Рекомендації щодо ведення дітей із харчовою алергією до білка коров’ячого молока

Робоча група:
Д.мед.н., проф. О.Г. Шадрін – ДУ «Інститут педіатрії, акушерства та гінекології НАМН України»
ogshadrin@mail.ru
Д.мед.н., проф. С.Л. Няньковський – Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького
niank@mail.lviv.ua
К.мед.н., провідний науковий співробітник Т.Р. Уманець – ДУ «Інститут педіатрії, акушерства та гінекології НАМН України»
Д.мед.н. В.А. Клименко – Харківський національний медичний університет
klim-64@mail.ru
Д.мед.н., проф. Д.О. Добрянський – Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького
dmytro_d@hotmail.com
К.мед.н., доц. О.С. Івахненко – Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького
ivakhnenko@mail.lviv.ua
К.мед.н. М.С. Яцула – Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького
jamartusya@ukr.net
К.мед.н. Г.А. Гайдучик – ДУ «Інститут педіатрії, акушерства та гінекології НАМН України»

Обговорені і затверджені на І Відкритому Міжнародному Конгресі педіатрів-гастроентерологів і нутриціологів України (Львів, 28 вересня 2012 р.)

ВСТУП

Протягом останніх років спостерігається невпинне зростання кількості різноманітних алергічних захворювань у дітей і дорослих [1, 2]. Практично з грудного віку трапляються клінічні прояви алергічних реакцій, які здебільшого пов’язані з особливостями харчування. На сьогодні немає чітких епідеміологічних даних щодо поширеності харчової алергії в дітей раннього віку.

Харчова алергія в дітей раннього віку переважно представлена гіперергічною (імунологічною) реакцією на один або декілька білків коров’ячого молока [3]. Її поширеність у дітей першого року точно невідома, орієнтовно вона становить від 2 до 6% [4-6]. Майже в половини дітей клінічні прояви алергії до білків коров’ячого молока (АБКМ) зменшуються або зникають наприкінці першого року, майже у 80% – протягом перших 3-х років життя [6-8]. Водночас клінічні прояви в дітей раннього віку, які у батьків і лікарів викликають підозру на АБКМ, виникають в 4 рази частіше [9]. Доволі часто цей діагноз ставиться на підставі наявності шкірного висипу, себореї, дерматиту, функціональних розладів травної системи, порушень носового дихання, порушень сну. Це призводить до того, що частині дітей, які не мають АБКМ, застосовують необґрунтовані, тривалі і складні елімінаційні дієти, призначають непотрібні комплекси лікувальних препаратів [10]. Значні складності у педіатра викликає питання розробки елімінаційних дієт для дитини грудного віку. У цьому віковому періоді молоко є необхідним, часом єдиним джерелом харчових інгредієнтів, але, одночасно, воно є основним алергеном і причиною багатьох проблем. Призначення різноманітних дієт істотно збільшує ризик дисбалансу харчування, порушень фізичного розвитку дитини, таких захворювань, як рахіт, порушень мінералізації кісток, анемії, гіпоальбумінемії. З іншого боку, це може маскувати доволі серйозні захворювання травної системи, які при несвоєчасному лікуванні призводять до їх хронізації, розвитку синдрому мальабсорбції [6]. Крім того, сама харчова алергія може бути причиною смерті внаслідок розвитку анафілаксії [6], частота якої за даними M. Gotua (2008) становить 4 випадки на 1 млн населення на рік, що призводить до 500 випадків смерті щорічно [11]. Від анафілаксії на харчові алергени вмирає в 6-7 разів більше пацієнтів, ніж від укусів комах [12].

Як правило, харчова сенсибілізація передує побутовій, пилковій, бактеріальній та грибковій сенсибілізаціям. З віком у таких дітей є значний ризик алергічних захворювань – атопічного дерматиту, бронхіальної астми, алергічного риніту, хронічних уражень травної системи. Таким чином, харчова алергія – це початок грізного «атопічного маршу», і тільки правильне ведення хворого на ранніх етапах, виявлення причинно-значущих алергенів з їх подальшою елімінацією, дає змогу вчасно запобігти хронізації захворювання та поліпшити прогноз.

Невизначеність частоти АБКМ, методів діагностики і підходів до лікування призводить до різноманітних дієтичних порушень, помилок у профілактиці і лікуванні.

Мета створення цих «Рекомендацій» – запропонувати педіатрам, лікарям сімейної практики, дитячим гастроентерологам і нутриціологам чіткий діагностичний і лікувальний алгоритм при підозрі або наявності АБКМ у дітей раннього віку. Більшість наведених положень рекомендацій базується на основі аналізу опублікованих сучасних національних, європейських і світових протоколів, керівництв і рекомендацій.

Під час роботи над запропонованими рекомендаціями були використані такі базові джерела:

• Diagnosis and management of cow’s milk protein allergy in infants / De Greef E., Hauser B., Devreker T., Veereman-Wauters G., Vandenplas Y. // World J. Pediatr. – 2012. – Vol. 8(1). – P. 19-24. Epub 2012 Jan 27.

• EWGPAG. Cow’s milk protein allergy in children: a practical guide. / Caffarelli C., Baldi F., Bendandi B., Calzone L., Marani M., Pasquinelli P. // Ital. J. Pediatr. – 2010. – Vol. 15. – P. 36-45.

• World Allergy Organization (WAO) Special Committee on Food Allergy. World Allergy Organization (WAO) Diagnosis and Rationale for Action against Cow’s Milk Allergy (DRACMA) Guidelines / Fiocchi A., Brozek J., Schunemann H., Bahna S.L., von Berg A., Beyer K., Bozzola M., Bradsher J., Compalati E., Ebisawa M., Guzman M.A., Li H., Heine R.G., Keith P., Lack G., Landi M., Martelli A., Rance F., Sampson H., Stein A., Terracciano L., Vieths S. // Pediatr. Allergy. Immunol. – 2010. – Vol. 21, Suppl. 21. – P. 1-125.

• Guidelines for the diagnosis and management of food allergy in the United States: report of the NIAID-sponsored expert panel / Boyce J.A., Assa’ad A., Burks A.W., Jones S.M., Sampson H.A., Wood R.A., Plaut M., Cooper S.F., Fenton M.J., Arshad S.H., Bahna S.L., Beck L.A., Byrd-Bredbenner C., Camargo C.A.Jr., Eichenfield L., Furuta G.T., Hanifin J.M., Jones C., Kraft M., Levy B.D., Lieberman P., Luccioli S., McCall K.M., Schneider L.C., Simon R.A., Simons F.E., Teach S.J., Yawn B.P., Schwaninger J.M. // J. Allergy Clin. Immunol. – 2010. – Vol. 126. – S.1-58.

• Management of cow’s milk protein allergy in infants and young children: an expert panel perspective. / Allen K.J., Davidson G.P., Day A.S., Hill D.J., Kemp A.S., Peake J.E., Prescott S.L., Shugg A., Sinn J.K., Heine R.G. // J. Paediatr. Child. Health. – 2009. – Vol. 45. – P. 481-486.

• Guidelines for the use of infant formulas to treat cows milk protein allergy: an Australian consensus panel opinion / Kemp A.S., Hill D.J., Allen K.J., Anderson K., Davidson G.P., Day A.S., Heine R.G., Peake J.E., Prescott S.L., Shugg A.W., Sinn J. // MJA. – 2008. – Vol. 188. – P. 109-112.

• Guidelines for the diagnosis and management of cow’s milk protein allergy in infants / Vandenplas Y., Brueton M., Dupont C., Hill D., Isolauri E., Koletzko S., Oranje A.P., Staiano A. // Arch. Dis. Child. – 2007. – Vol. 92. – P. 902-908.

• The Australasian Society of Clinical Immunology and Allergy position statement: Summary of allergy prevention in children / Prescott S., Tang M. // Medical Journal of Australia. – 2005. – Vol. 182. – P. 464-467.

Рекомендації Асоціації педіатрів-гастроентерологів та нутриціологів України щодо ведення дітей із харчовою алергією до білка коров’ячого молока пропонуються для вироблення адекватного плану дій для практичних лікарів і створення національного протоколу з менеджменту дітей із АБКМ та харчовою алергією. Медичні працівники, батьки хворих дітей можуть користуватися положеннями цих «Рекомендацій» після їх розгляду і затвердження з урахуванням соціальних і медичних особливостей, потреб кожного пацієнта. До їх затвердження «Рекомендації» не є офіційним нормативним документом, вони мають довідковий, інформативний характер.

Визначення

Побічні реакції на вживання коров’ячого молока можуть виникнути в будь-якому віці після народження як на грудному, так і на штучному годуванні, проте не всі такі реакції мають алергічний характер.

Номенклатура можливих побічних реакцій була розроблена в Європі у 2001 році [13] і пізніше була схвалена WAO (World Allergy Organization) [14] у 2003. Термін «побічні реакції на харчові продукти» об’єднує як алергічні реакції (харчову алергію), так і харчову інтолерантність (непереносимість окремих продуктів або їх складових, що розвивається за неімунологічними механізмами). У більш пізніх визначеннях було додатково зазначено, що при застосуванні терміна «алергія» мова йде про реакції гіперчутливості зі специфічними імунологічними механізмами. У більшості дітей із АБКМ трапляються IgE-опосередковані реакції з такими проявами атопії, як кропив’янка, алергічний риніт, астма. Не IgE-опосередковані (ймовірно, клітинні) алергічні реакції на вживання коров’ячого молока головним чином проявляються шлунково-кишковими симптомами [15]. Можливий змішаний механізм розвитку харчової алергії, що клінічно частіше маніфестує атопічним дерматитом.

Харчові алергени визначають як специфічні компоненти харчових продуктів або інгредієнтів їжі (білки, гаптени), які розпізнаються алерген-специфічними імунними клітинами і викликають специфічні імунологічні реакції та характерні клінічні симптоми. Більшість харчових алергенів можуть викликати відповідні реакції, навіть після того, як вони були термічно оброблені або перетравлені в шлунку і кишечнику. Явище перехресної реактивності (cross-reactivity) може виникнути, коли антитіло реагує не тільки з одним унікальним алергеном, але й з іншими такими алергенами [5]. Перехресна алергія може відбуватися між білком коров’ячого молока та білком сої.

Гіперчутливість – об’єктивні симптоми або ознаки, які можна відтворити, що виникають внаслідок впливу подразників, які толеруються нормальними суб’єктами.

Алергія – реакція гіперчутливості, що виникає за участю імунологічних механізмів.

Алергічні захворювання – клінічна маніфестація алергії.

Атопія – індивідуальна або сімейна схильність до підвищеного продукування IgE-антитіл у відповідь на дію малих доз алергенів (переважно білків) із розвитком типових клінічних ознак астми, ринокон’юнктивіту або екземи/дерматиту.

Сенсибілізація, імунологічна – будь-яка імунна реакція на сторонній антиген.

Харчова алергія (ХА) – імунологічно опосередкована реакція гіперчутливості до будь-якого харчового компонента, включаючи IgE-позитивні і/або IgE-негативні алергічні реакції.

IgE(+) сенсибілізація – IgE-відповідь на антиген (алерген) за визначенням IgE in vitro або шкірним тестом (SPT).

IgE(-) сенсибілізація – реакція на алерген за визначенням клітинної стимуляції in vitro або бляшковим тестом (APT) [16]1.

Принципова різниця між звичайною імунною і алергічною реакцією в тому, що імунна реакція видаляє антиген з організму і при цьому не ушкоджує тканини, тоді як алергічна реакція видаляє антиген з організму, але одночасно ушкоджує власні тканини.

Епідеміологія алергії до білків коров’ячого молока

Точних відомостей щодо поширеності харчової алергії та АБКМ у світі на сьогодні немає, за різними даними вона коливається між 1 і 17,5% і не збігається в різних вікових групах дітей.

За узагальненими даними, у європейській популяції прояви харчової алергії трапляються у 11-26 мільйонів жителів [17]. Якщо ці дані поширити на цілий світ, то кількість людей із харчовою алергією може становити близько 220-250 млн, що зумовлює актуальність проблеми і необхідність розробки адекватних методів профілактики, діагностики й лікування [15].

Слід зауважити, що в різних джерелах розглядаються випадки АБКМ, діагностованих як на підставі клінічних симптомів, так і за результатами проведення провокаційної проби, що може істотно впливати на епідеміологічні показники.

За даними EWGPAG (Emilia-Romagna Working Group for Paediatric Gastroenterology), АБКМ трапляється у 2-6% дітей, з найбільшою поширеністю у дітей першого року життя [6]. Австралійські вчені повідомляють що 2% дітей раннього віку мають прояви АБКМ [4]. Згідно з останніми дослідженнями японських вчених, поширеність АБКМ становить 0,21% у новонароджених і 0,35% – у недоношених дітей, які народилися з вагою менше 1000 г [18]. Більшість авторів оцінюють поширеність АБКМ у дітей раннього віку в 5-8%, у дорослих – 1-2% [19-21]. За даними американських авторів, серед 28% дітей раннього віку з імовірними клінічними проявами харчової алергії провокаційна проба підтвердила діагноз АБКМ у 8% [15, 22].

Епідеміологічні дані щодо поширеності АБМК, підтвердженої провокаційною пробою, переважно базуються на результатах 5 досліджень:
• у Данії, 1749 дітей першого року життя – 2,2% [23];
• у Фінляндії, 6209 дітей до 15-місячного віку – 1,9% [24];
• у Норвегії, 193 недоношених дітей і 416 доношених дітей віком до 6 міс. – 4,9% [25];
• у Великобританії, 969 дітей першого року життя – 2,16% [26];
• у Нідерландах, 1158 дітей першого року життя – 2,24% [27].

Епідеміологічні дані щодо поширеності АБКМ в Україні потребують уточнень і проведення відповідних досліджень.

Клінічні прояви харчової алергії та алергії до білків коров’ячого молока за даними наукових досліджень

На сьогодні є доволі багато класифікацій реакцій підвищеної чутливості на харчові продукти у дітей. Загалом більшість реакцій можна класифікувати як показано на рисунку 1.

У данському дослідженні показано, що 60% дітей із АБКМ мають гастроінтестинальні симптоми, 50-60% – шкірні прояви, 20-30% – респіраторні, 9% – анафілактичні [28]. У норвезькому дослідженні симптоматика була представлена гастроінтестинальними симптомами – 32%, респіраторними проблемами – 27%, атопічним дерматитом – 4,5% [25]. У когорті з Фінляндії клінічна симптоматика характеризувалася кропив’янкою (45,76%), атопічним дерматитом (89,83%), блюванням і/або діареєю (51,69%), респіраторними симптомами (30,50%) і анафілаксією (2,54%). Частина дітей реагувала на провокаційну пробу симптомами кропив’янки (51,69%), атопічного дерматиту (44,06%), блюванням і/або діареєю (20,33%), респіраторними симптомами (15,25%) та анафілаксією (0,84%) [24].

За узагальненими даними, АБКМ клінічно проявляється гастроінтестинальними симптомами у 32-60%, шкірними симптомами – у 5-90%, анафілаксією – у 0,8-9% [15]. Симптоматика варіює від легкого до середнього та тяжкого ступеня.

АБКМ може розвиватися в дітей на природному і штучному вигодовуванні, як правило, протягом перших тижнів після споживання дитиною коров’ячого молока.

Клінічні прояви, які переважно пов’язують із алергією до БКМ, поділяють на негайні, що виникають протягом 30 хвилин після прийому коров’ячого молока і пов’язані з IgE реакціями, та не IgE-опосередковані реакції сповільненого типу, які виникають через кілька годин/днів після потрапляння відповідного алергену в організм дитини.

До реакцій негайного типу належать:
• анафілаксія;
• кропив’янка;
• набряк Квінке;
• свистяче дихання (wheezing);
• риніт, сухий кашель;
• набряк гортані;
• гострий астматичний напад із тяжким респіраторним дистресом;
• блювання.

До сповільнених реакцій належать:
• хронічна діарея;
• наявність домішок крові у випорожненнях;
• залізодефіцитна анемія;
• гастроезофагальна рефлюксна хвороба;
• запор;
• часте блювання;
• малюкові кольки;
• порушення росту і розвитку (гіпотрофія);
• ентероколітичний синдром;
• ентеропатія з втратою протеїну і розвитком гіпоальбумінемії;
• еозинофільна гастроентеропатія, яка підтверджена біопсією.

Водночас реакції негайного і сповільненого типу можуть поєднуватися в тих випадках, коли розвивається атопічний дерматит, алергічний езофагогастроентерит [6].

До іншої негайної реакції належать білково-індукований ентероколітичний синдром із імунними реакціями клітинного типу і негативним специфічним IgE. На сьогодні його визнано як окремий тип алергічного ентериту у дітей раннього віку з тяжкими шлунково-кишковими розладами і метаболічним ацидозом [6].

Кількість коров’ячого молока, яка необхідна для маніфестації АБКМ, варіює від однієї краплі до більше ніж 150 мл [29].

Тяжкість стану алергічних проявів на БКМ можна визначити залежно від наявних клінічних проявів (табл. 1) [30].

В останній роботі, яка була надрукована у 2012 р. [31], пропонується такий розподіл клінічної маніфестації АБКМ за тяжкістю:

Тяжкі прояви

Шлунково-кишковий тракт:
• порушення росту і розвитку, гіпотрофія;
• залізодефіцитна анемія;
• ентеропатія.

Шкіра:
• ексудативний/тяжкий атопічний дерматит.

Дихальні шляхи:
• набряк гортані.

Загальні:
• анафілаксія.

Помірні прояви

Шлунково-кишковий тракт:
• зригування й блювання;
• пронос;
• запор;
• коліт;
• кольки/біль у животі.

Шкіра:
• атопічний дерматит;
• ангіоневротичний набряк;
• кропив’янка;
• набряклі губи.

Дихальні шляхи:
• риніт;
• кон’юнктивіт;
• свистяче дихання.

Загальні:
• дратівливість.

Симптоми АБКМ і супутні функціональні розлади травної системи можуть з’явитися не тільки у дітей, яким до раціону почали вводити коров’яче молоко, але й у дітей, які перебувають на виключно грудному вигодовуванні. Значна кількість матерів, які годують грудьми, мають харчові протеїни в своєму молоці. Так, у грудному молоці в кількості від нанограмів (10^-9 г) до мікрограмів (10^-6 г) в одному мл знаходять БКМ у 50-95% годувальниць, білок курячого яйця – у 60-75%, білок пшениці – у 70%, протеїн арахісу – у 50%. Попри їх незначну кількість, ці білки можуть зумовлювати сенсибілізацію певної кількості немовлят на грудному вигодовуванні і розвиток у них алергічних реакцій. Зазвичай харчові алергічні реакції у дітей на грудному вигодовуванні менш тяжкі або мало виражені, що пояснюється перетравленням білків у ШКТ матері та імуномоделювальними властивостями грудного молока. Найбільш часто трапляється блювання, діарея, кишкові кольки і неспокій дитини, симптоми атопічного дерматиту, хоча описані і 3 випадки некротичного ентероколіту в недоношених новонароджених як прояв алергії на БКМ [32].

З урахуванням системного принципу реєстрації захворювань в МСКХ-10 виокремлюють такі нозологічні форми і клінічні синдроми, що є проявом харчової алергії (табл. 2).

Діагностика

Італійські вчені Antonella Muraro et al. в 2004 р. запропонували застосовувати певні прості діагностичні критерії харчової алергії, які використовуються до сьогодні. На їх думку, це мають бути:
• стійкі або рецидивні симптоми, які пов’язані з прийманням харчового продукту;
• обтяжений спадковий алергологічний анамнез;
• комбінація 2 або більше різних симптомів;
• які виявляються з боку 2 або більше різних органів [33].

Діагностика харчової алергії може бути достатньо простою, якщо дитина має стійкі або рецидивні симптоми, пов’язані з прийманням певного харчового продукту. Проте доволі часто вона ускладнюється тим, що клінічні прояви, які спостерігаються у дитини, можуть мати різні причини. Крім того, самі симптоми мають тенденцію змінюватися з віком дитини і поширюватися на інші харчові продукти. Зазвичай це потребує проведення різноманітної діагностики.

Діагностику харчової алергії слід починати з уточнення алергологічного сімейного анамнезу. Доцільним є ведення харчового щоденника матері, якщо вона годує грудьми і/або дитини, якщо вона перебуває на змішаному/штучному вигодовуванні. Такий щоденник може істотно допомогти дієтологу або іншому лікарю встановити найбільш імовірні продукти, на які у дитини виникають небажані реакції. Після цього можливим є застосування тестів, які допоможуть підтвердити імуноопосередковану реакцію на харчові продукти, проте є неефективними для підтвердження діагнозу у разі інших варіантів харчової непереносимості.

Шкірні тести з харчовими алергенами доволі часто проводяться у дітей із підозрою на харчову алергію. Вони є інформативними при алергії з IgE-опосередкованим механізмом, хоча мають протипоказання, можуть давати хибні результати і повинні проводитися лікарем-алергологом у відповідних умовах [34]. Найбільш апробованим і надійним вважається «шкірний прик-тест» (SPT), хоча він вказує тільки на наявність сенсибілізації. У дітей, старших 1 року, негативний результат ставить під сумнів наявність IgE-залежної харчової алергії (у немовлят – у 80-85% випадків). Діагностична точність позитивного результату цього тесту є меншою, що зазвичай визначає потребу в проведенні провокаційної проби. Позитивним тест вважається при розмірі папули > 3 мм [35]. Негативний результат тесту не виключає можливості алергії за клінічними даними та патч-тестом.

Доволі часто у дітей застосовують різноманітні імунологічні методи дослідження, які дають змогу визначити специфічні IgE-антитіла в сироватці крові до різних харчових алергенів. Для цього може бути використаний радіоалергосорбентний тест (RAST) або імуноферментний аналіз (ІФА). Перший RAST^®-тест був проведений більше 20 років тому, і на сьогодні доступними є тести більш ніж для 200 різноманітних алергенів харчових продуктів. Флуоресцентний ІФА (CAP-FEIA, ImmunoCAP) відрізняється найкращими діагностичними характеристиками, що перевищують можливості шкірних тестів, але потребує наявності спеціальної сертифікованої лабораторії.

Найбільш надійним способом довести наявність алергії на певний харчовий продукт є проведення провокаційної проби. Проте при застосуванні цієї методики є небезпека виникнення анафілактичної реакції і її проведення має здійснюватися алергологами в умовах лікарні. Крім того, до початку проведення провокаційної проби мають бути відмінені β-міметики (за 12-36 годин) і антилейкотрієнові препарати (за 1 тиждень).

Відкриту провокаційну пробу використовують, щоб виключити або підтвердити наявність реакції на певний алерген (харчовий продукт), просту сліпу провокаційну пробу – для підтвердження об’єктивних симптомів. Золотим діагностичним стандартом вважають подвійну сліпу провокаційну пробу, яку використовують для вивчення нових діагностичних методів і оцінювання суб’єктивних симптомів харчової алергії. При проведенні провокаційної проби перевагу надають свіжим харчовим продуктам, титрування дози проводять кожні 20 хв (0,1 – 0,3 – 1,0 – 3,0 – 10,0 – 30,0 – 100,0 мл). Максимальна доза продукту, що використовується як провокація, зумовлена середньою кількістю, що зазвичай споживається (100 мл молока, 1 яйце, 5 г пшеничного білка). Негативна реакція визначається протягом 1 тижня спостереження. Кількісне співвідношення плацебо/алерген – 1:2; інтервал – 1 день.

Більшість діагностичних тестів у рутинній клінічній практиці не виявляє і не виключає АБКМ повністю [29]. Важливим є ретельний збір анамнезу, зокрема сімейний анамнез атопії і цілеспрямоване клінічне обстеження. У разі, коли провокаційна проба не може бути виконана, визначення специфічного IgE та проведення шкірного тесту є необхідними [36]. Якщо результати специфічного IgE- та шкірного тестів є негативними, ризик розвитку тяжких гострих реакцій є незначним.

Вибір тестів при ХА і АБКМ залежить від типу алергічних реакцій (IgE-залежна або IgE-незалежна алергія). Тому обов’язковою є консультація алерголога та дитячого гастроентеролога.

Методи високої чутливості й специфічності:
• збір алергологічного анамнезу;
• елімінаційна дієта (терапія «ex juvantibus»);
• відкритий провокаційний харчовий тест;
• ендоскопічне дослідження;
• біопсія слизової оболонки.

Методи високої чутливості, але низької специфічності (при інтерпретації результатів враховувати, що вони свідчать лише про сенсибілізацію, але не про захворювання):
• загальний IgE (IgE-залежна алергія);
• специфічні IgE-антитіла до харчових алергенів (IgE-залежна алергія);
• прик-тести з харчовими алергенами (IgE-залежна алергія);
• патч-тести з харчовими алергенами (IgE-незалежна алергія).

Алгоритм проведення провокаційних проб на білок коров’ячого молока залежно від типу алергічної реакції та оцінки прояви клінічних реакцій представлені в таблицях 3 і 4.

При клінічній оцінці наявності анафілаксії необхідно пам’ятати про можливість «біфазної» реакції, яка трапляється в 20% випадків. При біфазній анафілаксії симптоми повторно посилюються через 1-4 години після контакту з алергеном, можливе повернення симптомів після асимптоматичного періоду навіть через 72 години [37].

Не рекомендовано застосовувати для діагностики алергії на білки коров’ячого молока:
• внутрішньошкірні тести з харчовими алергенами з урахуванням значного ризику системних побічних ефектів;
• визначення IgG і IgG4 – свідчить більше про толерантність до харчового алергену, ніж про сенсибілізацію;
• нестандартизовані тести діагностики АБКМ:

– дегрануляції базофілів;

– стимуляції лімфоцитів;

– реакції нейтралізації;

– цитотоксичні реакції;

– лицьова термографія;

– провокаційний ендоскопічний тест;

– аналіз волосся;

– електродермальний тест;

– визначення медіаторів алергії.

Диференційна діагностика

Диференційна діагностика АБКМ має проводитися зі значною кількістю захворювань та функціональних розладів, зокрема з повторними респіраторними інфекціями, транзиторною лактазною недостатністю, зригуваннями (які трапляються у 20% немовлят), малюковими кольками. При цьому слід пам’ятати, що гастроезофагальний рефлюкс і кольки, в свою чергу, можуть бути клінічною маніфестацією АБКМ. Хоча є доведена кореляція між атопічним дерматитом і АБКМ, проте у розвитку значної частки випадків атопічного дерматиту, особливо у старших дітей, роль АБКМ викликає сумніви або не може бути доведена [31].

Основні принципи диференційної діагностики наведені у таблиці 5.

Ведення дітей із алергією на білки коров’ячого молока на виключно грудному вигодовуванні

Як вже було зазначено, діти на виключно грудному вигодовуванні теж можуть мати прояви АБКМ [38]. При помірних симптомах дієта матері з виключенням коров’ячого молока не рекомендується.

У випадках, коли в дітей на виключно грудному вигодовуванні проявляються середньотяжкі й тяжкі симптоми АБКМ, коров’яче молоко, яйця та інші продукти (якщо в материнському анамнезі є однозначні дані щодо реакції на ці продукти) необхідно елімінувати з харчування матері. Дитина має спостерігатися у спеціалізованому центрі. Елімінаційна дієта матері повинна тривати 4 тижні, якщо ефекту немає – її слід припинити. Якщо симптоми зменшилися, рекомендовано ввести молоко в дієту матері на 1 тиждень. Якщо симптоматика при цьому відновилася, доцільно продовжити елімінаційну дієту і збагатити її кальцієм. Таким дітям слід заборонити споживання коров’ячого молока до 9-12-місячного віку і принаймні на 6 міс. від початку елімінаційної дієти матері. При нестачі грудного молока рекомендують суміші з глибоким гідролізом білка. Якщо після введення коров’ячого молока в раціон матері відповідна симптоматика у дитини не з’являється, у раціон матері вводять яйце, а потім почергово вводять інші виключені продукти.

Рекомендований діагностичний алгоритм у дітей першого року життя на грудному вигодовуванні з підозрою на АБКМ представлений на рисунку 2.

Ведення дітей із алергією на білки коров’ячого молока на виключно штучному вигодовуванні

На сьогодні для дітей із алергією на БКМ є декілька типів сумішей. З лікувальною метою при вираженій алергії на БКМ доцільно використовувати амінокислотні суміші, які не є алергенними [39]. Їх використання певною мірою лімітує висока ціна і недостатні смакові якості. В Україні на сьогодні зареєстрована тільки одна амінокислотна суміш, а саме Nutrilon Аміно. За даними науковців, таку суміш потребують близько 10% дітей із алергією до БКМ [6, 31].

У решти дітей із легкою та середньою тяжкістю алергії до БКМ доцільно застосовувати молочні формули із значним (глибоким) гідролізом білка, які можна використовувати для лікувального харчування від народження дитини. Завдяки глибокому гідролізу білка, наявності комплексу пребіотиків-олігосахаридів, вітамінів і мікроелементів, спеціальних жирних кислот (AA:DHA – арахідонової і докозагексаєнової) такі суміші легко засвоюються в кишківнику, швидко позбавляють малюка симптомів алергії та мають кращий смак. Спеціальні жирні кислоти сприяють оптимальному розвитку головного мозку та органів зору, комплекс олігосахаридів сприяє росту корисної мікрофлори кишок, виробленню харчової толерантності і зміцнює імунітет дитини подібно до грудного молока.

До останнього часу певною альтернативою сумішам із глибоким гідролізом білка вважалися соєві суміші, проте на сьогодні доведено значну поширеність алергії до соєвого білка. Висока концентрація ізофлавоноїдів у сої (генестеїну та даїдзеїну) може порушувати статевий розвиток дитини, пригнічувати синтез тироїдних гормонів. Фітокислота, що міститься в сої, порушує засвоєння мікроелементів – кальцію, магнію, заліза та особливо цинку, а це може бути причиною затримки фізичного та психомоторного розвитку немовляти. Тому соєві суміші не рекомендують до використання у перші 6 міс. життя, а у більш старших дітей використовують обмежено, лише з економічних міркувань [6, 35].

Ефективність сумішей на основі рисового гідролізату остаточно не вивчена. Є роботи, в яких йдеться про достатню алергенність таких сумішей, тоді як в інших – про добрий клінічний ефект від їхнього використання при алергії до БКМ [40-42]. Ці суміші мають такі переваги, як добрий смак і невисока ціна. Але є й суттєвий недолік – неповноцінність білкового компонента рисових сумішей, які не в змозі забезпечити активні пластичні процеси в дитини раннього віку. Так, у дослідженні J.B. Lasekan, 2006 (рандомізоване сліпе в паралельних групах), було доведено зниження рівнів есенціальних амінокислот (окрім треоніну), фосфору та азоту сечовини у дітей грудного віку, що отримували рисові гідролізати протягом 16 тижнів [43].

Молоко ссавців не використовують при алергії до БКМ. Так, козяче молоко, яке, крім того, коштує достатньо дорого, викликає реакції у 90% дітей із алергією на БКМ [44], молоко віслюка – у 15% [45].

Як уже було зазначено, за наявності певних помірних клінічних симптомів і ознак негайної або сповільненої реакції харчової алергії у дітей першого року життя (блювання, гостра кропив’янка, ангіоневротичний набряк, свистяче дихання, риніт, сухий кашель, атопічний дерматит, діарея, наявність крові у випорожненнях, залізодефіцитна анемія, гастроезофагальна рефлюксна хвороба, запор, малюкові кишкові кольки) педіатрам рекомендовано застосовувати елімінаційну дієту з виключенням немодифікованого БКМ. При цьому може бути складно віддиференціювати реакції легкого ступеня тяжкості від інших патологічних станів, які не пов’язані з алергічною реакцією на БКМ. Переважно при чіткому зв’язку наявних симптомів зі споживанням немодифікованого коров’ячого молока, діагноз алергії до БКМ практично не викликає сумнівів. Водночас в усіх випадках слід виключити можливу інфекційну патологію.

При обґрунтованій підозрі на алергію до БКМ необхідно виключити з дитячого харчування білок коров’ячого молока на 2-4 тижні (на 4 тижні у разі наявності хронічних гастроінтестинальних симптомів). У цей час можна використовувати суміші з глибоким гідролізом білка. Якщо прояви симптомів зменшилися на елімінаційній дієті, потрібне проведення провокаційної проби з білком коров’ячого молока для уточнення діагнозу. Якщо провокаційна проба була позитивною, елімінаційну дієту для дитини слід продовжувати з можливістю повторного проведення провокаційної проби через 6 міс. і, в будь-якому разі, після 9-12-місячного віку. Якщо провокаційна проба була негативною, дитина може продовжувати звичайне харчування. Таким чином, залежно від отриманого результату і даних специфічного обстеження надалі може бути продовжене харчування з використанням коров’ячого молока або лікувальних сумішей (амінокислотної або з глибоким гідролізом білка, при повному виключенні БКМ) протягом 6 і більше місяців (рис. 3).

Коли є виражені IgE-опосередковані реакції і діти позитивно не реагують на застосування сумішей з глибоким гідролізом білка, їм може бути призначена 14-денна дієта з використанням амінокислотних сумішей.

Замінники коров’ячого молока (амінокислотні суміші або з глибоким гідролізом білка) доцільно використовувати до досягнення дитиною 12-місячного віку. Пізніше дієта малюка, як правило, може бути адекватно модифікована без використання коров’ячого молока і спеціальних лікувальних сумішей.

Як уже зазначалося, до негайних тяжких проявів алергії належить стеноз гортані, гострий напад астми з тяжкою дихальною недостатністю, анафілаксія. До тяжких симптомів належить хронічна діарея або хронічне блювання, що супроводжуються порушенням розвитку (росту) дитини, кишкова кровотеча із залізодефіцитною анемією, ексудативна ентеропатія із втратою білків і розвитком гіпоальбумінемії, еозинофільна гастроентеропатія, підтверджена біопсією.

Якщо наведені симптоми викликають підозру на АБКМ, діти мають бути переведені на дієту з виключенням коров’ячого молока. У харчуванні слід застосовувати амінокислотні суміші. Амінокислотні суміші слід призначати мінімум на 2 тижні, з подальшою спробою переводу дитини на суміші з глибоким гідролізом білка. При цьому суміші з глибоким гідролізом білка мають використовуватися під ретельним лікарським контролем через можливість загрозливих реакцій.

У дітей із тяжкими сповільненими реакціями, які поєднуються з порушенням росту і розвитку дитини, анемією, гіпоальбумінемією або еозинофільною езофагогастроентеропатією корекцію харчування й елімінаційну дієту слід починати із застосування амінокислотних сумішей з подальшою спробою переходу на суміш із глибоким гідролізом білка. Ефективність лікувального харчування доцільно оцінювати через 10 днів при ентероколітичному синдромі, через 1-3 тижні при ентеропатії і через 6 тижнів при еозинофільній езофагогастроентеропатії.

Для дітей із анафілаксією і позитивним результатом тесту на специфічний IgE або тяжкими гастроінтестинальними реакціями провокаційну пробу з діагностичною метою проводити недоцільно. Провокаційна проба може бути проведена не раніше ніж через 6-12 міс. від останньої реакції. Дітям призначається дієта з виключенням коров’ячого молока до 12-місячного віку, а за наявності ентероколітичного синдрому – до 2-3 років у спеціалізованому медичному центрі [46]. У цих дітей можливим є використання амінокислотних сумішей і сумішей з глибоким гідролізом білка і після річного віку.

Рекомендований діагностичний алгоритм у дітей першого року життя на штучному вигодовуванні з тяжкими проявами харчової алергії представлений на рисунку 4.

Профілактика

Генетична схильність, фактори навколишнього середовища та особливості харчування в ранньому віці можуть відігравати важливу роль у розвитку алергії [47]. Виключно грудне вигодовування залишається кращим харчуванням для всіх немовлят віком 4-6 місяців, незалежно від атопічної спадковості, як профілактика АБКМ [31].

При змішаному або штучному вигодовуванні у дітей із груп ризику (наявність атопічного анамнезу в близьких родичів) доцільно з профілактичною метою застосовувати суміші з частковим гідролізом білка.

Алгоритм профілактичного застосування сумішей у дітей із групи ризику на змішаному або штучному вигодовуванні представлений на рисунку 5.

Висновки

• Виключно грудне вигодовування залишається кращим харчуванням для всіх немовлят віком 4-6 місяців незалежно від атопічної спадковості.
• Діагностика алергії до БКМ базується на 2-4 тижневій елімінаційній дієті з подальшою провокаційною пробою.
• Лікувальними сумішами для дітей із алергією на БКМ є переважно суміші на основі екстенсивно гідролізованого білка з пребіотичним комплексом олігосахаридів.
• Діти з тяжкими проявами АБКМ, анемією, порушенням росту, гіпоальбумінемією повинні отримувати амінокислотні суміші з подальшим переходом на суміші з глибоким гідролізом білка.
• За потреби, при наявності тяжких гастроінтестинальних розладів, амінокислотні суміші можуть використовуватися у дітей, старших 1 року.
• Соєві суміші не використовуються у дітей до 6 міс. і у старших дітей за наявності гастроінтестинальних симптомів. При використанні соєвих сумішей є достатньо високий ризик виникнення алергічних та побічних реакцій, що ставить під сумнів доцільність їх використання.
• Дітям, які перебувають на змішаному/штучному харчуванні, за наявності спадкової алергічної обтяженості, з профілактичною метою доцільно призначати дитячі суміші на основі частково гідролізованого білка з пребіотичним комплексом олігосахаридів.
• Для практичної діяльності дитячих лікарів доцільно використовувати алгоритми, які наведені вище.

Автори: всі автори зробили свій внесок у огляд літератури та написання рукопису

Література

1. Halken S. Prevention of allergic disease in childhood: clinical and epidemiological aspects of primary and secondary allergy prevention // Pediatric Allergy and Immunology. – 2004. – Vol. 15 (Suppl 16). – P. 4-5.
2. Prescott S., Tang M. The Australasian Society of Clinical Immunology and Allergy position statement: Summary of allergy prevention in children // Medical Journal of Australia. – 2005 – Vol. 182. – P. 464-467.
3. Hill D.J., Firer M.A., Shelton M.J., Hosking C.S. Manifestations of milk allergy in infancy: clinical and immunologic findings // J. Pediatr. – 1986 – Vol. 109. – Р. 270-276.
4. Allen K.J., Davidson G.P., Day A.S., Hill D.J., Kemp A.S., Peake J.E., Prescott S.L., Shugg A, Sinn JK, Heine RG. Management of cow's milk protein allergy in infants and young children: an expert panel perspective // J. Paediatr. Child Health. – 2009. – Vol. 45. – P. 481-486.
5. Boyce J.A., Assa'ad A., Burks A.W., Jones S.M., Sampson H.A., Wood R.A., Plaut M., Cooper S.F., Fenton M.J., Arshad S.H., Bahna S.L., Beck L.A., Byrd-Bredbenner C., Camargo C.A. Jr, Eichenfield L., Furuta G.T., Hanifin J.M., Jones C., Kraft M., Levy B.D., Lieberman P., Luccioli S., McCall K.M., Schneider L.C., Simon R.A., Simons F.E., Teach S.J., Yawn B.P., Schwaninger J.M. Guidelines for the diagnosis and management of food allergy in the United States: report of the NIAID-sponsored expert panel // J. Allergy Clin. Immunol. – 2010. – Vol. 126. – S1-58.
6. Caffarelli C., Baldi F., Bendandi B., Calzone L., Marani M., Pasquinelli P. EWGPAG. Cow’s milk protein allergy in children: a practical guide // Ital. J. Pediatr. – 2010. – Vol. 15. – P. 36-45.
7. Wood R.A. The natural history of food allergy // Pediatrics. – 2003. – Vol. 111. – P. 1631-1637.
8. Host A., Halken S., Jacobsen H.P., Christensen A.E., Herskind A.M., Plesner K. Clinical course of cow’s milk protein allergy/intolerance and atopic diseases in childhood // Pediatr. Allergy Immunol. 2002. – Vol. 13. – P. 23-28.
9. Rona R.J., Keil T., Summers C., Gislason D., Zuidmeer L., Sodergren S., Sigurdardottir T., Lindner T., Goldhahn K., Dahlstrom J. The prevalence of food allergy. A meta-analysis // J. Allergy Clin. Immunol. – 2007. – Vol.120. – P. 638-646.
10. Black R.E., Williams S.M., Jones I.E., Goulding A. Children who avoid drinking cow milk have low dietary calcium intakes and poor bone health // Am. J. Clin. Nutr. – 2002. – Vol. 76. – P. 675-680.
11. Gotua M., Lomidze N., Dolidze N., Gotua I. IgE-mediated food hypersensitivity disorders // Georgian Med. News. – 2008. – Vol. 157. – P. 39-44.
12. Moffitt J.E., Golden D.B., Reisman R.E. et al. Stinging insect hypersensitivity: a practice parameter update // J. Allergy Clin. Immunol. – 2004. – Vol. 114. – P. 869-886.
13. Johansson S.G., Hourihane J.O., Bousquet J. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force // Allergy. – 2001 – Vol. 56. – P. 813– 824.
14. Johansson S.G., Bieber T., Dahl R. Revised nomenclature for allergy for global use: report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, 2003 // J. Allergy Clin. Immunol. – 2004 – Vol. 113. – P. 832–836.
15. Fiocchi A., Brozek J., Schunemann H., Bahna S.L., von Berg A., Beyer K., Bozzola M., Bradsher J., Compalati E., Ebisawa M., Guzman M.A., Li H., Heine R.G., Keith P., Lack G., Landi M., Martelli A., Rance F., Sampson H., Stein A., Terracciano L., Vieths S. World Allergy Organization (WAO) Special Committee on Food Allergy. World Allergy Organization (WAO) Diagnosis and Rationale for Action against Cow’s Milk Allergy (DRACMA) Guidelines // Pediatr. Allergy Immunol. – 2010. – Vol. 21, Suppl 21. – P. 1-125.
16. Muraro A., Roberts G. et al. The management of anaphylaxis in childhood: position paper of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology // Allergy. – 2007. – Vol. 62. – P. 857-871.
17. Eigenmann P.A. Future therapeutic options in food allergy // Allergy. – 2003 – Vol. 58. – P.1217-1223.
18. Miyazawa T., Itahashi K., Imai T. Management of neonatal cow’s milk allergy in high-risk neonates // Pediatr. Int. – 2009. – Vol. 51. – P. 544-547.
19. Brugman E., Meulmeester J.F., Spee-van der W.A., Beuker R.J., Radder J.J., Verloove-Vanhorick S.P. Prevalence of self-reported food hypersensitivity among school children in The Netherlands // Eur. J. Clin. Nutr. – 1998. – Vol. 52. – P. 577-581.
20. Eggesbo M., Botten G., Halvorsen R., Magnus P. The prevalence of allergy to egg: a population-based study in young children // Allergy. – 2001. – Vol. 56. – P. 403-411.
21. Halmerbauer G., Gartner C., Schierl M., Arshad H., Dean T. et al. Study on the Prevention of Allergy in Children in Europe (SPACE): Allergic sensitization in children at 1 year of age in a controlled trial of allergen avoidance from birth // Pediatr. Allergy Immunol. – 2002. – Vol. 13. – P. 47-54.
22. Bock S.A. Prospective appraisal of complaints of adverse reactions to foods in children during the first three years of life // Pediatrics. – 1987.– Vol. 79. – P. 683-688.
23. Host A., Halken S., Jacobsen H.P., Christensen A.E., Herskind A.M., Plesner K. Clinical course of cow’s milk protein allergy/intolerance and atopic diseases in childhood // Pediatr. Allergy Immunol. – 2002 – Vol. 13 (Suppl 15). – P. 23-28.
24. Saarinen K.M., Juntunen-Backman K., Jarvenpaa A.L., Kuitunen P. et al. Supplementary feeding in maternity hospitals and the risk of cow’s milk allergy: a prospective study of 6209 infants // J. Allergy Clin. Immunol. – 1999. – Vol. 104. – P. 457-461.
25. Kvenshagen B., Halvorsen R., Jacobsen M. Adverse reactions to milk in infants // Acta Paediatr .– 2008. – Vol. 97. – P. 196-200.
26. Venter C., Pereira B., Grundy J., Clayton C.B., Roberts G., Higgins B., Dean T. Incidence of parentally reported and clinically diagnosed food hypersensitivity in the first year of life // J. Allergy Clin. Immunol. – 2006. – Vol. 117. – P. 1118-1124.
27. Schrander J.J., Van Den Bogart J.P. Cow’s milk protein intolerance in infants under 1 year of age: a prospective epidemiological study // Eur. J. Pediatr. – 1993. – Vol. 152. – P. 640-644.
28. Hill D.J., Bannister D.G., Hosking C.S., Kemp A.S. Cow milk allergy within the spectrum of atopic disorders // Clin. Exp. Allergy. – 1994. – Vol. 24. – P. 1137–1143.
29. Vanto T., Juntunen-Backman K., Kalimo K., Klemola T., Koivikko A., Koskinen P. et al. The patch test, skin prick test, and serum milk-specific IgE as diagnostic tools in cow's milk allergy in infants // Allergy. – 1999. – Vol. 54. – P. 837-842.
30. Няньковський С.Л., Івахненко О.С. Особливості профілактики харчової алергії у дітей // Здоровье ребенка. – 2009. – № 3 (18). – С. 65-67.
31. De Greef E., Hauser B., Devreker T., Veereman-Wauters G., Vandenplas Y. Diagnosis and management of cow’s milk protein allergy in infants // World J. Pediatr. – 2012. – Vol. 8 (1). P. 19-24.
32. Anne Des Roches. Food Allergy and Very Early Allergy Prevention in Neonates. 3rd Congress of the EAPS. – 2010. – Cophenhagen, Denmark – www.nestlenutrition-institute.org
33. Muraro А., Dreborg S., Halken S., Host A. et al. Dietary prevention of allergic diseases in infants and small children. Part II. Evaluation of methods in allergy prevention studies and sensitization markers. Definitions and diagnostic criteria of allergic diseases // Pediatr. Allergy Immunol. – 2004. – Vol. 15 (3). – P. 196-205.
34. Чоп’як В.В. Харчова алергія / В.В. Чоп’як, Р.Р. Головін та ін. // Клін. імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2008. – № 17. – С. 45-51.
35. Klemola T., Vanto T., Juntunen-Backman K., Kalimo K., Korpela R., Varjonen E. Allergy to soy formula and to extensively hydrolyzed whey formula in infants with cow’s milk allergy: a prospective, randomized study with a follow-up to the age of 2 years // J Pediatr. – 2002. – Vol. 140. – P. 219-224.
36. Costa A.J., Sarinho E.S., Motta M.E., Gomes P.N., de Oliveira de Melo S.M., da Silva G.A. Allergy to cow’s milk proteins: what contribution does hypersensitivity in skin tests have to this diagnosis? // Pediatr. Allergy Immunol. – 2011. – Vol. 22. – e133-138.
37. Sampson H.A., Mendelson L., Rosen J.P. Fatal and near-fatal anaphylactic reactions to food in children and adolescents // N. Engl. J. Med. – 1992. – Vol. 327. – P. 380-384.
38. Hill D.J., Roy N., Heine R.G., Hosking C.S., Francis D.E., Brown J., Speirs B., Sadowsky J., Carlin J.B. Effect of a low-allergen maternal diet on colic among breastfed infants: a randomized, controlled trial // Pediatrics – 2005. – Vol. 116. – P. 709-715.
39. Hill D.J., Murch S.H., Rafferty K., Wallis P., Green J.C. The efficacy of amino acid-based formulas in relieving the symptoms of cow’s milk allergy: a systematic review // Cl. Exp. Allergy – 2007. – Vol. 37. – P. 808-822.
40. Mehr S.S., Kakakios A.M., Kemp A.S. Rice: a common and severe cause of food protein-induced enterocolitis syndrome // Arch. Dis. Child. – 2009. – Vol. 94. – P. 220-223.
41. Lasekan J.B., Koo W.W., Walters J., Neylan M., Luebbers S. Growth, tolerance and biochemical measures in healthy infants fed a partially hydrolyzed rice protein-based formula: a randomized, blinded, prospective trial // J. Am. Coll. Nutr. – 2006. – Vol. 25. – P. 12-19.
42. Fiocchi A., Restani P., Bernardini R., Lucarelli S., Lombardi G., Magazzu G., Marseglia G.L., Pittschieler K., Tripodi S., Troncone R., Ranzini C. Hydrolysed rice-based formula is tolerated by children with cow’s milk allergy: a multi-centre study // Clin. Exp. Allergy – 2006. – Vol. 36. – P. 311-316.
43. Lasekan J.B., Koo W.W., Walters J., Neylan M., Luebbers S. Growth, tolerance and biochemical measures in healthy infants fed a partially hydrolyzed rice protein-based formula: a randomized, blinded, prospective trial // J. Am. Coll. Nutr. – 2006. – Vol. 25 (1). – Р. 12-19.
44. Bellioni-Businco B., Paganelli R., Lucenti P., Giampietro P.G., Perborn H., Businco L. Allergenicity of goat’s milk in children with cow’s milk allergy // J. Allergy Clin. Immunol. – 1999. – Vol. 103. – P. 1191-1194.
45. Monti G., Bertino E., Muratore M.C., Coscia A., Cresi F., Silvestro L., Fabris C., Fortunato D., Giuffrida M.G., Conti A. Efficacy of donkey’s milk in treating highly problematic cow’s milk allergic children: an in vivo and in vitro study // Pediatr. Allergy Immunol. – 2007. – Vol. 18. – P. 258-264.
46. Nowak-Wegrzyn A., Sampson H.A., Wood R.A., Sicherer S.H. Food protein-induced enterocolitis syndrome caused by solid food proteins // Pediatrics. – 2003. – Vol. 111. – P. 829-835.
47. Wahn U. Aspects of nutritional management of food allergy // Pediatr. Allergy Immunol. – 2001. – Vol. 12. – Р. 75-77.

¹ Слід зазначити, що тести на IgE(-) сенсибілізацію не стандартизовані з позицій доказової медицини.