Місце антибіотикотерапії в лікуванні респіраторних інфекцій у дітей: коли призначити та як обрати

Разом з настанням осені традиційно починається сезон гострих респіраторних захворювань (ГРЗ). Цьому сприяє як похолодання, так і повернення дітей в школи і садочки. Але цей осінньо-зимовий період обіцяє бути особливим через пандемію COVID-19, кількість нових випадків якого постійно зростає і в серпні перевищила 2 тис. випадків за добу. Тому поява респіраторних симптомів і лихоманки одразу викликає підозру на коронавірусну інфекцію.

Проте діти менш схильні до розвитку цього захворювання. Так, у США діти становлять 22% від загальної кількості населення країни, але на них припадає лише 7,3% випадків COVID-19 [1, 2]. У порівнянні з дорослими клінічні прояви SARS-Cov-2-інфекції в педіатричній популяції теж зазвичай менш виражені [3], через це вони значно рідше потребують госпіталізації [4, 5]. Тому лікування «класичних» ГРЗ залишається для педіатрів актуальним питанням і в цьому осінньо-зимовому сезоні.

Показання до антибіотикотерапії в дітей з ГРЗ

вгору

Для вибору вдалої тактики лікування захворювання необхідно розуміти його етіологію. У випадку з ГРЗ збудником у більшості випадків є віруси: риновіруси, віруси парагрипу людини, респіраторно-синцитіальний вірус, аденовіруси та ін. Отже призначення антибіотиків буде не лише не виправданим, а й шкідливим з огляду на можливі побічні ефекти та стрімкі темпи розвитку антибіотикорезистентності. За даними CDC (Centers for Disease Control and Prevention – Центри з конт­ролю та профілактики захворювань), тільки в США щороку реєструють 2,8 млн випадків інфекції, резистентної до антибіотиків, і 35 тис. спричинених нею летальних випадків [6].

Більше половини амбулаторних призначень антибіотиків виявляються невідповідними або недоцільними, і більшість з них – саме при ГРЗ [7]. Так, 4 з 10 призначень антибіотиків при респіраторних інфекціях припадає на діагнози, які цього не потребують, а саме: фарингіт нестрептококової етіології, лабораторно підтверджені випадки грипу, гострий неускладнений бронхіт без ознак пневмонії та звичайна застуда [8].

То коли ж треба призначати антибіотик у дітей з ГРЗ? Для цього існують чіткі показання:

• гострий риносинусит з ознаками бактеріальної інфекції;
• гострий середній отит;
• фарингіт, спричинений β-гемолітичним стрептококом групи А;
• епіглотит;
• затяжний бактеріальний бронхіт [9, 10, 25].

Гострий риносинусит

У лютому 2020 р. Європейське ринологічне товариство опублікувало оновлені рекомендації з лікування гострого і хронічного риносинуситу та назальних поліпів (European Position Paperon Rhinоsinusitis and Nasal polyps – EPOS 2020) [11]. Відповідно до останніх уявлень про спільну анатомію слизової оболонки носа та навколоносових пазух, EPOS 2020 радить використовувати діагноз «гострий риносинусит» (ГРС) і не розглядати риніт і синусит окремо. А втім, у лікарів первинної ланки риніт традиційно асоціюється з вірусним ГРЗ, схильним до самообмеження, тоді як синусит – з бактеріальною інфекцією, що потребує призначення антибіотиків.

Насправді етіологія ГРС у переважній більшості випадків саме вірусна. Гострий бактеріальний риносинусит (ГБРС) – нечасте ускладнення гострої респіраторної вірусної інфекції верхніх дихальних шляхів. Головною причиною приєднання бактеріальної інфекції є ушкодження слизової оболонки носа та порушення мукоциліарного кліренсу. Найчастішими збудниками ГБРС є Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae та Moraxella catarrhalis [12].

До типових симптомів та ознак ГРС належать: закладеність носа, виділення з порожнини носа, біль і тиск у ділянці обличчя, зниження чи втрата нюху. Галітоз (неприємний запах з рота), стомлюваність, головний біль, зниження апетиту та більшість результатів фізикального обстеження неспецифічні для бактеріальної або вірусної етіології. Гнійні виділення з носа самі по собі також не є ознакою ГБРС і прямим показанням до призначення антибіотиків. У дітей бактеріальну причину можна запідозрити за наявності одного з наступних критеріїв (CDC):

• постійні симптоми без поліпшення: виділення з носа або денний кашель >10 днів;
• погіршення стану: підвищення або повторне підвищення температури, повернення денного кашлю або виділень з носа після початкового поліпшення симптомів інфекції верхніх дихальних шляхів;
• важкі симптоми: лихоманка ≥39 °C, гнійні виділення з носа принаймні 3 дні поспіль [13, 14].

Згідно з EPOS 2020, для встановлення діагнозу ГБРС необхідна наявність щонайменше 3 з 5 симптомів:

• безбарвні виділення;
• сильний місцевий біль;
• лихоманка;
• підвищення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), рівня С-реактивного білка (СРБ);
• двофазність захворювання.

Візуалізаційні методи обстеження (комп’ютерна томографія, рентгенографія чи ультразвукове дослідження навколоносових пазух) більше не рекомендовані в рутинному веденні неускладнених випадків, а рівень рідини в пазухах не є золотим стандартом для виявлення пацієнтів, що потребують антибіотикотерапії [11]. Ці обстеження варто призначати лише у випадку появи ускладнень: періорбітального набряку чи гіперемії, екзоф­тальму, двоїння в очах, офтальмоплегії, зниження гостроти зору, вираженого одно- чи двобічного головного болю, набряку м’яких тканин обличчя, менінгеальних ознак, неврологічної симптоматики, втрати свідомості. Ці випадки потребують невідкладної госпіталізації [15].

Отже, показанням для призначення антибіотика у випадку риносинуситу є ГБРС з тяжким перебігом або погіршенням симптомів. Рекомендовані короткі курси антибіотикотерапії (5 днів), які не менш ефективні, ніж 10-денний прийом [16].

Гострий середній отит

Гострий середній отит (ГСО) – найчастіша причина призначення антибіотиків у педіатрії. Основними збудниками є S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis та Streptococcus pyogenes [17]. Остаточний діагноз встановлюють на підставі:

• помірного/сильного випинання барабанної перетинки або нової появи отореї, що не обумовлена зовнішнім отитом, або
• легкого випинання барабанної перетинки ТА нещодавнього (<48 год) початку оталгії (для дітей, що не говорять, – тримання за вухо, смикання, розтирання вуха) або інтенсивної еритеми барабанної перетинки.

ГСО не слід діагностувати в дітей, в яких немає секрету в середньому вусі (на основі пневматичної отоскопії та/або тимпанометрії).

Після встановлення діагнозу ГСО Американська академія педіатрії пропонує два варіанти терапевтичної тактики:

• початкова антибіотикотерапія – лікування ГСО антибіотиками, які призначають одразу після встановлення діагнозу і які слід вжити якнайшвидше;
• початкове спостереження – ведення ГСО, яке обмежується симптоматичним лікуванням. У разі такого підходу антибіотикотерапію розпочинають лише, якщо стан дитини погіршується у будь-який момент лікування або не поліпшується впродовж 48-72 год після встановлення діагнозу.

Останній підхід можна обрати спільно з батьками в легких випадках без отореї з однобічними симптомами в дітей віком 6-23 міс або однобічними та двобічними симптомами в дітей старших 2 років. За наявності отореї, тяжких симптомів (ознаки токсичного шоку, персистентна оталгія понад 48 год) або коли є сумніви в тому, що дитина зможе повторно відвідати лікаря, необхідно одразу призначати антибіотик [18].

Фарингіт, спричинений β-гемолітичним стрептококом групи А

Приблизно 70% відсотків дітей, хворих на фарингіт, мають вірусну інфекцію. У разі бактеріального фарингіту провідним збудником є β-гемолітичний стрептокок групи А або S. pyogenes. Показано, що відповідне лікування антибіотиками в цих випадках зменшує ризик гострої ревматичної лихоманки, полегшує симптоми та знижує контагіозність [9].

Стрептококовий фарингіт – це в першу чергу хвороба дітей віком 5-15 років і рідко зустрічається в дітей <3 років.

Американська академія сімейних лікарів рекомендує використовувати модифіковану шкалу Centor, яка базується на віці та наявності або відсутності лихоманки, еритеми або ексудату на мигдаликах, лімфаденопатії переднього шийного трикутника та кашлю (див. таблицю) [19].

У пацієнтів з оцінкою 1 або менше додаткові діагностичні дослідження та лікування не показані, оскільки ймовірність стрептококової інфекції низька. Однак у пацієнтів з оцінкою 1 слід враховувати й інші фактори, наприклад, контакт з людиною, в якої підтверджено стрептококову інфекцію; у цьому випадку слід провести швидке тестування на виявлення антигену.

У пацієнтів з оцінкою 2 або 3 також необхідно провести тестування на швидке виявлення стрептококового антигену. Якщо результати тестів позитивні, показано лікування антибіотиками. Пацієнтам з оцінкою 4 або 5 антибіотикотерапія рекомендована без тестування.

Проте варто пам’ятати, що імовірність виділення β-гемолітичного стрептококу групи А навіть за максимальної кількості балів за шкалою МакАйзека (модифікована шкала Centor) становить лише 51-53%, а оцінка 0 балів не виключає ризику стрептококової інфекції та має інтерпретацію 1-2,5% [20]. За результатами Кокранівського огляду, швидкий тест на стрептокок групи А також має в середньому лише 86% чутливість і 95% специфічність, тому зі 100 дітей зі стрептококовим фарингітом 14 залишаться недіагностованими та не отримають відповідного лікування [21]. Тому дітям віком від 3 до 14 років, які мають найбільший ризик інфекції S. pyogenes, з негативним результатом швидкого тесту Американська спілка інфекційних хвороб рекомендує проводити підтвердження за допомогою культурального дослідження [22].

Рекомендований курс лікування у випадку фарингіту, спричиненого β-гемолітичним стрептококом групи А, становить 10 днів для пероральних β-лактамів.

Епіглотит

Епіглотит – це бактеріальне запалення надгортанника та прилеглих структур, яке може швидко прогресувати та призводити до порушення прохідності дихальних шляхів і потенційно – до смерті. Захворюваність на епіглотит у дітей зменшилась із застосуванням у ранньому віці кон’югованих вакцин від H. influenzae типу b (Hib).

Бронхіт і бронхіоліт

Головним етіологічним чинником гострого бронхіту є віруси – респіраторно-синцитіальний, віруси грипу та парагрипу 3-го типу, вірус Коксакі, екховіруси, риновіруси, цитомегаловіруси та аденовіруси спричиняють 90% бронхітів. Лише 7-8% бронхітів зумовлені бактеріями (гемофільна паличка, пневмокок, стафілокок, грамнегативні бактерії) та 1-2% – внутрішньоклітинними збудниками (мікоплазма, Bordetella pertussis).

Бронхіоліт має вірусну етіологію в 95-97%. Провідна роль належить респіраторно-синцитіальному вірусу, що спричиняє 60-85% випадків (Rolston S. L., 2014). І ще 3% бронхіолітів зумовлені внутрішньоклітинними збудниками – мікоплазмами та хламідіями.

З 2016 р. в окрему нозологію було виділено затяжний бактеріальний бронхіт (ЗББ), який характеризується щоденним вологим кашлем тривалістю >4 тиж і незначною гарячкою чи її відсутністю. Діагноз встановлюють за відсутності інших причин хронічного кашлю (муковісцидоз, бронхоектатична хвороба, імунодефіцитні стани, нейром’язові захворювання, хронічна аспірація вмісту шлунка/гастроезофагальний рефлюкс, бронхомаляція). Причиною ЗББ є хронічна нейтрофільна запальна відповідь (Craven V., Everard M. L., 2013), а найтиповішими етіологічними чинниками – H. influenzae, S. pneumoniae та M. catarrhalis.

Основними ланками патогенезу ЗББ є утворення в дихальних шляхах біоплівки, порушення мукоциліарного кліренсу, дефекти системного імунного захисту, аномалії дихальних шляхів (Marchant J. M. et al., 2018). Саме при ЗББ показані антимікробні препарати, тоді як гострий бронхіт і бронхіоліт зазвичай мають вірусну етіологію і не потребують такої терапії [24].

Визначившись з показаннями до антибіотикотерапії в дітей з ГРЗ, перейдемо до другого питання: який саме препарат обрати?

Вибір антибіотика відбувається переважно емпірично та залежить передусім від збудників, що характерні в цій популяції при певних нозологіях, а також їх чутливості до антимікробних агентів. Необхідно пам’ятати про серйозну загрозу, з якою доводиться все частіше стикатись не лише в наукових виданнях, а й у реальній клінічній практиці, – антибіотикорезистентність.

2017 р. став новою точкою відліку ери антибіо­тикорезистентності, оскільки від бактеріальної інфекції, стійкої до всіх призначуваних антибіотиків, померла перша людина. У 70-річної жінки, в якої після перелому шийки стегна розвинувся сепсис, виділена Klebsiella pneumoniae виявилася стійкою до 26 антибіотиків, у тому числі до препарату останнього резерву – колістину.

Провідна причина формування полірезистентних штамів – необґрунтоване й неконтрольоване застосування антибіотиків, зокрема в тваринництві. Бактерії розвитком резистентності випереджають створення нових протимікробних препаратів, пік якого припав на 50-60-ті роки ХХ ст. У наш час темпи винайдення інноваційних молекул дещо знизились. І навіть після появи нових класів антибіотиків має пройти багато років спостережень і рандомізованих клінічних досліджень, перш ніж ці препарати увійдуть у рутинну педіатричну практику.

Розвиток антибіотикорезистентності – не єдина проблема протимікробної терапії. Прийом антибіотиків може призвести до негативних наслідків для здоров’я, зокрема ураження печінки та кишківника. Проспективне дослідження, в якому взяли участь 899 хворих, показало, що антибіотики впевнено посідають перше місце серед причин медикаментозного ураження печінки. Препаратом-«лідером» виявився амоксицилін/клавуланат.

Слід завжди пам’ятати, що антибіотики не чинять жодного сприятливого ефекту за відсутності бактеріального збудника: не знижують температуру тіла; не забезпечують знеболювальний ефект; не заміняють санітарно-епідеміологічних заходів та адекватної хірургічної техніки (наприклад, обробки ран і лакун мигдаликів); не мають антивірусного та протигрибкового ефектів; не можуть використовуватися на вимогу пацієнтів, їхніх родичів, інших лікарів і адміністрації медичного закладу.

Отже, головними моментами, якими необхідно керуватись під час вибору антибіотика, є:

• типові для цієї патології збудники та їх чутливість;
• тривалість лікування;
• профіль безпеки;
• зручність лікарської форми препарату в педіатричній практиці.

Цефалоспорини в лікуванні ГРЗ

вгору

Як вже зазначалось, етіологія більшості захворювань дихальних шляхів у дітей є передбачуваною, тому емпірично призначають антибіотики, до яких чутливі S. pneumoniae, H. influenzae та M. сatarrhalis.

Згідно з рекомендаціями Nelson’s Pediatric Antimicrobial Therapy (2018), призначаючи стартову емпіричну терапію, слід зважати на регіональний рівень вакцинації проти пневмокока та його стійкість до пеніциліну. Під час лікування пневмонії в регіонах з високим рівнем вакцинації чи низьким рівнем резистентності слід віддавати перевагу ампіциліну, а в регіонах з низьким рівнем вакцинації чи високим рівнем резистентності – цефалоспоринам.

З 2022 р. в Україні планують внести пневмококову кон’юговану вакцину до Національного календаря профілактичних щеплень як обов’язкову. Проте наразі рівень вакцинації від цієї інфекції в нашій країні є надзвичайно низьким, і мова йде скоріше про спорадичні випадки. Так, за даними Центру громадського здоров’я, станом на 1 травня 2020 р. в Україні від пневмококової інфекції вакцинувалися лише 1 135 людей, ревакцинувалося – 552 особи.

Однією з найбільш вивчених і широко застосовуваних груп антибіотиків є β-лактамні препарати (пеніциліни, інгібіторозахищені пеніциліни, цефалоспорини, інгібіторозахищені цефалоспорини, карбапенеми та монобактами). Провідний механізм формування антибіотикорезистентності до цих засобів – синтез β-лактамаз, які вже в 2005 р. зробили лікування пеніциліном неефективним у половині випадків. Нині існує кілька видів β-лактамаз, і лише деяким з них може протидіяти клавуланова кислота.

Через поширеність стійких до пеніцилінів і макролідів штамів бактерій, а також їх високу β-лактамазну активність лікарі часто обирають для лікування ГРЗ у дітей саме цефалоспорини.

Лікарська форма також значно впливає на комплаєнс – чи правильно пацієнт і його батьки дотримуватимуться призначення і чи буде пройдено повний курс лікування. Перерваний прийом антибіотиків загрожує зниженням ефективності терапії та селекції резистентних штамів.

Амбулаторним пацієнтам доцільно призначати саме пероральні препарати. Так, хворі на позагоспітальну пневмонію І та ІІ клінічних груп, що не потребують госпіталізації, повинні приймати антибіотики перорально.

Пероральна антибактеріальна терапія в дітей має низку переваг, серед яких:

• можливість лікуватись вдома;
• зменшення ризику післяін’єкційних ускладнень (абсцесів, флебітів, катетер-асоційованих інфекцій);
• психологічний комфорт дитини;
• зменшення ризику нозокоміальних інфекцій;
• зниження затрат (менша вартість пероральних антибіотиків і відмова від додаткових витрат на введення антибіотика в парентеральній формі).

Цефіксим – пероральний цефалоспорин ІІІ покоління, перевагами якого є висока терапевтична ефективність і безпека, можливість застосування як у стаціонарі, так і амбулаторно, бактерицидна дія. Цефіксим інгібує синтез компонентів клітинних мембран – пептидогліканів – під час розмноження бактерій.

Його модифікована хімічна структура забезпечує покращені фармакокінетичні та мікробіологічні характеристики, підвищену стійкість до β-лактамаз і соляної кислоти шлунка, меншу кількість побічних ефектів і більшу тривалість перебування в тканинах. Це забезпечує зручну кратність прийому – лише 1 раз на добу.

Здатність цефіксиму накопичуватись у тканинах і рідинах верхніх і нижніх дихальних шляхів обґрунтовує доцільність його застосування при відповідних інфекціях. У дослідженні P. Minchev (2007) лікування Сорцефом отримували 832 дитини з бактеріальною пневмонією. У ході терапії було відзначено високу клінічну ефективність (92%), хороший комплаєнс і низьку частоту побічних ефектів.

У німецькому дослідженні ефективності та безпечності цефіксиму при респіраторних інфекціях взяли участь 9 568 дорослих та дітей [25]. Найчастішою причиною призначення антибіотика був ГСО (48%). У разі середньої тривалості терапії 6 днів повне одужання або поліпшення спостерігали в 98,7% дорослих пацієнтів та 98,0% дітей. У більшості пацієнтів симптоми швидко покращувались. Небажані явища мали місце лише в 1,12% у дорослих пацієнтів та 1,92% – у дітей.

Сорцеф – цефіксим виробництва компанії «Алкалоїд Скоп’є», Македонія – має зручну в педіатричній практиці форму випуску: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 400 мг для дітей старше 12 років, і гранули для пероральної суспензії по 100 мг/5 мл, які зручно застосовувати в дітей віком від 6 міс. Наявність флаконів по 60 мл і 100 мл дає змогу обирати більш економічний варіант у залежності від тривалості курсу та маси тіла дитини.

Отже, у випадках, коли ГРЗ потребують антибіотикотерапії, Сорцеф є оптимальним лікарським засобом для стартової терапії завдяки високій ефективності щодо S. pneumoniae, H. influenzae та M. catarrhalis і низькій частоті побічних ефектів у дитячій популяції. Важливою перевагою Сорцефу є пероральне застосування та зручна педіатрична форма.

Список літератури

1. U. S. Census Bureau. https://www.census.gov/quickfacts/fact/table/US/AGE295219#AGE295219external icon

2. CDC. Demographic Trends of COVID-19. https://www.cdc.gov/covid-data-tracker/index.html#demographics. Data retrieved July 27, 2020.

3. Lu X, Zhang L, Du H, et al. SARS–CoV-2 infection in children. N Engl J March 18, 2020.

4. Kim L, Whitaker M, O’Halloran A, et al. Hospitalization Rates and Characteristics of Children Aged <18 Years Hospitalized with Laboratory-Confirmed COVID-19 – COVID-NET, 14 States, March 1-July 25, 2020. MMWR.

5. CDC COVID-19 Response Team. Coronavirus Disease 2019 in Children – United States, February 12–April 2, 2020. MMWR Morbidity and Mortality Weekly Report. ePub: 6 April 2020.

6. https://www.cdc.gov/drugresistance/index.html

7. Marselle Bredemeyer, Practice Guidelines. ACP/CDC Provide Guidelines on the Use of Antibiotics for Acute Respiratory Tract Infection. Am Fam Physician. 2016 Dec 15;94(12):1016.

8. Havers FP, Hicks LA, Chung JR, et al. Outpatient Antibiotic Prescribing for Acute Respiratory Infections During Influenza Seasons. JAMA Netw Open. 2018;1(2):e180243. doi:10.1001/jamanetworkopen. 2018.0243

9. Roger Zoorob, Mohamad A. Sidani, Richard D. Fremont, et al. Am Fam Physician. 2012 Nov 1;86(9):817-822.

10. https://www.cdc.gov/antibiotic-use/community/for-hcp/outpatient-hcp/pediatric-treatment-rec.html

11. Fokkens W J, Lund V J, Hopkins C, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology.2020;58(29):1-464.

12. Philip G, Hustad C, Noonan G, et al. Reports of suicidality in clinical trials of montelukast. J Allergy Clin Immunol.2009;124:691-6.e6.

13. Wald ER, Applegate KE, Bordley C, et al. Clinical practice guideline for the diagnosis and management of acute bacterial sinusitis in children aged 1 to 18 yearsExternal. Pediatrics. 2013;132(1): e262-80.

14. Chow AW, Benninger MS, Brook I, et al. IDSA clinical practice guideline for acute bacterial rhinosinusitis in children and adultsExternal. Clin Infect Dis. 2012;54(8): e72-e112.

15. Гострий риносинусит. Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги. Дитячий лікар. 2018. № 3-4 (60-61). С. 52-66.

16. Falagas ME, Karageorgopoulos DE, Grammatikos AP, Matthaiou DK. Effectiveness and safety of short vs. long duration of antibiotic therapy for acute bacterial sinusitis: a meta-analysis of randomized trials. Br J Clin Pharmacol. 2009;67(2):161-171.

17. Юрочко Ф. Б., Копанська Д. Б. Гострий середній отит у дітей віком до 2 років: найскладніший – у найменших. Дитячий лікар. 2019. № 2(65). С. 25-30.

18. Гострий середній отит: діагностика і лікування. Рекомендації Американської академії педіатрів (2013). Дитячий лікар. 2015. № 7(44). С. 74-90.

19. McIsaac WJ, White D, Tannenbaum D, Low DE. A clinical score to reduce unnecessary antibiotic use in patients with sore throat. CMAJ. 1998;158(1):75-83.

20. Pelucchi C, et al. ESCMID Guideline for the Management of Acute Sore Throat. Clinical Microbiology and Infection. 2012. V. 18, № 1. P. 1-28.

21. Rapid antigen detection test for group A streptococcus in children with pharyngitis. Cochrane Systematic Review – Diagnostic Version published: 04 July 2016.

22. Shulman S T, et al. Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Management of Group A Streptococcal Pharyngitis: 2012 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases. 2012. V. 55, № 10. P. e86-e102.

23. https://sorcef.rx.ua/zastosuvannya-tsefiksymu-ta-antybiotykoterapiya/

24. Hausen T, Weidlich G, Schmitt J. Safety and efficacy of cefixime in treatment of respiratory tract infections in Germany. Infection. 1995;23:S65–S69.

Підготувала Тетяна Потехіна