Клинический случай моносомии по короткому плечу хромосомы 18

Генетически обусловленная патология составляет значительную долю в структуре перинатальной смертности, детской заболеваемости и инвалидности. Известно, что частота хромосомных аномалий среди новорожденных составляет 0,7-0,8%, у мертворожденных – 5%, в материале спонтанных выкидышей – 50%. Ведущая роль в выявлении хромосомной этиологии заболевания принадлежит цитогенетическим методам исследования.

Раннее цитогенетическое, а при необходимости – молекулярно-цитогенетическое, обследование детей с врожденными пороками развития (ВПР) важно для установления диагноза, определения семейных форм перестроек, позволяет врачу выбрать своевременные методы медицинской коррекции и социальной адаптации ребенка.

Согласно литературным данным, моносомия короткого плеча хромосомы 18 (del(18)(p11)) (частичная моносомия по короткому плечу хромосомы 18, парциальная моносомия короткого плеча хромосомы 18, 18р-синдром, синдром де Груши, код по ОМIM – 14639) выделена в отдельный клинический синдром с четко определенными признаками [17] и критическим районом 18р11.1-11.21 [33]. Частота встречаемости заболевания составляет 1 на 50000 новорожденных с соотношением женщин и мужчин 3:2 [3, 26, 33]. Первыми описали пациента с делецией по короткому плечу хромосомы 18 де Груши с сотрудниками в 1963 г. [7], а к 2008 г. в мировой литературе присутствовала информация приблизительно о 150 случаях болезни [11, 24].

Цель работы – уточнение диагноза заболевания у ребенка с отставанием в физическом, психомоторном и умственном развитии.

Материалы и методы исследования

Проведено комплексное клинико-генеалогическое и цитогенетическое обследование пробанда С. с использованием параклинических и инструментальных методов. Клиническое и медико-генетическое консультирование ребенка и его семьи осуществлено врачом-генетиком областной детской клинической больницы (г. Херсон), кариотипирование проведено в лаборатории клинической молекулярно-генетической диагностики ГДБ им. ак. Б. Я. Резника (г. Одесса).

Для кариотипирования использовали метафазные хромосомы из лимфоцитов периферической крови пробанда, полученные согласно стандартной методике [10], с последующим окрашиванием хромосом GTG- и С-методами. Идентификацию хромосом осуществляли в со­ответствии с международной системой цитогенетической номенклатуры ISCN (An international system for human cytogenetic nomenclature, 2016) [2].

Результаты исследования и их обсуждение

Пробанд С. – девочка от вторых родов, второй беременности (первые роды завершились рождением здоровой девочки). На момент родов матери 31 год, отцу – 27 лет; родители соматически здоровы; не состоят в родстве; условия труда не связаны с вредными производственными факторами. По линии матери родословная отягощена выкидышами (привычное невынашивание беременности у бабушки), сахарным диабетом 1 типа, бронхиальной астмой.

Беременность протекала с гестозом первой половины, угрозой прерывания на 5-м месяце, кровомазанием и перенесением в 24-й неделе острой респираторной инфекции (ринит). Биохимический скрининг 1-2-го триместра беременных не проводился. Пренатальное УЗИ плода осуществлялось 4 раза, патология не выявлялась. Роды в сроке 39-40 недель гестации, в головном предлежании плода. Масса тела ребенка при рождении 3000 г, оценка по шкале Апгар – 7-8 баллов. Закричала сразу. Выписана из роддома на 3-и сутки.

Результаты клинических и генетических исследований пробанда

Участковым педиатром были обнаружены фенотипические маркеры вероятных аномалий эмбрионального развития, в связи с чем в возрасте 6 мес 3 нед девочка была проконсультирована врачом–клиническим генетиком. Выявлены множественные стигмы дизэмбриогенеза: монголоидный разрез глаз, эпикант, широкая запавшая переносица, диспластические низко расположенные ушные раковины, форма лица с уплощенной спинкой маленького носа, глубокопосаженными глазными яблоками, тонкими и опущенными вниз губами (рот карпа).

Рис. 1. Кариограмма пробанда С. GTG-метод окрашивания хромосом

Рис. 1. Кариограмма пробанда С. GTG-метод окрашивания хромосом

Для проведения комплексного обследования ребенок был госпитализирован в неврологическое отделение многопрофильного педиатрического стационара. Результаты диагностических исследований документировали наличие расходящегося содружественного косоглазия слева, ассиметричную вентрикулодилатацию по данным НСГ. Патологии при осмотре кардиолога (ЭКГ, ЭхоКГ), УЗИ органов брюшной полости, отклонений в гормональной панели скринига функции щитовидной железы, а также ортопедических и сурдологических заболеваний выявлено не было. Установлена умеренная задержка развития психических и речевых функций, наличие синдрома двигательных расстройств (мышечная дистония с тенденцией к гипотонии). В результате цитогенетического обследования во всех проанализированных метафазных пластинках (30) ребенка выявлена моносомия по короткому плечу хромосомы 18 – кариотип 46, XX, del(18)(p11.1)(рис.1).

Происхождение аберрантной хромосомы (спорадическое или унаследованное от одного из родителей носителя сбалансированной перестройки) установить не удалось, так как родители от кариотипирования отказались.

На основании полученных данных у ребенка была диагностирована хромосомная болезнь – делеция короткого плеча хромосомы 18. Пациент динамически наблюдается профильными специалистами, проводится комплекс лечебных, психокорректирующих и социально-реабилитационных мероприятий.

Варианты кариотипов

Известны случаи как тотальной, так и частичной делеции короткого плеча хромосомы 18 [17]. У большинства больных (85%) моносомия по короткому плечу хромосомы 18 – результат мутации de novo [23]. Описания семейных случаев немногочисленны [15, 21, 27, 28, 30, 32], причем отмечается вариабельность клинической картины заболевания у членов одной семьи с делецией короткого плеча хромосомы 18 [4]. Парциальная моносомия короткого плеча хромосомы 18 у ребенка может быть также следствием наличия в кариотипе одного из родителей либо клона клеток с 18р-, либо сбалансированной транслокации с участием короткого плеча этой хромосомы.

Так, в публикации [30] сообщается о семье, в которой у матери был мозаичный кариотип по делеции короткого плеча хромосомы 18, а у обоих ее детей во всех клетках идентифицировали моносомию короткого плеча этой хромосомы. Сочетанная хромосомная патология – моносомия по короткому плечу хромосомы 18 и трисомия по короткому плечу хромосомы 16 (46, ХY, der(18) t(16;18)(p11.2; p11.2) pat обнаружена у ребенка отца со сбалансированной транслокацей в кариотипе – 46, ХY, t(16;18)(p11.2; p11.2) [19]. Частичная делеция короткого плеча хромосомы 18 установлена у ребенка, мать которого имела сбалансированную транслокацию части короткого плеча хромосомы 18 на короткое плечо хромосомы 17, причем идентичную перестройку имели ее сестра и отец [13].

Особый интерес, с точки зрения влияния на онтогенез нарушения сбалансированности генома при одновременной утрате и приобретении различного генетического материала хромосомы 18, представляют публикации [1, 8, 22]. Сообщается о детях, в кариотипе которых обнаружено два клона клеток – один с частичной моносомией по короткому плечу хромосомы 18 (46, ХХ, del(18)(p11)), другой – с изохромосомой по длинному плечу хромосомы 18 (46, ХХ, i(18)(q10)). Особенности кариотипа обусловили у пробандов наличие совокупности фенотипических признаков, присущих синдромам моносомии 18р и трисомии 18q.

Клиническая картина

Нежизнеспособные дети с частичной моносомией по короткому плечу хромосомы 18, погибшие в первые дни или месяцы жизни, имели грубые врожденнные аномалии мозга и лицевого скелета (аринанцефалию, циклопению, расщелины губы и неба, уродства носового скелета); множественные пороки развития желез внутренней секреции (аплазию гипофиза; гипоплазию или дисплазию щитовидной железы и надпочечников); нарушения формирования селезенки и других внутренних органов [6, 9, 20, 30].

Для жизнеспособных больных практически тотальной чертой является ментальная ретардация с различными когнитивными нарушениями [17]. Выраженность интеллектуального дефицита варьирует в достаточно широких пределах, по данным одних исследователей – не вызывая тяжелой степени олигофрении (IQ 51-99, средние значения – 40-69) [15, 17], с частым наличием «мягких» или даже пограничных форм, других – демонстрируя манифестную выраженность у отдельных индивидов (IQ=25) либо, в редких случаях, отсутствие патологии [29]. У пробанда интелектуальный дефект был расценен как легкая степень имбецильности (IQ=50) c особенностями клинической картины в виде глубокого недоразвития экспрессивной речи, что патогномонично для рассматриваемой патологии [29].

Несмотря на широкую вариабельность дисморфий при синдроме моносомии по короткому плечу хромосомы 18, есть ряд симптомов, встречающихся с устойчивым постоянством, к числу которых относится общее физическое недоразвитие [29]. Возраст пробанда не позволяет с уверенностью верифицировать наличие гипостатуры и короткой шеи, так как ситуация требует динамического наблюдения. Низкой линии роста волос у ребенка не документировано.

Весьма типичны маркеры окуло- и краниофациального дисморфизма, представленные в рас­сматриваемом случае страбизмом, эпикантом, диспластичными, увеличенными в размерах ушными раковинами, уплощенной переносицей, широким ртом с тонкими губами [25, 29]. В то же время не отмечено наличие птоза, экзофтальма, нистагма, гипертелоризма, нередко описываемых в литературных источниках в контексте синдрома де Груши [14, 17].

Часто встречающимся признаком являются разнообразные дентальные дефекты (аномалии количества зубов, кариес, сопутствующее готическое небо) [18, 29].

Описаны ассоциации заболевания с эндокринными расстройствами (гипотиреоидизм, диабет); повышенным риском развития аутоиммунной патологии в виде ревматоидного артрита; дефицитом IgA [17], кератодерматозами [5]; врожденной гипоглоссией [12]; врожденными пороками сердца (в 10% наблюдений), в том числе синдромом гипоплазии левого сердца [31].

Таким образом, клинические проявления рассматриваемого синдрома у пробанда в целом соответствуют картине, описанной в литературе, и требуют динамического наблюдения для уточнения степени последующей презентабельности, в том числе выраженности интеллектуального дефицита.

Выводы

• Комплексное медико-генетическое обследование пробанда позволило в раннем возрасте выявить редкое хромосомное заболевание, отличающееся полиморфизмом клинических проявлений.
• Своевременная диагностика обеспечила формирование индивидуализированного мультидисциплинарного подхода к медикаментозной терапии проявлений нозологии наряду с поведенческой коррекцией, психосоциальной реабилитацией и адаптацией.
• Актуализирована важность интегративного взаимодействия и преемственности медико-генетической, акушерско-гинекологической и педиатрической служб в свете возрастания связующей роли медицинской генетики в общей системе профилактики болезней человека.

Список литературы

1. Бадалян Л. О. Редкий случай мозаицизма по хромосоме 18, кариотип: 46, ХХ, del(18)(p11)/46, XX, i(18q) / Бадалян Л. О., Мутовин Г. Р., Малыгина Н. А., Петрухин А. С. Генетика. 1983. Т. 19, № 11. С. 1912-1915.

2. Зерова-Любимова Т. Е., Горовенко Н. Г. Цитогенетичні методи дослідження хромосом людини (методичні рекомендації). К., 2003. 23 с.

3. Babovic-Vuksanovic D. Subtelomeric deletion of 18p in an adult with paranoid schizophrenia and mental retardation / Babovic-Vuksanovic D., Jenkins S. C., Ensenauer R. et al. Am J. Med. Genet A. 2004. V. 124. Р. 318-322.

4. Baker E. A familial cryptic subtelomeric deletion 12p with variable phenotypic effect / Baker E., Hinton L., Callen D. F. et al. Clin. Genet. 2002. V. 61(3). P. 198-201.

5. Carvalho C. A. Keratosis pilaris and ulerythema ophryogenes in a woman with monosomy of the short arm of chromosome 18 / Carvalho C. A., Carvalho A. V.E., Kiss A., Paskulin G., Götze F. M. An Bras Dermatol. 2011. V. 86 (4 Supl. 1). P. 42-45.

6. Fiant S. Lewis T. Presumptive deletions of the short arm of chromosome 18 in a cyclops. Human Chromos. Newsletter. 1964. V. 14(5).

7. De Grouchy J. Dysmorphie complexe avec oligophrenie: deletion des bras courts d’un chromosome 17-18 / De Grouchy J., Lamy M., Thieffry S. et al. Compt. Rend. Acad. Sci. colon. 1963. V. 258, № 10. P. 1028-1029.

8. Ghaziuddi M. Abnormalities of chromosome 18 in a girl with mental retardation and autistic disorder / Ghaziuddi M., Sheldon S., Tsai L. Y., Alessi N. A. Journal J. Intellectual Disability Research. 1993. V. 37. P. 313-317.

9. Haworth J. C., Melody H., Lewis A. J. Cebocephaly with endocrine dysgenesis (report of 3 case). Pediatrics. 1961. V. 37, № 59. P. 726.

10. ISCN. An international system for human cytogenomic nomenclature // Eds. J. McGowan-Jordan J., Simons A., Schmid M. Basel: Karqer, 2016. 139 р.

11. Kim Y. M. Del (18p) syndrome with increased nuchal translucency in prenatal diagnosis / Kim Y. M., Cho E. H., Kim J. M. et al. Prenat. Diagn. 2004. V. 24. Р. 161-164.

12. Klaphake S. A patient with chromosome 18p deletion and congenital hypoglossia / Klaphake S., van Doon M. F., Sender R. E.M et al. Clin Dysmorphol. 2018. Apr. V. 27(2). P. 46-48.

13. Lejeune J. R. Sur un cas deletion partielle du bras court du chromosome 18, resultant d’un translocation familliale 18-17. Ann.Genet. 1966. V. 9, № 1. P. 27.

14. Li-Juan Xu. A case of 18p deletion syndrome / Li-Juan Xu, Ly-Xian Wu, Oing Yuan et al. Int Med Case Rep. S. 2017. V. 10. P. 15-18.

15. Maranda B., Lemieux N., Lemyre E. Familial deletion 18p syndrome: case report. BMC Medical. Genetics. 2006;7:60. doi:10.1186/1471-2350–7-60.

16. McDermott A. Archinencephaly associated with a deficiency involving chromosome 18 / McDermott A., Insley J., Barton M.E et al. J. Med. Genet. 1968. V. 5, № 1. P. 60.

17. Minire Hasi-Zogaj. A review of 18p deletions / Minire Hasi-Zogaj, Courtney Sebold, Heard P. et al. American J. of Med. Genet. in Part (Seminars in Medical Genetics). 2015. V. 169. P. 251-264.

18. Naudi A. B., Fung D. E. A child with 18p- syndrome: a case report. Spec. Care Dentist. 2007. Jan-Feb. V. 27(1). P. 12-14.

19. Nicole Schmidt. Developmental delay and multiple congenital anomalies in a child with a unique combination of partial monosomy 18 and partial trisomy 16 / Nicole Schmidt, Don C Van Dyke, Kim M. D. et al. Developmental Medicine & Child Neurology. 2001. V. 43. P. 130-132.

20. Nitowsky H. M. Partial monosomy in the cyclops malformation / Nitowsky H. M., Sindhvananda N., Konigsberg U. R. et al. Pediatrics. 1966. V. 59, № 2. P. 260.

21. Rigola M. A. Characterization of a heritable partial monosomy 18p by molecular and cytogenetic analysis / Rigola M. A., Plaja A., Mediano C. et al. Am J. Med. Genet. 2001. V. 104(1). P. 37-41.

22. Peng D. A study of a rare chromosomal disorder mosaic 46, XX, del(18)(p11.2)/46, XX, i(18q) / Peng D., Long P. P., Wen B., Yu R. H. J. Genet. 2013. V. 92. № 2. P. 611-615.

23. Spinner N. B., Emanuel B. S. Deletions and other structural abnormalities of the autosomes. In Emery and Rimoin’s principles and practice of medical genetics Volume 1. 4th/edition. Edited by: Rimoin D. L., Emery A. E.H. Londo; New York, Churchill Livingstone. 2002. Р. 1210-1211.

24. Schaub R. L. Molecular characterization of 18p deletions: evidence for a breakpoint cluster / Schaub R. L., Reveles X. T., Baillargeon J. et al. Genet. Med. 2002. V. 4. P. 15-19.

25. Sun H. Genotype-Phenotype Analysis, Neuropsychological Assessment, and Growth Hormone Response in a Patient with 18p Deletion Syndrome / Sun H., Wan N., Wang X. et al. Cytogenet Genome Res. 2018. V. 154(2). P. 71-78. doi: 10.1159/000487371. Epub 2018 Mar 16.

26. Thompson R. W., Peters J. E., Smith S. D. Intellectual, behavioural, and linguistic characteristics of three children with 18p-syndrome. J. Dev Behav. Pediatr. 1986. V. 7. Р. 1-7.

27. Tonk V., Krishna J. Case report: de novo inherited 18p deletion in a mother-fetus pair with extremely variable expression, confirmed by fluorescence in situ hybridization (FISH) analysis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1997. V. 73(2). P. 193-196.

28. Tsukahara M. Familial Del(18p) syndrome / Tsukahara M., Imaizumi K., Fujita K. et al. Am J. Med. Genet. 2001. V. 99(1). P. 67-69.

29. Turleau C. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008;3:4. doi:10.1186/1750-1172–3-4.

30. Uchida I. A. Familial short arm deficiency of chromosome 18 concomitant with arhinencephaly and alopecia congenital / Uchida I. A., McRae H.C., Wang H. C., Ray M. Am J. Hum. Genet. 1965. V. 17(5). P. 410-419.

31. Vasquez J. C. Hypoplastic left heart syndrome with intact atrial septum associated with deletion of the short arm of chromosome 18 / Vasquez J. C., Rabah R., Delius R. E. et al. Cardiovascular Pathol. 2003 Mar-Apr; 12(2). P. 102-104.

32. Velagaleti G. V. Familial deletion of chromosome 18 (p11.2) / Velagaleti G. V., Harris S., Carpenter N. J. et al. Ann Genet. 1996. V. 39(4). P. 201-204.

33. Wester U. Clinical and molecular characterization of individuals with 18p deletion: a genotypephenotype correlation / Wester U., Bondeson M., Edeby C. et al. Am J. Med. Genet A. 2006. V. 140. Р. 1164-1171.

КЛІНІЧНИЙ ВИПАДОК МОНОСОМІЇ ПО КОРОТКОМУ ПЛЕЧУ ХРОМОСОМИ 18

А.Г. Шаповалов¹, С.Е. Онищенко², О.Б. Полодієнко^1
1 Міський дитячий лікувально-діагностичний центр ім. Б.Я. Резника, м. Одеса,
² Обласна дитяча клінічна лікарня, м. Херсон

Резюме

В статті розкрита важливість раннього цитогенетичного обстеження дітей з вродженими вадами розвитку, наведений клінічний випадок моносомії по короткому плечу хромосоми 18, розглянуті варіанти каріотипу при цій патології та її можливі фенотипові прояви.

Ключові слова: хромосомні захворювання, вроджені хвороби, генетичні хвороби.

CLINICAL CASE OF SHORT ARM DEFICIENY OF CHROMOSOME18

A.G. Shapovalov¹, S.E. Onischenko², O.B. Polodienko^1
1 Reznik City Children’s Medical Center, Odessa,
² Herson Regional Children’s Clinical Hospital

Abstract

The article reveals the importance of early cytogenetic examination of children with congenital anomalies. It presents a clinical case of 18p– syndrome and describes it’s karyotype and phenotypic manifestations.

Key words: chromosome disorders, congenital diseases, genetic diseases.