомендация, означающая, что авторы «полагают», «советуют». Качество доказательств в этой системе обозначается цветом: оранжевый – высокий уровень доказательности; зеленый – умеренный уровень доказательности; доказательства низкого и очень низкого уровня не использовались.

Витамин D: фотобиология, обмен веществ, физиология и биологические функции

Витамин D является уникальным гормоном, поскольку может образовываться в коже при воздействии солнечных лучей. Он встречается в двух формах: D₂ образуется при воздействии ультрафиолетовых лучей на дрожжевой стерол эргостерол и в природе выделен из грибов, подвергшихся воздействию солнечных лучей; витамин D₃ синтезируется в коже и содержится в рыбе жирных сортов (лосось, макрель, сельдь). Коммерчески доступный витамин D₃ синтезируется из предшественника холестерина 7-дегидрохолестерола, содержащегося в коже или получаемого из ланолина. Обе формы витамина D используются при обогащении пищевых продуктов и создании витаминных добавок. Витамин D (представленный формой D₂, D₃ или обеими), поступающий в организм, включается в состав хиломикронов, которые, всасываясь в лимфатической системе, попадают в венозный кровоток. Витамин D, образующийся в коже или поступающий с пищей, биологически инертен; в печени он подвергается гидроксилированию витамин D-25-гидроксилазой до 25(OH)D.

Затем происходит гидроксилирование 25(OH)D 25(OH)D-1α-гидроксилазой (CYP27B1) в почках с образованием биологически активной формы витамина D – 1,25(OH)₂D, взаимодействующей с соответствующими ядерными рецепторами в тонком кишечнике, почках и других тканях. 1,25(OH)₂D стимулирует кишечную абсорбцию кальция. В отсутствие витамина D в организме поглощается лишь 10-15% поступающего с пищей кальция и приблизительно 60% фосфора. Достаточное количество витамина D увеличивает поглощение кальция и фосфора до 30-40 и 80% соответственно. 1,25(OH)₂D взаимодействует с соответствующими рецепторами в остеобластах, стимулируя экспрессию лиганда рецептора активатора фактора транскрипции κB; он же, в свою очередь, взаимодействует с рецептором активатора ядерного фактора κB, что приводит к превращению незрелых моноцитов в зрелые остеокласты, разрушающие костный матрикс и мобилизующие кальций и другие минералы из скелета. В почках 1,25(OH)₂D стимулирует реабсорбцию кальция из клубочкового фильтрата.

Рецепторы к витамину D присутствуют в большинстве тканей и клеток в организме. Спектр биологического действия 1,25(OH)₂D широк, он включает ингибирование клеточной пролиферации и конечную дифференциацию, подавление ангиогенеза, стимулирование выработки инсулина, ингибирование продукции ренина и стимулирование продуцирования кателицидина макрофагами. Кроме того, 1,25(OH)₂D стимулирует собственное разрушение за счет повышения экспрессии 25-гидроксивитамин D-24-гидроксилазы (CYP24R) для превращения 25(OH)D и 1,25(OH)₂D в водорастворимые неактивные формы. Некоторые ткани и клетки обладают активностью 1-гидроксилазы. Локальная выработка 1,25(OH)₂D может отвечать за регулирование до 200 генов, обеспечивающих многие плейотропные выгоды для здоровья, о которых сообщалось в связи с витамином D.

Распространенность дефицита витамина D

Определение дефицита витамина D сложилось исторически. Согласно недавним рекомендациям Института медицины Национальной академии наук США (Institute of Medicine – IOM), дефициту витамина D соответствует содержание 25(OH)D менее 20 нг/мл. Недостаточность витамина D была определена как содержание 25(OH)D 21-29 нг/мл. В соответствии с этими рекомендациями 20-100% пожилых мужчин и женщин в США, Канаде и европейских странах испытывают дефицит витамина D. Риск дефицита и недостаточности витамина D у детей и взрослых молодого и среднего возраста одинаково высок во всем мире. Дефицит витамина D распространен среди населения Австралии, Индии, стран Ближнего Востока, Африки и Южной Америки. По данным исследований, в США у более чем 50% подростков латиноамериканского и афроамериканского происхождения в Бостоне и 48% девочек европеоидной расы предподросткового возраста в штате Мэн содержание 25(OH)D было ниже 20 нг/мл. Кроме того, у 42% афроамериканских девушек и женщин в возрасте 15-49 лет в США уровень 25(OH)D в крови к концу зимы составлял < 15 нг/мл, а у 32% здоровых студентов и врачей в больнице Бостона – < 20 нг/мл. У беременных и кормящих женщин риск развития дефицита витамина D остается высоким, даже если они принимают витамины для беременных и добавки кальция с витамином D.

Причины дефицита витамина D

Основным источником витамина D для детей и взрослых является воздействие солнечного света. Очень немногие продукты питания содержат витамин D или обогащены им. Таким образом, основная причина дефицита витамина D – недостаток солнечного света. Применение солнцезащитных средств с фактором защиты 30 снижает синтез витамина D в коже более чем на 95%. Темнокожие от природы люди имеют природную защиту от солнца и нуждаются в более длительном (минимум в 3-5 раз по сравнению со светлокожими) воздействии для выработки того же количества витамина D. Существует обратная связь между содержанием 25(OH)D в сыворотке крови и индексом массы тела (ИМТ) более 30 кг/м², то есть ожирение связано с дефицитом витамина D. Есть также несколько других причин дефицита витамина D. У пациентов с одним из синдромов нарушения всасывания жира и пациентов после бариатрических вмешательств (операций по изменению формы желудка с целью лечения ожирения) часто нарушена способность абсорбировать жирорастворимый витамин D, а больные с нефротическим синдромом теряют 25(OH)D, присоединенный к витамин D-связывающему белку, с мочой. Пациенты, получающие терапию различными препаратами, в том числе противосудорожными или для лечения ВИЧ/СПИДа, также подвергаются риску, поскольку эти препараты повышают катаболизм 25(OH)D и 1,25(OH)₂D. Пациенты с хронической гранулемообразующей патологией, некоторыми формами лимфомы и первичным гиперпаратиреозом, у которых 25(OH)D более интенсивно превращается в 1,25(OH)₂D, также имеют высокий риск дефицита витамина D.

Последствия дефицита витамина D

Дефицит витамина D вызывает аномалии в обмене кальция и фосфора, а также в метаболизме костной ткани. В частности, дефицит витамина D приводит к снижению поглощения кальция и фосфора, поступающих с пищей, в кишечнике, что вызывает увеличение уровня паратиреоидного гормона (ПТГ). При развитии вторичного гиперпаратиреоза содержание кальция в сыворотке крови поддерживается в пределах нормы за счет мобилизации кальция из скелета и увеличения количества фосфора, выводящегося почками. ПТГ-опосредованный рост активности остеокластов вызывает развитие локальных очагов костной слабости, обусловливает общее снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ), приводя к остеопении и остеопорозу. Результатом фосфатурии, вызванной вторичным гиперпаратиреозом, является уровень сывороточного фосфора, соответствующий нижней границе нормы, или ниже нормы. Это ведет к неадекватной выработке кальция и фосфора, вследствие чего возникают дефекты минерализации скелета. У детей младшего возраста, у которых содержание минеральных веществ в костной ткани невелико, этот недостаток приводит к различным деформациям скелета, классически известным как рахит. У взрослых эпифизарные пластинки роста закрыты, а содержание минеральных веществ в костной ткани достаточное для предотвращения деформации скелета, так что этот дефект минерализации, известный как остеомаляция, часто не обнаруживается. Тем не менее, остеомаляция вызывает снижение МПКТ и ассоциирована с изолированными или генерализованными болями в костях и мышцах. Дефицит витамина D также вызывает мышечную слабость. Детям, страдающим такой патологией, трудно стоять и ходить, у престарелых пациентов увеличивается шаткость походки и возрастает частота падений, а соответственно, и риск переломов.

Источники витамина D

Основным источником витамина D для большинства людей является его образование при воздействии на кожу солнечных лучей, как правило, в течение 1000-1500 часов весной, летом и осенью. Витамин D, образовавшийся в коже, может оставаться в крови минимум в два раза дольше, чем поступающий с пищей. При получении взрослым человеком, одетым в купальный костюм, одной минимальной эритемной дозы ультрафиолетового излучения (небольшое порозовение кожи через 24 ч после воздействия) количество производимого витамина D эквивалентно приему внутрь 10 000-25 000 МЕ. Множество факторов снижают выработку витамина D₃ в коже, в том числе повышенная пигментация кожи, старение, применение солнцезащитного крема. Изменение зенитного угла солнца в зависимости от географической широты, времени года или времени суток существенно влияет на синтез витамина D₃. В местностях с широтой выше и ниже 33° выработка витамина D₃ в коже происходит с очень низкой интенсивностью или отсутствует в течение большей части зимы.

Витамин D₂ или D₃ содержат лишь немногие природные продукты

Таблица 1. Природные источники витаминов D₂ и D₃

Источник	Содержание витамина D
Жир печени трески	~ 400-1000 МЕ/5 мл, витамин D3
Лосось свежий, отловленный в естественных условиях	~ 600-1000 МЕ/3,5 унции, витамин D3
Лосось свежий, выращенный на ферме	~ 100-250 МЕ/3,5 унции, витамин D3, витамин D2
Лосось консервированный	~ 300-600 МЕ/3,5 унции, витамин D3
Сардины консервированные	~ 300 МЕ/3,5 унции, витамин D3
Скумбрия консервированная	~ 250 МЕ/3,5 унции, витамин D3
Тунец консервированный	236 МЕ/3,5 унции, витамин D3
Грибы шиитаке, свежие	~ 100 МЕ/3,5 унции, витамин D2
Грибы шиитаке, вяленые	~ 1600 МЕ/3,5 унции, витамин D2
Яичный желток	~ 20 МЕ/желток, витамин D3 или D2
Солнечный свет/ультрафиолетовое облучение	~ 20 000 МЕ эквивалентны получению одной МЭД в купальном костюме; воздействие на руки и ноги до 0,5 МЭД эквивалентно приему внутрь ~3000 МЕ витамина D3
Продукты, обогащенные витамином D
Молоко	100 МЕ/8 унций, обычно витамина D3
Апельсиновый сок	100 МЕ/8 унций, витамин D3
Смеси для вскармливания	100 МЕ/8 унций, витамин D3
Йогурты	100 МЕ/8 унций, обычно витамина D3
Масло	56 МЕ/3,5 унции, обычно витамина D3
Маргарин	429 МЕ/3,5 унции, обычно витамина D3
Сыры	100 МЕ/3 унции, обычно витамина D3
Зерновые завтраки	~100 МЕ/порцию, обычно витамина D3
Примечания: МЕ (международная единица) = 25 нг; МЭД – минимальная эритемная доза (см. объяснение в тексте); унция – 28,349523125 г.

.

В США и Канаде витамином D обогащают молоко, а также некоторые хлебобулочные изделия, апельсиновый сок, крупы, йогурты, сыры. В большинстве стран Европы молоко не обогащают витамином D, поскольку в 1950 г. произошла вспышка интоксикации витамином D у детей раннего возраста, в результате чего были приняты законы, запрещающие обогащение продуктов питания витамином D. В настоящее время обогащают молоко в Швеции и Финляндии, а во многих европейских странах добавляют витамин D в крупы, хлеб и маргарин.

На фармацевтическом рынке имеется ряд препаратов, содержащих витамин D₂ или витамин D₃ в различных дозах.

Диагностика дефицита витамина D

Рекомендация 1.1. Следует проводить скрининг дефицита витамина D у лиц, подверженных риску дефицита, и не рекомендовано проводить популяционный скрининг дефицита витамина D у лиц, не подверженных такому риску. •

Доказательства, свидетельствующие о преимуществах скрининга дефицита витамина D на популяционном уровне, отсутствуют. Необходимы данные об осуществимости и экономической эффективности такой стратегии скрининга, а также ее преимуществах с точки зрения важных последствий для здоровья. На сегодняшний день при отсутствии этих данных преждевременно рекомендовать общепопуляционный скрининг.

В настоящее время обосновано определение содержания 25(OH)D у лиц, входящих в группы с высоким риском развития дефицита витамина D, у которых можно ожидать быстрый ответ на мероприятия по оптимизации статуса витамина D

Таблица 2. Показания для измерения уровня 25(OH)D (у лиц с данными диагнозами и характеристиками целесообразно проводить скрининг)

Рахит

Остеомаляция

Остеопороз

Хроническая почечная недостаточность

Печеночная недостаточность

Синдромы мальадсорбции

Муковисцидоз Воспалительные заболевания кишечника Болезнь Крона Бариатрические вмешательства Радиационные энтериты

Гиперпаратиреоз

Прием лекарственных препаратов

Противосудорожные препараты Глюкокортикоиды Препараты для лечения СПИД Противогрибковые препараты (например кетоконазол) Холестирамин

Дети и взрослые афроамериканского и латиноамериканского происхождения

Беременные и кормящие грудью

Пожилые лица с падениями в анамнезе

Пожилые лица с нетравматическими переломами в анамнезе

Дети и взрослые с ожирением (ИМТ ? 30 кг/м2)

Гранулемообразующие патологии

Саркоидоз Туберкулез Гистоплазмоз Кокцидиомикоз Бериллиоз

Некоторые лимфомы

.

Рекомендация 1.2. У пациентов, подверженных риску дефицита витамина D, для оценки содержания витамина D необходимо использовать уровень циркулирующего в сыворотке крови 25(OH)D, измеряя его с помощью надежного теста. Дефицит витамина D определяется как содержание 25(OH)D < 20 нг/мл (50 нмоль/л), недостаточность витамина D – как содержание 25(OH)D 21-29 нг/мл (52,5-72,5 нмоль/л). Не рекомендуется применять для этой цели тест на содержание 1,25(OH)2D в сыворотке крови; его использование целесообразно только для мониторинга определенных состояний, например приобретенных и наследственных расстройств метаболизма витамина D и фосфатов. •

25(OH)D является основной циркулирующей формой витамина D с периодом полувыведения 2-3 недели, и его содержание представляет собой наилучший индикатор для мониторинга статуса витамина D. Период полувыведения 1,25(OH)2D составляет около 4 часов. Его концентрация в крови в 1000 раз ниже, чем концентрация 25(OH)D, а уровень жестко регулируется содержанием в сыворотке ПТГ, кальция и фосфатов. Содержание 1,25(OH)2D в сыворотке не отражает запасов витамина D, и его измерение не является полезным для мониторинга статуса витамина D у пациентов, поскольку оно часто нормальное или даже повышенное у больных с дефицитом витамина D в связи со вторичным гиперпаратиреозом. Измерение концентрации 1,25(OH)2D полезно в случае приобретенных и наследственных нарушений метаболизма 25(OH)D и фосфатов, таких как хронические заболевания почек, наследственные нарушения с потерей фосфатов, онкогенная остеомаляция, псевдовитамин-D-дефицитный рахит, витамин D-резистентный рахит, а также хронические гранулемообразующие патологии (саркоидоз и некоторые лимфомы).

Результаты клинических анализов, в том числе определение содержания 25(OH)D, имеют некоторую вариабельность. Это препятствует попыткам определить единое «граничное» значение, указывающее на низкий уровень витамина D. Существует несколько методик для измерения содержания 25(OH)D, в том числе радиоиммунный анализ, жидкостная хроматография высокого разрешения и жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектроскопией. В клинической практике применимы все современные методологии, если они ориентированы на более высокое, чем принятое на данный момент, граничное содержание 25(OH)D. Например, значение 40 нг/мл не связано с токсичностью и фактически гарантирует, что «истинное» значение у данного лица выше 30 нг/мл. Клинический подход с ориентированием на более высокое значение содержания 25(OH)D представляется целесообразным, поскольку повышение уровня витамина позволит уменьшить негативные последствия дефицита витамина D при очень низких затратах и с минимальным риском токсичности. Наконец, сопоставимость результатов определения уровня 25(OH)D, очевидно, позволит улучшить действуующие единые стандарты.

Рекомендуемые уровни 25(OH)D. Дефицит витамина D у детей и взрослых является клиническим синдромом, обусловленным низким уровнем циркулирующего 25(OH)D. Уровень 25(OH)D в крови, определяемый как дефицит витамина D, остается несколько спорным. Провокационные исследования у взрослых, получавших 50 000 МЕ витамина D₂ 1 раз в неделю в течение 8 недель наряду с препаратами кальция, продемонстрировали значительное снижение у них уровня ПТГ в случае, если первоначальное содержание 25(OH)D было ниже 20 нг/мл. В некоторых исследованиях было показано, что существует обратная связь между уровнями ПТГ и 25(OH)D – первый выходит на плато у взрослых при содержании в крови 25(OH)D 30-40 нг/мл. Эти данные согласуются с пороговым значением уровня 25(OH)D, необходимым для профилактики переломов бедра и невертебральных переломов, определенном в недавнем мета-анализе двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с пероральным приемом витамина D. При повышении среднего уровня 25(OH)D в крови от 20 до 32 нг/мл у женщин в постменопаузе эффективность всасывания кальция в кишечнике возрастает до 45-65%. Таким образом, на основе результатов этих и других исследований было высказано предположение, что:

• дефицит витамина D можно определить как содержание 25(OH)D менее 20 нг/мл;
• недостаточность – 21-29 нг/мл;
• достаточный уровень – 30-100 нг/мл.

Доклад IOM также содержит заключение, частично основанное на данных по содержанию ПТГ, о том, что дефицит витамина D был определен как уровень 25(OH)D ниже 20 нг/мл. При этом не учитывались данные исследования R.P. Heaney et al. (2003), поскольку в нем не проводилось непосредственное измерение поглощения кальция, а принимались во внимание данные таких исследований, как K.E. Hansen et al. (18), в результатах которых не регистрировалось увеличение кишечной абсорбции кальция при широком диапазоне уровней сывороточного 25(OH)D. Тем не менее данные, полученные R.P. Heaney et al. (2003) были подтверждены тем фактом, что изменение кишечной абсорбции кальция исследовалось у тех самых пациенток, у которых уровень 25(OH)D в крови составлял около 20 нг/мл, а затем был повышен в среднем до 32 нг/мл. Нормализация содержания ПТГ при определенных уровнях 25(OH)D косвенно подтверждает, что эти значения могут быть использованы для определения дефицита и недостаточности, а также учитываться при принятии решения о лечении. Для того чтобы оценить изменения важных для пациентов исходов при достижении определенных уровней 25(OH)D, необходимо проводить исследования, предусматривающие прием препаратов витамина D. Это будет способствовать получению доказательств более высокого качества и созданию на их основе сильных рекомендаций.

Рекомендуемые нормы потребления витамина D для пациентов с риском его дефицита

Результаты ряда проведенных недавно исследований показали, что рекомендуемые IOM нормы потребления могут быть недостаточными, особенно для пациентов, страдающих определенными заболеваниями или принимающих препараты, связанные с риском дефицита витамина D. В

Таблица 3. Рекомендации Института медицины и Комитета по созданию практических руководств в эндокринологии относительно потребления витамина D

Возрастная группа	Рекомендации Института медицины			Рекомендации Комитета для пациентов с риском дефицита витамина D
	Ожидаемая средняя потребность	Рекомендуемая норма потребления	Допустимый верхний уровень потребления	Суточная потребность	Допустимый верхний уровень потребления
Дети до 1 года
0-6 мес.	400 МЕ (10 мкг)*		1,000 МЕ (25 мкг)	400-1,000 МЕ	2,000 МЕ
6-12 мес.	400 МЕ (10 мкг)*		1,500 МЕ (38 мкг)	400-1,000 МЕ	2,000 МЕ
Дети старше 1 года
1-3 года	400 МЕ (10 мкг)	600 МЕ (15 мкг)	2,500 МЕ (63 мкг)	600-1,000 МЕ	4,000 МЕ
4-8 лет	400 МЕ (10 мкг)	600 МЕ (15 мкг)	3,000 МЕ (75 мкг)	600-1,000 МЕ	4,000 МЕ
Лица мужского пола
9-13 лет	400 МЕ (10 мкг)	600 МЕ (15 мкг)	4,000 МЕ (100 мкг)	600-1,000 МЕ	4,000 МЕ
14-18 лет	400 МЕ (10 мкг)	600 МЕ (15 мкг)	4,000 МЕ (100 мкг)	600-1,000 МЕ	4,000 МЕ
19-30 лет	400 МЕ (10 мкг)	600 МЕ (15 мкг)	4,000 МЕ (100 мкг)	1,500-2,000 МЕ	10,000 МЕ
31-50 лет	400 МЕ (10 мкг)	600 МЕ (15 мкг)	4,000 МЕ (100 мкг)	1,500-2,000 МЕ	10,000 МЕ
51-70 лет	400 МЕ (10 мкг)	600 МЕ (15 мкг)	4,000 МЕ (100 мкг)	1,500-2,000 МЕ	10,000 МЕ
> 70 лет	400 МЕ (10 мкг)	800 МЕ (20 мкг)	4,000 МЕ (100 мкг)	1,500-2,000 МЕ	10,000 МЕ
Лица женского пола
9-13 лет	400 МЕ (10 мкг)	600 МЕ (15 мкг)	4,000 МЕ (100 мкг)	600-1,000 МЕ	4,000 МЕ
14-18 лет	400 МЕ (10 мкг)	600 МЕ (15 мкг)	4,000 МЕ (100 мкг)	600-1,000 МЕ	4,000 МЕ
19-30 лет	400 МЕ (10 мкг)	600 МЕ (15 мкг)	4,000 МЕ (100 мкг)	1,500-2,000 МЕ	10,000 МЕ
31-50 лет	400 МЕ (10 мкг)	600 МЕ (15 мкг)	4,000 МЕ (100 мкг)	1,500-2,000 МЕ	10,000 МЕ
51-70 лет	400 МЕ (10 мкг)	600 МЕ (15 мкг)	4,000 МЕ (100 мкг)	1,500-2,000 МЕ	10,000 МЕ
> 70 лет	400 МЕ (10 мкг)	800 МЕ (20 мкг)	4,000 МЕ (100 мкг)	1,500-2,000 МЕ	10,000 МЕ
Беременные
14-18 лет	400 МЕ (10 мкг)	600 МЕ (15 мкг)	4,000 МЕ (100 мкг)	600-1,000 МЕ	4,000 МЕ
19-30 лет	400 МЕ (10 мкг)	600 МЕ (15 мкг)	4,000 МЕ (100 мкг)	1,500-2,000 МЕ	10,000 МЕ
31-50 лет	400 МЕ (10 мкг)	600 МЕ (15 мкг)	4,000 МЕ (100 мкг)	1,500-2,000 МЕ	10,000 МЕ
Кормящие**
14-18 лет	400 МЕ (10 мкг)	600 МЕ (15 мкг)	4,000 МЕ (100 мкг)	600-1,000 МЕ	4,000 МЕ
19-30 лет	400 МЕ (10 мкг)	600 МЕ (15 мкг)	4,000 МЕ (100 мкг)	1,500-2,000 МЕ	10,000 МЕ
31-50 лет	400 МЕ (10 мкг)	600 МЕ (15 мкг)	4,000 МЕ (100 мкг)	1,500-2,000 МЕ	10,000 МЕ
Примечания. МЕ (международная единица) = 25 нг. * Приведен уровень адекватного потребления; ** потребность для матери 4000-6000 МЕ/сутки (потребление матерью для обеспечения потребности ребенка, если ребенок не получает 400 МЕ/сутки).

приведены действующие рекомендации в отношении норм, отражающие анализ результатов последних исследований. Их следует придерживаться при составлении рациона питания, особенно для пациентов, подверженных риску дефицита витамина D. Эти рекомендации часто основаны на доказательствах не очень высокого качества, поэтому они должны рассматриваться в качестве предложений по уходу за пациентами.

Рекомендация 2.1. Для развития максимально здоровой костной ткани потребность в витамине D у детей в возрасте до 1 года составляет не менее 400 МЕ/сутки (МЕ = 25 нг), а у детей 1 года и старше – не менее 600 МЕ/сутки. На данный момент неизвестно, достаточно ли 400 и 600 МЕ/сутки витамина D для детей 0-1 и 1-18 лет соответственно для обеспечения всех потенциальных преимуществ для здоровья, не связанных с костной тканью. Для повышения уровня 25(OH)D в крови и поддержания его стабильно выше 30 нг/мл может потребоваться доза витамина D не менее 1000 МЕ/сутки. ♦

Факторами риска дефицита витамина D и развития рахита у ребенка являются вскармливание грудью без приема добавок витамина D, темная пигментация кожи и дефицит витамина D у матери. Во внутриутробном периоде плод полностью зависит от материнского витамина D. 25(OH)D поступает через плаценту в кровь плода; поскольку период его полураспада составляет около 2-3 недель, потребность ребенка в витамине D может оставаться удовлетворенной в течение нескольких недель после рождения. Однако большинство беременных женщин испытывают дефицит или недостаточность витамина D. По результатам исследования J.M. Lee et al. (2007) с участием 40 пар мать–ребенок, у 76% матерей и 81% новорожденных содержание 25(OH)D было ниже 20 нг/мл на момент рождения, несмотря на то, что во время беременности матери ежедневно получали около 600 МЕ витамина D в виде специальных добавок и выпивали по два стакана молока.

После рождения удовлетворение потребностей младенцев в витамине D зависит либо от воздействия солнечных лучей, либо от получения его с пищей. Грудное молоко и необогащенное коровье молоко содержат очень мало витамина D. Поэтому младенцы, вскормленные только грудным молоком, подвержены дефициту витамина D, особенно зимой, когда ни они, ни их матери не могут получать достаточное количество витамина D благодаря воздействию солнечного света. По приблизительным оценкам, для поддержания сывороточного уровня 25(OH)D выше 20 нг/мл младенец на грудном вскармливании в условиях Среднего Запада должен подвергаться воздействию прямых солнечных лучей в летнее время около 30 мин/неделю, при этом из одежды на нем должен быть только подгузник.

Содержание витамина D в грудном молоке и молозиве невелико, в среднем 15,9 ± 8,6 МЕ/л. Существует прямая связь между потреблением витамина D и его содержанием в человеческом молоке. Тем не менее, даже при потреблении женщинами 600-700 МЕ витамина D в сутки его содержание в молоке составляет лишь 5-136 МЕ/л. Предварительные данные показывают, что только при получении кормящей женщиной 4000-6000 МЕ витамина D в сутки с грудным молоком передается количество витамина D, достаточное для удовлетворения потребности в нем ребенка.

Сообщалось, что прием витамина D в дозе 340-600 МЕ/сутки максимально влияет на линейный рост детей. У китайских детей, получавших 100, 200 или 400 МЕ витамина D в сутки, отсутствовали признаки рахита. Это наблюдение согласуется с данными, полученными P.C. Jeans в 1950 г., ставшими основой для рекомендации, в соответствии с которой суточная потребность детей в витамине D составляет всего лишь 200 МЕ. Однако в 1991 г. T. Markestad и A.Y. Elzouki сообщили, что у норвежских младенцев, получавших при вскармливании молочной смесью ежесуточно 300 МЕ витамина D, содержание 25(OH)D в крови было выше 11 нг/мл, что в то время считалось нижней границей нормы. В соответствии с докладом IOM, этот показатель должен быть не ниже 20 нг/мл, а это означает, что потребление витамина D даже в дозе 300 МЕ/сутки недостаточно для детей.

Врачи педиатрической практики должны быть осведомлены о пагубном влиянии рахита на рост и развитие костей, включая потенциальное воздействие на плотность костной ткани и развитие пика костной массы. Признаки влияния рахита на костно-мышечную систему детально описаны в литературе.

Американская академия педиатров и Канадская педиатрическая ассоциация рекомендуют ежедневный прием витамина D в дозе 400 МЕ. В соответствии с рекомендациями IOM адекватное потребление и рекомендуемая норма потребления для детей 0-1 и 1-18 лет должны составлять 400 и 600 МЕ/сутки соответственно. На данный момент неизвестно, достаточно ли этих доз, чтобы обеспечить все преимущества для здоровья, связанные с витамином D.

В Финляндии у детей, получавших не менее 2000 МЕ/сутки витамина D в течение первого года жизни, риск развития диабета 1 типа в последующий 31 год был снижен на 88%, при этом о случаях токсичности не сообщалось. В Японии у детей, получавших 1200 МЕ/сутки витамина D в период с декабря по март, на 42% снижался риск заболевания гриппом (по сравнению с группой плацебо). У детей афроамериканского происхождения с нормальным артериальным давлением (16,3 ± 1,4 лет), получавших по 2000 МЕ/сутки (по сравнению с 400 МЕ/сутки) в течение 16 недель в рамках РКИ был достоверно выше сывороточный уровень 25(OH)D (36 ± 14 vs. 24 ± 7 нг/мл) и значительно меньше жесткость артериальной стенки.

В прошлом дети всех рас получали большую часть витамина D от солнечного света и с обогащенным молоком, следовательно, не нуждались в приеме добавок витамина D. В настоящее время дети проводят больше времени в помещениях, а вне их часто используют солнцезащитные средства, что ограничивает возможность синтеза витамина D в коже. Дети и подростки также пьют меньше обогащенного витамином D молока. Высокому риску развития дефицита и недостаточности витамина D и их коварных последствий для здоровья подвержены дети всех возрастов, однако распространенность дефицита витамина D следует переоценить с учетом установленной IOM нижней границы нормальной концентрации 20 нг/мл.

Данные о том, сколько витамина D необходимо для предотвращения дефицита витамина D у детей в возрасте 1-9 лет, отсутствуют. В нескольких исследованиях было показано, что в пубертатный период сывороточный уровень 25(OH)D составляет выше 11 нг/мл при получении с пищей витамина D в дозе 2,5-10 мкг/сутки (100-400 МЕ/сутки). При потреблении менее 2,5 мкг/сутки у турецких детей в возрасте 12-17 лет содержание 25(OH)D соответствовало уровню дефицита витамина D (< 11 нг/мл). В исследовании 2008 г. J. Maalouf et al. показали, что потребность в витамине D в этой возрастной группе составляет 2000 МЕ/сутки для поддержания в крови его уровня выше 30 нг/мл. Результаты другого исследования (G. El-Hajj Fuleihan, 2006) дают представление о потребностях в витамине D детей в возрасте 10-17 лет (предположительно, в достаточной мере подвергавшихся воздействию солнечного света). Участники двух экспериментальных групп принимали перорально витамин D₃ в низкой (1400 МЕ/неделю, что адекватно 200 МЕ/сутки) или высокой (14 000 МЕ/неделю, что адекватно 2000 МЕ/сутки) дозах в течение года. У получавших низкую дозу уровень 25(OH)D в крови увеличился с 14 ± 8 до 17 ± 6 нг/мл, а у получавших высокую – с 14 ± 8 до 38 ± 31 нг/мл. Участники второй группы не проявляли каких-либо признаков интоксикации (гиперкальциемии), хотя у троих из них к концу исследования наблюдалась высокая концентрация 25(OH)D в крови (103, 161 и 195 нг/мл).

У детей в возрасте 9-18 лет наблюдается быстрый рост с заметным увеличением потребностей в кальции и фосфоре для максимальной минерализации скелета. В период полового созревания возрастает интенсивность превращения 25(OH)D в 1,25(OH)2D, а это способствует большей эффективности всасывания кальция и фосфора в кишечнике для удовлетворения потребности в этих минералах во время фазы быстрого роста. Однако, несмотря на увеличение выработки 1,25(OH)2D, нет никаких научных доказательств роста потребности в витамине D в этой возрастной группе. Возможно, это объясняется тем, что концентрация циркулирующего 1,25(OH)2D примерно в 500 1000 раз ниже, чем содержание 25(OH)D (15-60 и 20-100 нг/мл соответственно).

Рекомендация 2.2. У лиц в возрасте 19-50 лет потребность в витамине D составляет не менее 600 МЕ/сутки для обеспечения максимального здоровья костной и мышечной ткани. Неизвестно, достаточно ли 600 МЕ/сутки витамина D для обеспечения всех потенциальных преимуществ для здоровья, не связанных с костной тканью. Для повышения уровня 25(OH)D в крови стабильно выше 30 нг/мл может потребоваться доза витамина D не менее 1500-2000 МЕ/сутки.♦

Эта возрастная группа подвергается риску дефицита витамина D из-за уменьшения времени пребывания вне помещений и применения интенсивных солнцезащитных средств. Имеющиеся данные недостаточно освещают связь между собственно потреблением витамина D и его последствиями для здоровья. Нет также доказательств дозозависимой связи между потреблением витамина D и здоровьем костной ткани.

Лишь немногие исследования были посвящены оценке потребности этой возрастной группы в витамине D. Тем не менее, в рамках крупного популяционного исследования NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey III) с участием 13 432 лиц различной этнической и расовой принадлежности двух возрастных групп (20-49 и 50+ лет) было определено пороговое значение для оптимального содержания 25(OH)D и плотности бедренной кости. По сравнению с самым низким квинтилем 25(OH)D в самом высоком квинтиле МПКТ была выше средней на 4,1% у более молодых представителей европейской расы (проверка на тренд; p < 0,0001), на 1,8% – у более молодых американцев мексиканского происхождения (p = 0,004) и на 1,2% – у более молодых темнокожих (p = 0,08). На участках регрессии более высокие уровни сывороточного 25(OH)D были ассоциированы с более высокой МПКТ по всему диапазону нормальных значений (от 10 до 38 нг/мл) во всех подгруппах. У более молодых представителей европейской расы и американцев мексиканского происхождения более высокий уровень 25(OH)D был связан с более высоким показателем МПКТ даже при его значении > 40 нг/мл. У 67 представительниц европейской расы и 70 темнокожих женщин в пременопаузе, принимающих внутрь по 138 ± 84 и 145 ± 73 МЕ витамина D в сутки соответственно, показатели содержания 25(OH)D в сыворотке свидетельствовали о его недостаточности или дефиците (21,4 ± 4 и 18,3 ± 5 нг/мл соответственно).

По данным исследования с участием 52 женщин в возрасте 25-35 лет в Омахе (штат Небраска), в период с ноября по май у 6% из них уровень концентрации 25(OH)D в сыворотке составлял 20-30 нг/мл, при этом они ежедневно принимали внутрь по 131-135 МЕ витамина D. У здоровых взрослых в возрасте 18-84 лет, получавших витамин D₃ в дозе 1000 МЕ/сутки в течение 3 зимних месяцев, уровень содержания 25(OH)D вырос с 19,6 ± 11,1 до 28,9 ± 7,7 нг/мл.

По данным другого исследования, целью которого было определение оптимальной дозы, у мужчин, получавших по 10 000 МЕ витамина D₃ в сутки в течение 5 месяцев, никак не изменилось ни содержание кальция в сыворотке, ни показатели его экскреции с мочой. У лиц старше 18 лет, получавших по 50 000 МЕ витамина D₂ каждые 2 недели (что эквивалентно 3000 МЕ/сутки), уровень кальция в течение 6 лет оставался нормальным, признаки токсичности отсутствовали.

Рекомендация 2.3. Лицам в возрасте 50-70 и старше 70 лет для поддержания костей и мышц в максимально здоровом состоянии требуется как минимум 600 и 800 МЕ/сутки витамина D соответственно. Неизвестно, достаточно ли 600 и 800 МЕ/сутки витамина D для обеспечения всех потенциальных преимуществ для здоровья, не связанных с костной тканью.

Лицам в возрасте 65 лет и старше рекомендовано принимать витамин D в дозе 800 МЕ/сутки для профилактики падений и переломов. Однако для достижения уровня 25(OH)D в крови выше 30 нг/мл может потребоваться дополнительный прием витамина D в дозе не менее 1500-2000 МЕ/сутки. ♦

Удовлетворение потребности лиц старше 51 года в витамине D в основном зависит от пребывания на солнечном свете. Ношение более закрытой одежды и использование солнцезащитных средств на открытых участках кожи, а также снижение количества витамина D, получаемого с обогащенным молоком, увеличивает риск дефицита витамина D. Кроме того, с возрастом снижается способность кожи вырабатывать витамин D₃. Вопреки предположениям о том, что при старении может уменьшаться поглощение в кишечнике витамина D, полученного с пищей, результаты исследований показали, что старение не влияет на поглощение витамина D в физиологических и фармакологических дозах.

В докладе IOM высказано предположение о том, что уровень 25(OH)D должен быть не менее 20 нг/мл для поддержания здоровья костной ткани. По предварительным оценкам, диапазон этого показателя варьирует от 12 до 40 нг/мл. В проведенном недавно в Германии исследовании M. Priemel et al. (2010) с целью определения структурных гистоморфометрических параметров, включая характеристики остеоидной ткани, были проанализированы 675 биоптатов гребня подвздошной кости 401 мужчины (средний возраст – 58,2 года) и 270 женщин (средний возраст – 68,2 года). Авторы сообщили, что хотя им не удалось установить минимальный уровень 25(OH)D, неизбежно связанный с дефектами минерализации, они не обнаружили патологических накоплений остеоидной ткани у пациентов с содержанием в крови 25(OH)D выше 30 нг/мл. Был сделан вывод, что для поддержания здоровья костной ткани доза витамина D, в сочетании с достаточным потреблением кальция, должна обеспечивать минимальный пороговый уровень 30 нг/мл 25(OH)D в крови. В противовес этому, специалисты IOM на основании тех же результатов пришли к выводу, что уровень 25(OH)D 20 нг/мл является достаточным для предотвращения остеомаляции как минимум у 97,5% населения, и рекомендовали пороговое содержание 25(OH)D 20 нг/мл как достаточное для поддержания здоровья костной ткани у 97,5% взрослого населения.

Во многих исследованиях была проведена оценка влияния диетических добавок витамина D на сывороточный уровень 25(OH)D, ПТГ и показатели здоровья костной ткани (МПКТ и риск переломов) у пожилых мужчин и женщин. В нескольких двойных слепых РКИ с участием лиц старшего возраста, принимавших витамин D в дозе 400 МЕ/сутки, было показано, что уровень 25(OH)D у них является недостаточным. У пациентов, получающих дополнительно 400-1000 МЕ витамина D в сутки, наблюдали значительное снижение костной резорбции. В проведенном во Франции рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием пожилых женщин, получавших препараты кальция и витамин D в дозе 800 МЕ/сутки, значительно сократилась частота вертебральных и невертебральных переломов. Сходные данные были получены для лиц в возрасте от 65 лет и старше, получавших 500 мг кальция и 700 МЕ витамина D в сутки.

Выше приводились результаты исследования NHANES III, согласно которым более высокие уровни сывороточного 25(OH)D были ассоциированы с более высокой МПКТ по всему диапазону нормальных значений (от 10 до 38 нг/мл) во всех подгруппах, включая лиц старше 50 лет.

Проведенный в 2005 г. мета-анализ результатов РКИ высокого качества, посвященных первичной профилактике дефицита витамина D и риска переломов, показал, что эффективность приема витамина D для профилактики переломов повышается с достижением более высокого уровня 25(OH)D (рисунок). Профилактический эффект начинал проявляться при уровне 25(OH)D не менее 30 нг/мл, который достигался только при приеме 700-800 МЕ витамина D₃ сутки (данные высококачественных РКИ с применением перорального витамина D₂ на тот момент отсутствовали).

Результаты наиболее крупного современного мета-анализа (H.A. Bischoff-Ferrari et al., 2009), посвященного эффективности профилактики переломов по данным высококачественных двойных слепых РКИ, показывают, что прием витамина D в высоких дозах 482-770 МЕ/сутки (с учетом приверженности к лечению) способствовал снижению частоты переломов как у лиц пожилого возраста, проживающих вне специализированных медучреждений (на 29%), так и у пациентов таких учреждений (на 15%). Эффективность такой профилактики не зависела от дополнительного приема препаратов кальция; частота переломов снижалась на 21% как у пациентов, принимавших только витамин D, так и у получавших дополнительно препараты кальция. Результаты данного мета-анализа, как и проведенного в 2005 г., показали, что эффективная профилактика переломов начиналась при достижении уровня 25(OH)D не менее 30 нг/мл (75 нмоль/л).

Мышечная слабость – характерная особенность клинического синдрома острого дефицита витамина D. Клиническая картина миопатии, вызванной дефицитом витамина D, включает проксимальную мышечную слабость, диффузные мышечные боли и характерное нарушение походки (ходьба вперевалку). Двойное слепое РКИ показало, что прием 800 МЕ/сутки витамина D₃ способствовал увеличению силы нижних конечностей или улучшению их функций на 4-11%, а также улучшению способности сохранять равновесие тела (до 28%) и снижению частоты падений (до 72%) у лиц старше 65 лет после 5 месяцев лечения.

В нескольких систематических обзорах и мета-анализе было продемонстрировано сокращение частоты падений благодаря терапии, направленной на повышение уровня 25(OH)D. M.H. Murad et al. (2011) показали, что результатом такого лечения было статистически значимое снижение риска падений (отношение шансов [ОШ] = 0,84; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,76-0,93; показатель несовместимости [I²] 61%; 23 исследования). Этот эффект был более выраженным у пациентов, испытывавших в начале исследования дефицит витамина D. Результаты других обзоров согласовывались с этими данными. Мета-анализ пяти высококачественных двойных слепых РКИ (n = 1237) показал, что терапия витамином D снижает риск падения на 22% (совокупное скорректированное ОШ = 0,78; 95% ДИ 0,64-0,92) по сравнению с приемом препаратов кальция или плацебо. В двух исследованиях с общей выборкой 259 пациентов для приема витамина D₃ в дозе 800 МЕ/сутки в течение от 2-3 месяцев совокупное скорректированное ОШ составило 0,65 (95% ДИ, 0,40-1,00) (116), однако доза 400 МЕ/сутки оказалась недостаточной для снижения вероятности падений. Значимость принимаемой дозы витамина D для снижения риска падения была подтверждена двойным слепым РКИ с применением различных доз (200, 400, 600 или 800 МЕ/сутки витамина D или плацебо в течение 5 месяцев), в котором участвовали 124 престарелых пациента, а также проведенного в 2009 году мета-анализа. У лиц, получавших 800 МЕ/сутки, частота падений была на 72% ниже, чем у принимавших плацебо или низкие дозы витамина D (относительный риск [ОР] = 0,28; 95% ДИ, 0,11-0,75).

Проведенный в 2009 г. мета-анализ восьми высококачественных РКИ (n = 2426), посвященных терапии витамином D, определил неоднородность в плане используемых доз (низкие, < 700 МЕ/сутки, vs. более высокие, 700-1000 МЕ/сутки; р = 0,02) и достигаемого уровня 25(OH)D (< 24 нг/мл vs. 24 нг/мл; p = 0,005). Прием более высоких доз витамина D позволял уменьшить риск падения на 19% (совокупное скорректированное ОШ = 0,81; 95% ДИ 0,71-0,92; n = 1921 для семи исследований). Частота падений не уменьшалась при приеме низких доз витамина D (совокупное скорректированное ОШ = 1,10; 95% ДИ, 0,89-1,35 для двух исследований) или при достижении концентрации 25(OH)D в сыворотке ниже 24 нг/мл (совокупное скорректированное ОШ = 1,35; 95 % ДИ 0,98-1,84). При терапии более высокими дозами витамина D риск падения снижался на 38% при продолжительности лечения от 2 до 5 месяцев; при приеме в течение 12-36 месяцев достигалось устойчивое снижение риска падения на 17%. В недавнем обзоре IOM было всесторонне проанализировано влияние приема витамина D на профилактику падений. Специалисты IOM пришли к выводу, что свидетельства в пользу предотвращения падений вследствие приема витамина D несостоятельны. Однако это противоречит заключениям Международного фонда остеопороза (2010) и оперативной рабочей группы по профилактике Агентства по исследованиям и оценке качества медицинского обслуживания США (2011), в которых терапия витамином D названа эффективной мерой для профилактики падений в пожилом возрасте.

Рекомендация 2.4. Беременным и кормящим женщинам требуется не менее 600 МЕ/сутки витамина D, а для поддержания у них уровня 25(OH)D в крови выше 30 нг/мл может быть необходим прием минимум 1500-2000 МЕ/сутки витамина D. ♦

В первом и втором триместрах развивается большинство органов и систем плода и закладывается коллагеновая матрица для скелета. В последнем триместре беременности начинается кальцификация скелета плода, что обусловливает увеличение потребности в материнском кальции. Этот спрос удовлетворяется за счет увеличения производства 1,25(OH)₂D в почках матери и плаценте. Концентрация циркулирующего 1,25(OH)2D постепенно растет в течение первого и второго триместра за счет увеличения содержания витамин D-связывающего белка в крови матери. Однако уровень свободного 1,25(OH)2D, отвечающего за повышение кишечной абсорбции кальция, увеличивается лишь в течение третьего триместра беременности. У беременных женщин высок риск развития дефицита витамина D, что повышает опасность развития преэклампсии и проведения кесарева сечения. Суточная доза 600 МЕ витамина D не ликвидирует его дефицит у беременных. Они должны ежедневно получать как минимум 400 МЕ витамина D для ребенка с препаратами, содержащими не менее 1000 МЕ витамина D.

Во время кормления грудью матери нуждаются в повышении эффективности усвоения кальция, получаемого с пищей, для обеспечения надлежащего содержания кальция в молоке. В ответ на эту новую потребность повышается уровень превращения 25(OH)D в 1,25(OH)₂D. Однако поскольку концентрация 1,25(OH)₂D в крови в 500-1000 раз меньше, чем концентрация 25(OH)D, усиленный метаболизм, судя по всему, существенно не меняет суточной потребности в витамине D. Для сохранения уровня 25(OH)D выше 30 нг/мл кормящим женщинам следует принимать по крайней мере поливитамины, суточная доза которых содержит 400 МЕ витамина D, а также получать дополнительно не менее 1000 МЕ витамина D в день. Чтобы удовлетворить потребности младенца, который питается исключительно грудным молоком, матери требуется от 4000 до 6000 МЕ/сутки, что обеспечит достаточное количество витамина D в молоке. Таким образом, кормящей женщине, возможно, потребуется принимать как минимум 1400-1500 МЕ/сутки, а для удовлетворения потребности ребенка может потребоваться доза 4000-6000 МЕ/сутки, если он не будет получать дополнительно препарат витамина D.

Рекомендация 2.5. Дети и взрослые, страдающие ожирением, а также дети и взрослые, принимающие противосудорожные препараты, глюкокортикоиды, противогрибковые препараты (например кетоконазол) и средства для лечения СПИДа, для удовлетворения потребности в витамине D нуждаются в получении дозы, как минимум в два-три раза превышающей обычную для их возрастной группы. ♦

Взрослые пациенты с ожирением (ИМТ > 30 кг/м²) имеют высокий риск дефицита витамина D, так как жир депонирует жирорастворимые витамины. Когда взрослые пациенты с/без ожирения подвергались воздействию искусственного солнечного излучения или получали перорально дозу витамина D 250 000 МЕ, уровень витамина D в их крови повышался не более чем на 50% по сравнению с лицами, не страдающими ожирением. Пациенты, принимающие противосудорожные препараты, глюкокортикоиды или средства для лечения СПИДа, подвергаются повышенному риску дефицита витамина D, поскольку эти препараты повышают катаболизм 25(OH)D.

Рекомендация 2.6. Допустимый верхний предел содержания витамина D, который не следует превышать без медицинского наблюдения, должен составлять 1000 МЕ/сутки для детей до 6 месяцев, 1500 МЕ/сутки – для детей от 6 месяцев до 1 года, не менее 2500 МЕ/сутки – для детей в возрасте 1-3 лет, 3000 МЕ/сутки – для детей в возрасте 4-8 лет, до 4000 МЕ/сутки – для всех лиц старше 8 лет. Тем не менее, для устранения дефицита витамина D могут быть необходимы более высокие уровни: 2000 МЕ/сутки – для детей 0-1 лет, 4000 МЕ/сутки – для детей 1-18 лет, 10 000 МЕ/сутки – для лиц 19 лет и старше.♦

Витамин D является жирорастворимым и депонируется в жировой ткани, поэтому обоснована обеспокоенность по поводу его потенциальной токсичности. Пациенты, которым провели бариатрическое вмешательство и у которых было обнаружено наличие витамина D в жировой ткани (4-320 нг/г), не показали значительных изменений сывороточного уровня 25(OH)D спустя 3, 6 и 12 месяцев после операции. По некоторым ограниченным данным, уровни накопления витамина D в основных запасах жировой ткани относительно невысоки. В исследовании, проведенном в Финляндии, у новорожденных, получавших как минимум 2000 МЕ витамина D в сутки до 1 года жизни, не только не проявлялись какие-либо неблагоприятные побочные эффекты, но и наблюдалось преимущество в виде снижения риска развития диабета 1 типа на 88% в более позднем возрасте.

У девочек преподросткового и подросткового возраста, получавших в течение 1 года дозу витамина D, эквивалентную 2000 МЕ в сутки, улучшился показатель мышечной массы при отсутствии неблагоприятных побочных эффектов. Результаты другого исследования, проводившегося с целью определения оптимальной дозы, показали, что у лиц, принимавших по 10 000 МЕ витамина D₃ в сутки на протяжении 5 месяцев, не изменялись показатели экскреции кальция с мочой и сывороточный уровень кальция. А в 6-летнем исследовании с участием лиц 18-84 лет, получавших дозу витамина D₂, эквивалентную 3000 МЕ/сутки, не наблюдалось изменений уровня кальция в сыворотке или повышенного риска образования камней в почках. Долгосрочные исследования с целью определения оптимальной дозы у детей не проводились.

Проанализировав всю доступную литературу, группа экспертов пришла к заключению, что токсичность витамина D является редким событием, вызванным случайным или намеренным употреблением чрезмерно больших количеств витамина D. Хотя неизвестно, какой является верхняя безопасная граница содержания в крови 25(OH)D, не связанная с риском гиперкальциемии, результаты большинства исследований с участием детей и взрослых показали, что уровень, не превышающий 150 нг/мл, не должен вызывать беспокойства. Таким образом, верхний предел, составляющий 100 нг/мл, обеспечивает запас прочности и снижает риск развития гиперкальциемии. В докладе IOM рекомендованы следующие допустимые верхние пределы суточной дозы витамина D: 1000 МЕ для детей 0-6 месяцев; 1500 МЕ для детей от 6 месяцев до 1 года; 2500 МЕ для детей 1-3 лет; 3000 МЕ для детей 4-8 лет. Для детей 9 лет и старше и взрослых лиц рекомендована максимальная доза 4000 МЕ/сутки. Эти рекомендации основаны на результатах различных наблюдений, начиная с 1940-х годов. В докладе также отмечено, что высокое потребление кальция наряду с высоким потреблением витамина D усугубляет риск гиперкальциемии.

В работе E. Hypponen et al. (2001) отмечено, что у детей, получавших в течение первого года жизни 2000 МЕ/сутки витамина D, не было каких-либо проявлений токсичности. Для профилактики рахита дети на первом году жизни получали дозу витамина D 250 000 МЕ в виде одной внутримышечной инъекции, при этом о проявлениях токсичности не сообщалось. Таким образом, целесообразно считать, что максимальный предел дозы витамина D составляет 2000 МЕ/сутки для детей в возрасте 0-1 года. У детей ясельного возраста, получавших 2000 МЕ витамина D в сутки в течение 6 недель, уровень его в крови вырос с 17 до 36 нг/мл, при этом о проявлениях токсичности также не сообщалось. Хотя долгосрочные исследования влияния высоких доз витамина D на уровень кальция в сыворотке крови не проводились, отсутствие сообщений о случаях интоксикации витамином D показывает, что потребление до 4000 МЕ витамина D в сутки не приводит к развитию гиперкальциемии. В рамках исследования R.P. Heaney et al. (2003) здоровые взрослые в течение 5 месяцев принимали внутрь по 10 000 МЕ витамина D в сутки, при этом у них не развивалась гиперкальциемия и не увеличивался уровень экскреции кальция с мочой (последний является наиболее чувствительным индикатором потенциальной интоксикации витамином D). То есть целесообразно считать верхним пределом дозы витамина D для взрослых 10 000 МЕ в сутки.

Таким образом, дополнительный прием витамина D не должен вызывать серьезной обеспокоенности, за исключением некоторых групп населения, которые могут быть более чувствительны к нему. У пациентов, страдающих хроническими гранулемообразующими патологиями, включая саркоидоз, туберкулез или хронические грибковые инфекции, и некоторых пациентов с лимфомой активированы макрофаги, производящие 1,25(OH)2D в нерегулируемом количестве. У этих пациентов повышена эффективность всасывания кальция в кишечнике и мобилизации кальция из скелета, что может привести к гиперкальциурии и гиперкальциемии. Поэтому у них следует тщательно контролировать уровни 25(OH)D и кальция. Гиперкальциурия и гиперкальциемия, как правило, наблюдаются только у страдающих гранулемообразующими патологиями, когда сывороточный уровень 25(OH)D у них превышает 30 нг/мл.

Стратегии лечения и профилактики

Рекомендация 3.1. Рекомендуется использовать витамин D₂ либо витамин D₃ для лечения и профилактики дефицита витамина D. ♦

В ряде исследований (но не во всех) было показано, что для поддержания сывороточного уровня 25(OH)D эффективен прием как витамина D₂, так и витамина D₃. Результаты двух мета-анализов двойных слепых РКИ подтвердили, что из этих двух форм витамина прием D₂ эффективнее для профилактики падений и переломов.

В исследованиях с использованием терапии препаратами витамина D₂ и D₃ были зафиксированы изменения в сывороточном уровне 25(OH)D на протяжении всего периода лечения (до 6 лет), а в исследованиях по подбору дозы, в рамках которых непрерывная терапия длилась до 5 мес., были получены данные относительно того, какое количество витамина D необходимо постоянно получать для создания и поддержания нормального уровня 25(OH)D. Результаты этих исследований сходятся в том, что темп роста уровня 25(OH)D в сыворотке крови составляет примерно 0,4 нг/мл/мкг/сутки, а это означает, что потребление витамина D в дозе 100 МЕ/сутки повышает сывороточный уровень 25(OH)D менее чем на 1 нг/мл. Например, типичный пациент с содержанием 25(OH)D в сыворотке 15 нг/мл нуждается в ежедневном дополнительном приеме примерно 1500 МЕ витамина D₂ или витамина D₃ для достижения и поддержания этого показателя на уровне 30 нг/мл. Большинство этих исследований были проведены с участием взрослых. Аналогичные изменения в содержании 25(OH)D наблюдаются у детей. Пациентам с ожирением для достижения подобного увеличения уровня 25(OH)D в сыворотке крови необходима в два-три раза большая доза витамина D.

Препараты витамина D можно принимать натощак или во время еды, при этом не требуется дополнительно употреблять жир с пищей для улучшения его всасывания. Режим приема витамина D 3 раза в год, 1 раз в неделю или 1 раз в день может быть эффективным для поддержания сывороточного уровня 25(OH)D и у детей, и у взрослых.

Рекомендация 3.2. Для младенцев и детей в возрасте до 1 года с дефицитом витамина D рекомендован курс лечения витамином D₂ или D₃ в дозе 2000 МЕ/сутки либо 50 000 МЕ 1 раз в неделю в течение 6 недель для достижения уровня 25(OH)D в крови выше 30 нг/мл с последующей поддерживающей терапией в дозе 400-1000 МЕ/сутки. ♦

У младенцев и детей ясельного возраста с дефицитом витамина D, получавших 2000 МЕ витамина D₂ или витамина D₃ в день либо 50 000 МЕ витамина D₂ в неделю на протяжении 6 недель, было достигнуто эквивалентное увеличение уровня 25(OH)D в сыворотке при отсутствии признаков интоксикации витамином D при любой из трех схем терапии.

Дети, страдающие рахитом, получали эффективное лечение в виде приема 600 000 МЕ витамина D перорально или внутримышечно 1 раз в год. В США используют два фармацевтических препарата витамина D. Для применения в педиатрической практике витамин D₂ выпускается в форме жидкости с концентрацией 8000 МЕ/мл, для детей старшего возраста и взрослых – в форме желатиновых капсул, содержащих 50 000 МЕ витамин D₂.

Рекомендация 3.3. Для детей в возрасте 1-18 лет с дефицитом витамина D рекомендуется курс лечения витамином D₂ или D₃ в дозе 2000 МЕ/сутки как минимум в течение 6 недель либо витамина D₂ в дозе 50 000 МЕ 1 раз в неделю в течение как минимум 6 недель для достижения уровня 25(OH)D в крови выше 30 нг/мл с последующей поддерживающей терапией в дозе 600-1000 МЕ/сутки. ♦

Дети всех возрастов подвержены риску дефицита и недостаточности витамина D с той оговоркой, что в настоящее время неизвестен оптимальный сывороточный уровень 25(OH)D для какого-либо функционального результата. У младенцев и детей ясельного возраста с дефицитом витамина D, получавших 2000 МЕ витамина D₂ или D₃ в день или 50 000 МЕ витамина D₂ в неделю в течение 6 недель, было достигнуто эквивалентное увеличение сывороточного уровня 25(OH)D. Данных для создания руководства для врачей педиатрической практики в отношении лечения детей с дефицитом витамина D недостаточно. В одном исследовании было показано, что у детей с дефицитом витамина D, получающих одноразовую дозу эргокальциферола > 300 000 МЕ, был высок риск развития гиперкальциемии. Поэтому в педиатрической практике принято использовать режимы с более низкими ежедневными или еженедельными дозами. Следует также уделять особое внимание детям с синдромом Вильямса или другими состояниями, предрасполагающими к развитию гиперкальциемии.

В ряде исследований было показано, что у детей, получающих «взрослые» дозы витамина D, происходят изменения в содержании 25(OH)D, аналогичные наблюдающимся у взрослых. В соответствии с выводами J. Maalouf et al. (2008), потребность в витамине D для этой возрастной группы составляет 2000 МЕ/сутки для поддержания его уровня в крови выше 30 нг/мл. У детей, получавших 1400 МЕ/неделю, уровень 25(OH)D в крови увеличивался с 14 ± 9 до 17 ± 6 нг/мл, а у детей, получавших 14 000 МЕ/неделю в течение 1 года, он вырос с 14 ± 8 до 38 ± 31 нг/мл.

Рекомендация 3.4. Всем взрослым с дефицитом витамина D следует получать витамин D₂ или D₃ в дозе 50 000 МЕ 1 раз в неделю в течение 8 недель или эквивалентную дозу витамина D₂ или D₃ 6000 МЕ/сутки для достижения уровня 25(OH)D в крови выше 30 нг/мл с последующей поддерживающей терапией в дозе 1500-2000 МЕ/сутки . ♦

Доза 50 000 МЕ витамина D₂ 1 раз в неделю в течение 8 недель часто эффективна для устранения дефицита витамина D у взрослых. Пациентов, у которых при этом уровень 25(OH)D в крови не увеличивается, необходимо обследовать на предмет целиакии или скрытой формы муковисцидоза при условии, что они привержены к лечению. Для предотвращения рецидива дефицита витамина D эффективен прием 50 000 МЕ витамина D₂ 1 раз в 2 недели, позволяющий поддерживать уровень 25(OH)D в крови в пределах 35-50 нг/мл без каких-либо проявлений токсичности. Взрослым пациентам с ожирением требуется как минимум в два-три раза большая доза витамина D для лечения и профилактики его дефицита.

Альтернативные стратегии для обитателей домов престарелых с медицинским обслуживанием заключаются в получении пациентом 50 000 МЕ витамина D₂ 3 раза в неделю в течение 1 месяца или 100 000 МЕ витамина D каждые 4 месяца.

Рекомендация 3.5. Пациентам с ожирением, а также страдающим синдромом мальабсорбции и тем, кто принимает препараты, влияющие на метаболизм витамина D, следует принимать витамин D в более высокой дозе (в два-три раза выше, как минимум 6000-10 000 МЕ/сутки) для лечения дефицита витамина D и поддержания уровня 25(OH)D выше 30 нг/мл, а затем перейти на поддерживающую терапию с приемом по крайней мере 3000-6000 МЕ/сутки. ♦

Взрослым пациентам с ожирением требуется как минимум в два-три раза больше витамина D (минимум 6000-10 000 МЕ/сутки) для лечения и профилактики дефицита витамина D. Пациентам, получающим противосудорожные препараты, глюкокортикоиды и другие препараты, повышающие активацию рецепторов стероидных ксенобиотиков (что в итоге приводит к разрушению 25(OH)D и 1,25(OH)₂D), часто требуется минимум в два-три раза больше витамина D (6000-10 000 МЕ/сутки) для лечения и профилактики его дефицита. У пациентов обеих групп следует контролировать уровень 25(OH)D в сыворотке крови и корректировать дозу витамина D до достижения уровня 25(OH)D > 30 нг/мл.

Рекомендация 3.6. Для предотвращения гиперкальциемии у пациентов с экстраренальной продукцией 1,25(OH)₂D следует периодически контролировать сывороточные уровни 25(OH)D и кальция во время терапии препаратами витамина D. ♦

У лиц, страдающих хроническими гранулемообразующими патологиями, включая саркоидоз, туберкулез и хронические грибковые инфекции, а также у некоторых пациентов с лимфомой активированы макрофаги, производящие 1,25(OH)₂D в нерегулируемом количестве. У этих пациентов повышена интенсивность всасывания кальция в кишечнике и мобилизации кальция из скелета, что может привести к гиперкальциурии и гиперкальциемии. Таким больным может потребоваться терапия препаратами витамина D с целью повышения уровня 25(OH)D в крови примерно до 20-30 нг/мл и предотвращения обусловленных дефицитом витамина D метаболических заболеваний костной ткани за счет снижения степени гиперкальциурии и гиперкальциемии.

У этих пациентов следует тщательно контролировать уровень 25(OH)D. Гиперкальциурия и гиперкальциемия, как правило, наблюдаются при концентрации 25(OH)D выше 30 нг/мл.

Рекомендация 3.7. Пациентам с первичным гиперпаратиреозом и дефицитом витамина D следует проводить лечение препаратами витамина D по мере необходимости. Следует контролировать сывороточный уровень кальция.♦

Пациенты с первичным гиперпаратиреозом и гиперкальциемией часто испытывают недостаток витамина D. Важно устранить этот дефицит и поддерживать достаточный уровень содержания витамина D. У большинства пациентов не будет увеличиваться уровень сывороточного кальция, а содержание ПТГ в сыворотке может даже снизиться. Содержание кальция в сыворотке крови следует контролировать.

Преимущества терапии препаратами витамина D, не связанные с влиянием на кальций

Рекомендация 4.1. Необходимо назначать прием витамина D для предотвращения падений. Не следует назначать витамин D в дозах, превышающих рекомендуемую суточную потребность, для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний или смерти либо для улучшения качества жизни.♦

Поскольку в большинстве тканей и клеток организма есть рецепторы к витамину D, а 1,25(OH)₂D наряду с другими факторами влияет на уровень экспрессии до трети генома человека, то не удивительно, что во многочисленных исследованиях была продемонстрирована связь дефицита витамина D с повышенным риском возникновения более чем десяти видов рака (толстой кишки, простаты, молочной железы, поджелудочной железы), аутоиммунных заболеваний (диабета 1 и 2 типа, ревматоидного артрита, болезни Крона, рассеянного склероза), инфекционных и сердечно-сосудистых заболеваний. Однако есть данные лишь немногих РКИ с диапазоном дозирования, адекватным для обеспечения I уровня доказательства пользы витамина D для снижения риска таких хронических заболеваний. В исследовании по профилактике рака J.M. Lappe et al. (2007) у женщин в постменопаузе, получавших витамин D₃ ежедневно в дозе 1100 МЕ наряду с препаратами кальция, снизился общий риск всех раковых заболеваний более чем на 60%. Это было связано с увеличением среднего уровня 25(OH)D с 29 до 39 нг/мл. Результаты нескольких обсервационных исследований показали, что риск рака толстой кишки последовательно снижался при увеличении сывороточного уровня 25(OH)D до 30-32 нг/мл. Однако поскольку популяционные значения этого показателя редко бывают выше 30-32 нг/мл, большинство обсервационных исследований не распространяются далеко за пределы этого уровня насыщения, поэтому их результаты редко содержат информацию об оптимальных уровнях 25(OH)D.

В некоторых исследованиях была обнаружена связь между уровнем 25(OH)D и гипертензией, кальцификацией коронарных артерий, а также заболеваниями сердца, как уже зарегистрированными, так и впервые выявленными. Так, была показана обратная связь между уже существующим инфарктом миокарда и уровнем 25(OH)D в плазме. ОР инфаркта миокарда у пациентов со средним или более высоким уровнем составлял 0,43 (95% ДИ 0,27-0,69) по сравнению с лицами, у которых уровень был ниже среднего. Аналогично, у лиц с уровнем 25(OH)D ниже 15 нг/мл скорректированный по многим параметрам коэффициент риска впервые возникших сердечно-сосудистых осложнений составил 1,62 (95% ДИ 1,11-2,36) по сравнению с теми, у кого этот показатель был выше 15 нг/мл. Кроме того, хотя дефицит витамина D описан у пациентов, имевших длительную выживаемость после перенесенного инсульта, и связан с постинсультными переломами бедра, в недавних публикациях были продемонстрированы низкие уровни 25(OH)D у пациентов с острым инсультом. Авторы высказывают предположения, что этот дефицит, по-видимому, предшествует инсульту и может быть потенциальным фактором риска последнего.

Составителями рекомендаций были проведены два систематических обзора, а также мета-анализ для обобщения наиболее качественных из имеющихся данных о влиянии повышения уровня витамина D на функциональные результаты (падения, боль, качество жизни) и сердечно-сосудистые события (смерть, инсульт, инфаркт миокарда, кардиометаболические факторы риска).

Результатом терапии, направленной на повышение уровня витамина D, было незначительное последовательное снижение смертности в различных исследованиях (ОР = 0,96; 95% ДИ 0,93-1,00, р = 0,08; I2 = 0%). Не было обнаружено существенного влияния на частоту инфаркта миокарда (ОР = 1,02; 95% ДИ 0,93-1,13, р = 0,64; I2 = 0%), инсульта (ОР = 1,05; 95% ДИ 0,88-1,25, р = 0,59; I2 = 15%), содержание липидных фракций, глюкозы и величину артериального давления. В функциональном плане наблюдалось явное снижение риска падений, но данные относительно улучшения по показателям боли и качества были неполными и противоречивыми.

Рабочая группа признает в целом низкий уровень качества доказательств в этой области и тот факт, что многие рекомендации основаны на понимании биологических аспектов фармакокинетики витамина D, метаболизма костной ткани и минералов, результатах научных экспериментов и эпидемиологических исследований. Тем не менее, при разработке рекомендаций специалисты группы прежде всего придавали значение сохранению здоровья скелетно-мышечной системы, профилактике рахита у детей и патологий костной ткани у взрослых и в меньшей степени – стоимости терапии препаратами витамин D и его потенциальной токсичности. Прием добавок/лечение препаратами витамина D, по-видимому, не повлечет чрезмерных затрат и будет экономически эффективным, особенно при лечении лиц с такими заболеваниями, как остеопороз, рахит и остеомаляция. Накоплено достаточно убедительных доказательств того, что токсичность витамина D в рекомендованных дозах маловероятна. Участники группы также признают, что данные исследований в этой области постоянно обновляются, в связи с чем рекомендации требуют регулярного пересмотра.