Маркери атопічної реактивності у школярів, хворих на тяжку бронхіальну астму
страницы: 26-28
Содержание статьи:
Однією з найбільш актуальних проблем сучасної педіатрії є алергічна патологія у дітей, зокрема бронхіальна астма (БА). За даними ВООЗ, поширеність БА серед дитячого населення становить 10%. У різних регіонах України цей показник коливається від 5 до 9% дитячої популяції [1]. Особливо гостро наразі стоїть питання підвищення ефективності терапії цього захворювання та досягнення такого рівня контролю, який би давав змогу дитині жити активним соціальним життям.
Згідно з даними літератури, практично у половини хворих (40-60% за даними різних авторів) [1] розвивається астма, що тяжко піддається лікуванню. Вважають, що неефективність контролюючої терапії БА [7] зумовлена, зокрема, наявністю різних астма-фенотипів, наприклад, фенотипу тяжкої астми [11].
Клінічному фенотипу тяжкої БА приділяється багато уваги, оскільки 80% загальних витрат на лікування астми припадає на пацієнтів, які страждають на тяжку її форму. За результатами сучасних мультицентрових досліджень відомо, що тяжка БА є самостійним фенотипом хвороби, який має тільки йому притаманні риси [9]. Аналіз наслідків астми та астмоподібних симптомів, проведений у рамках дослідження «The Melbourne Asthma Study», показав, що чим тяжча форма БА в дитини, тим менша ймовірність її ремісії у дорослому віці [3, 5]. На думку багатьох сучасних дослідників, фенотип тяжкої БА в дітей унікальний, він відрізняється від фенотипу легкої та средньотяжкої БА та від тяжкої БА дорослих за клінічними і функціональними параметрами, біологічними маркерами запалення, за відповіддю на терапію та прогнозом [6].
Отже, призначаючи контролюючу терапію астми в дітей, необхідно враховувати особливість її фенотипу, що визначається неоднорідними механізмами розвитку, проте характеризується практично однаковими клінічними симптомами [7]. Урахування при комплексному обстеженні дітей показників атопічної реактивності організму, які відображають окремі патогенетичні механізми реалізації БА [11], дасть можливість персоналізувати терапію астми і завдяки цьому підвищити ефективність лікування цього захворювання.
Мета дослідження
Підвищити ефективність лікування фенотипу тяжкої бронхіальної астми в дітей шкільного віку з урахуванням діагностичної цінності показників атопічної реактивності організму.
Матеріали та методи дослідження
У пульмонологічному відділенні Обласної дитячої клінічної лікарні м. Чернівці комплексно обстежено 60 дітей шкільного віку, хворих на БА у період ремісії. За перебігом захворювання хворих розподіляли на дві клінічні групи:
- до першої (І) клінічної групи ввійшло 30 пацієнтів, у яких діагностовано тяжку бронхіальну астму;
- другу (ІІ) клінічну групу сформувало 30 школярів, у яких визначалася БА із середньотяжким персистувальним перебігом.
За основними клінічними ознаками ці групи були порівнянними.
Першу клінічну групу сформували 21 хлопчик (70,0%) та 9 дівчаток (30,0%). До другої групи увійшло 19 хлопців (63,3%, Pφ > 0,05) та 11 дівчат (36,7%, Pφ > 0,05). Середній вік хворих І групи становив 12,2 ± 0,5 року, а школярів ІІ групи – 11,1 ± 0,6 року (P > 0,05). До складу першої клінічної групи увійшли 10 (33,3%) міських жителів та 20 (66,7%) пацієнтів із сільської місцевості. Другу групу сформували 12 осіб (40,0%) – мешканців міст і міських поселень та 18 хворих (60,0%, Pφ > 0,05), які проживають у селах. Таким чином, за статтю, віком, та місцем проживання клінічні групи порівняння вірогідно не відрізнялися.
Метаболічну активність еозинофільних лейкоцитів крові визначали за внутрішньоклітинним вмістом у них катіонних білків (в умовних одиницях, у. о.) за методом В.Є. Пігаревського, активність пероксидази (в у. о.) – за методом Грехема – Кнолля [2]. Як показник функціонального стану еозинофільних лейкоцитів крові визначали їхню фагоцитарну активність (ФА, %) за методом Є.М. Мосягіної. Вміст у сироватці крові загального імуноглобуліну класу Е (IgE), інтерлейкінів ІЛ-4 та ІЛ-5 визначали за методом імуноферментного аналізу (ІФА). Визначення чутливості шкіри негайного типу до стандартних небактеріальних алергенів проводили за методом внутрішньошкірних проб. Для дослідження атопії використовували стандартні побутові, епідермальні, пилкові та харчові алергени.
Статистичну обробку результатів дослідження здійснювали за допомогою методів варіаційної статистики, використовуючи статистичну програму StatSoft Statistica v5.0., та з позиції клінічної епідеміології з визначенням чутливості та специфічності тестів і відношенням правдоподібності позитивного (ВП+) та негативного (ВП–) результатів, а також з урахуванням абсолютного (АР) і відносного (ВР) ризиків та співвідношення шансів (СШ) із зазначенням 95% довірчого інтервалу (95% ДІ).
Результати дослідження та обговорення
Виходячи з сучасних літературних даних про те, що пошкоджувальна дія еозинофільних поліморфноядерних лейкоцитів реалізується за рахунок дегрануляції та викиду в позаклітинний простір специфічних агресивних речовин, зокрема катіонних білків та пероксидази [5, 6], ми вважали за доцільне визначити внутрішньоклітинний вміст названих речовин в еозинофільних гранулоцитах крові у дітей груп порівняння та оцінити їхню клінічну значущість у виявленні тяжкого варіанта БА.
Показники внутрішньоклітинного вмісту еозинофільних цитотоксичних речовин у дітей груп спостереження наведено у таблиці.
Таблиця. Показники внутрішньоклітинного вмісту еозинофільних катіонних білків (ЕКБ) та пероксидази (ЕП) дітей груп порівняння
|
Клінічні групи |
Кількість дітей |
ЕКБ, у. о. |
ЕП, у. о. |
|
І |
30 |
0,17 ± 0,03 |
1,32 ± 0,04 |
|
ІІ |
30 |
0,26 ± 0,02 |
1,43 ± 0,02 |
|
P між групами порівняння |
< 0,05 |
< 0,05 |
|
Отже, у дітей із фенотипом тяжкої БА внутрішньоклітинний вміст еозинофільних катіонних білків та пероксидази був достовірно нижчим, ніж у пацієнтів із середньотяжкою БА. Отримані результати можуть вказувати на те, що еозинофільні лейкоцити крові як провідні ефекторні клітини алергічного запалення беруть активну участь у реалізації розвитку тяжкої форми БА в дітей із підвищенням потреби в цитотоксичності шляхом їх активної дегрануляції.
При проведенні оцінки фагоцитарної активності еозинофільних гранулоцитів крові між групами спостереження виявлено достовірні відмінності. Так, у хворих I групи середньогруповий показник ФА еозинофілів крові становив 65,8 ± 2,8%, а у пацієнтів II групи – 74,0 ± 2,4 (Р < 0,05). Рівень ФА еозинофільних лейкоцитів менше 65% спостерігався у 69,2 ± 7,4% дітей, хворих на тяжку БА, та у 38,8 ± 8,1% хворих із середньотяжкою формою захворювання (Pφ < 0,05). Знижений до зазначеного показника рівень ФА еозинофілів крові асоціювався із ризиком наявності тяжкого фенотипу БА таким чином: ВР – 2,1 (95% ДІ: 1,4-2,5), АР – 0,4, співвідношення шансів – 3,6 (95% ДІ: 2,1-6,3).
На нашу думку, виявлені розбіжності у значеннях головного маркера фагоцитозу підтверджували активнішу участь еозинофільних гранулоцитів крові в алергічному запаленні за тяжкої форми БА та «виснажуваність» функціональної активності еозинофільних лейкоцитів при персистуванні тяжкого запального процесу.
Важливими індикаторами хронічного запалення при БА є вміст у сироватці IЛ-4 та IЛ-5, біологічний ефект яких пов’язаний із регуляцією синтезу імуноглобуліну Е та підтримкою еозинофільного запалення в респіраторному тракті [8]. Порівняльний аналіз концентрації цих цитокінів у сироватці крові школярів обох клінічних груп не дав можливості виявити вірогідні відмінності, проте було відзначено її півтораразове зростання у пацієнтів за тяжкої БА. Так, середня концентрація ІЛ-4 у сироватці крові дітей першої клінічної групи становила 10,6 ± 2,1 пг/мл, а в осіб другої групи – 7,2 ± 2,5 пг/мл (Р > 0,05). Середній вміст ІЛ-5 у клінічних групах становив 35,8 ± 15,7 і 8,6 ± 4,3 пг/мл (Р > 0,05) відповідно, тобто вміст цього маркера у пацієнтів першої клінічної групи був у чотири рази вищим, ніж у другій. Попри відсутність достовірних відмінностей між концентрацією цих цитокінів у сироватці крові дітей груп порівняння, практично у кожного третього пацієнта (36,4%) з фенотипом тяжкої БА реєстрували значно підвищений вміст ІЛ-4 (більше 10,0 пг/мл), тоді як у обстежених дітей другої групи – лише у 15,5% випадків (Рφ < 0,05). Тенденція до підвищеного вмісту ІЛ-4 та ІЛ-5 у сироватці крові дітей, хворих на тяжку БА, зумовлена, ймовірно, більш вираженим запаленням дихальних шляхів [10]. При цьому специфічність означеної концентрації ІЛ-4 у периферичній крові школярів як тесту з верифікації фенотипу тяжкої БА становила 84,6% (95% ДІ: 75,9-91,1), проте чутливість – лише 36,4% (95% ДІ: 26,9-46,6) при співвідношенні шансів 3,1 (95% ДІ: 1,5-6,2). З одного боку, це підкреслювало наявність інших запальних субфенотипів у дітей з фенотипом тяжкої БА, а з іншого, – високу специфічність цього тесту для верифікації зазначеного астма-фенотипу.
Оскільки розвиток БА повсякчас асоціюється з вродженою, генетично-детермінованою гіперпродукцією IgE [8], ми дослідили його вміст у сироватці крові обстежених дітей. Установлено, що вміст загального IgE у сироватці крові практично в усіх досліджуваних хворих (95,1%) перевищував популяційну норму для здорових дітей (120 МО/мл), однак у пацієнтів першої клінічної групи він був дещо вищим. Так, концентрація загального імуноглобуліну E у сироватці крові школярів із тяжкою БА становила 813,5 МО/мл, а в осіб другої клінічної групи – 685,3 МО/мл (Р > 0,05). Сироватковий вміст загального IgE вище 545,3 МО/мл реєстрували у 56,6% дітей першої клінічної групи і лише у 43,4% випадків – у другій (Р > 0,05) групі порівняння.
Таким чином, у більшості пацієнтів із тяжкою бронхіальною астмою відзначається підвищена концентрація імуноглобулінів Е, ІЛ-4 та ІЛ-5 у сироватці крові, що опосередковано відображає вираженість запального процесу в цій категорії осіб.
Рисунок. Шкірна чутливість (розмір папули) до алергенів у дітей клінічних груп
Рисунок. Шкірна чутливість (розмір папули) до алергенів у дітей клінічних груп
При проведенні внутрішньошкірних алергопроб встановлено, що у пацієнтів першої групи найбільш часто трапляється підвищена чутливість шкіри до побутових та пилкових алергенів, натомість у дітей другої клінічної групи – до харчових алергенів (рисунок).
Слід зазначити, що тяжка БА вірогідно частіше асоціювалася з наявністю підвищеної чутливості шкіри до побутових алергенів. Так, розмір гіперемії (діаметр папули) у пробі з побутовими алергенами більше 15,0 мм реєструвався у 81,5% дітей першої групи та тільки у 51,9% осіб другої (Рφ < 0,05).
Показники діагностичної цінності підвищеної чутливості шкіри до побутових алергенів як тесту з верифікації фенотипу тяжкої БА були такими: чутливість – 81,5% (95% ДІ: 72,5-88,5), специфічність – 48,1% (95% ДІ: 37,9-58,4), ВП+ – 1,5 та ВП– – 0,3. Підвищена чутливість шкіри до побутових алергенів (гіперемія більше 15,0 мм) асоціювалася з ризиком наявності фенотипу тяжкої БА таким чином: атрибутивний ризик – 0,3, відносний ризик – 2,2 (95% ДІ: 1,7-2,7), співвідношення шансів – 4,1 (95% ДІ: 2,1-7,7).
Отримані дані щодо значно вищої чутливості шкіри у дітей із тяжкою БА підтверджують думку деяких науковців [4], які вважають, що провідним механізмом розвитку цього фенотипу БА є атопічний.
Висновки
1. При розвитку тяжкої бронхіальної астми в дітей відзначається тенденція до зменшення метаболічної активності еозинофільних гранулоцитів крові (за показниками внутрішньоклітинного вмісту в них катіонних білків та активності пероксидази), а також фагоцитарної здатності цих ефекторних клітин до алергічного запалення.
2. За наявності фенотипу тяжкої бронхіальної астми у 3,1 раза зростає ризик підвищення вмісту ІЛ-4 та ІЛ-5 у сироватці крові, проте цей параклінічний тест придатний радше для верифікації вказаного фенотипу (специфічність – 84,6%; 95% ДІ: 75,9-91,1), ніж для його виявлення (чутливість – 36,4%; 95% ДІ: 26,9-46,6).
3. Концентрація загального імуноглобуліну Е у сироватці крові, що перевищує 545,3 МО/мл, у 2 рази підвищувала ризик наявності тяжкої бронхіальної астми у дітей.
4. Підвищена чутливість шкіри до побутових алергенів (діаметр папули більше 15,0 мм) дає можливість зі специфічністю 81,5% верифікувати тяжку бронхіальну астму та персоналізувати лікувальну тактику в таких пацієнтів.
Список літератури
1. Гнатейко О.З. Деякі аспекти проблеми ранньої діагностики бронхіальної астми в дітей / О.З. Гнатейко, О.М. Садова // Здоровье ребенка. – 2009. – № 5 (20). – С. 34-38.
2. Огородова Л.М. Тяжелая бронхиальная астма у детей: результаты многоцентрового национального исследования «НАБАТ» / Л.М. Огородова, Ф.И. Петровский, Д.С. Коростовцев, О.А. Аликова // Аллергология. – 2004. – № 3. – С. 3-9.
3. Клиническая иммунология и аллергология / Под ред. Г. Лора-младшего, Т. Фишера, Д. Адельмана. Пер. с англ. – М.: Практика, 2000.
4. Asthma endotypes: A new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome / J. Lotvall, C.A. Akdis, L.B. Bacharier [et al.] // J Allergy clin immunol. – 2011. – V. 127, № 2. – P. 355-360.
5. Chung K.F. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma / K.F. Chung // Eur Respir J. – 2013. – Dec 12. – Р. 138-143.
6. GINA-Report-2012 [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http://ginaasthma.org.
7. Green R.H. Stability of inflammatory phenotypes in asthma / R.H. Green, I. Pavord // Thorax. – 2012. – № 67. – Р. 665-667.
8. IgE in childhood asthma: relevance of demographic characteristics and polysensitisation / M. Silvestri, A. Pistorio, E. Battistini [et al.] // Arch Dis Child. – 2010. – № 95. – P. 979-984.
9. Kostromina V.P. Risk factors of bronchial asthma in children / V.P. Kostromina, O.O. Rechkina, K.O. Melnik, A.S. Doroshenkova, V.O. Strizh, L.B. Yaroshchuk // Астма та алергія. – 2013. – № 2. – С. 21-23.
10. Local and systemic immunological parameters associated with remission of asthma symptoms in children / S. Waserman, P. Nair, D. Snider [at al.] // Allergy, asthma and clinical immunology. – 2012. – V. 8, Is.16. – P. 1-14.
11. Mechanisms of peripheral tolerance to allergens / O.U. Soyer, M. Akdis, J. Ring [at al.] // Allergy. – 2013. – № 68. – P. 161-170.
