Кашель у практиці сімейного лікаря і педіатра: вибір раціональної тактики муколітичної терапії

Л.В. Беш

Кашель – найчастіша причина звернень дітей перших п’яти років життя по медичну допомогу. Відомо, що кашель є захисною реакцією організму, яка спрямована на звільнення повітроносних шляхів від слизу, мокротиння, різних хімічних речовин і механічних часточок. З одного боку, кашель – це фізіологічний процес, без якого функціонування організму є неможливим. А з іншого – він може бути симптомом багатьох хвороб, а отже, нерідко потребує лікування.

Найчастішою причиною кашлю у дітей перших п’яти років життя є гострі респіраторні інфекції (ГРІ). Частота цієї патології в зазначеній віковій групі пацієнтів становить від 3 до 6 і більше випадків на рік. Перебіг ГРІ у дітей, які часто хворіють, нерідко ускладнюється розвитком бронхіоліту і пневмонії. Згідно з даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), щороку від пневмонії помирає близько 2 млн дітей віком до 5 років.

До розвитку серйозних ускладнень нерідко призводять ГРІ вірусної етіології (ГРВІ), найчастішими причинами яких є риновірус, респіраторно-синцитіальний вірус (РСВ) та вірус парагрипу. ГРВІ можуть серйозно погіршувати якість життя дитини. Саме тому актуальним є раннє симптоматичне лікування, спрямоване на полегшення симптомів захворювання, зокрема кашлю [2].

Раціональний підхід до муколітичної терапії у дітей

Вирішуючи питання потреби лікування кашлю у дитини, лікар перш за все повинен визначитися, яке значення має цей симптом для конкретного пацієнта та чи є потреба в фармакологічній корекції. Передусім треба пам’ятати про прості речі. Необхідно приділяти максимальну увагу характеристиці повітря, яким дихає дитина, адекватному надходженню рідини в її організм та її здатності повноцінно дихати носом. Нерідко достатнім для лікування кашлю є часте тепле пиття.

Більшість лікарів-практиків та науковців вважають, що потреба в призначенні так званих протикашльових препаратів виникає лише тоді, коли кашель впливає на якість життя дитини, суттєво порушуючи її загальний стан та самопочуття. Відомо, що мукоактивні засоби показані в разі потреби очистити трахеобронхіальне дерево від скупчення слизу, гною та ін. Засоби, що пригнічують кашель, показані за тривалого сухого виснажливого непродуктивного кашлю. Кашель, зумовлений бронхоспазмом, потребує призначення бронхолітиків [3]. Таким чином, кожний препарат має свою нішу. Окрім того, в педіатричній практиці існують вікові обмеження щодо застосування препаратів для лікування кашлю.

Протикашльові засоби, які пригнічують дихальний центр та різні ланки кашльового рефлексу, дітям перших 5 років життя не призначають. Більшість лікарів-практиків і науковців вважають недоцільним застосування мукоактивних препаратів дітям перших 2 років життя через небезпеку розвитку «синдрому затоплення легень». Таким чином, для запобігання розвитку ускладнень потрібно бути вкрай обережним, призначаючи такі препарати дітям раннього віку.

Застосовуючи мукоактивні препарати, важливо розуміти, що їх несвоєчасне призначення (у період непродуктивного кашлю) може супроводжуватися розвитком низки побічних ефектів (бронхоспазму в дітей раннього віку) та пригніченням мукоциліарного транспорту. Своєю чергою, порушення роботи війчастого епітелію у дітей раннього віку може призводити до розвитку бронхореї з наступною аспірацією мокротиння в дихальні шляхи. Тому застосування муколітиків буде найефективнішим у період максимального продукування в’язкого мокротиння [3].

Стратегія муколітичної терапії: вибір оптимального засобу та шляху введення

Мукоактивні препарати залежно від механізму дії поділяють на експекторанти (гіпертонічний розчин, гвайфенезин, йодидумісні сполуки, модулятори йонних каналів), муколітики (N-ацетилцистеїн, ердостеїн, дорназа, гельзолін, тимозин 4, декстран, гепарин), мукокінетики (бронхолітики, сурфактанти, амброксол) та мукорегулятори (карбоцистеїн, холінолітики, глюкокортикоїди, макроліди) [6]. Мукоактивні препарати можна приймати ентерально, парентерально та інгаляційно.

Пероральний прийом препаратів передбачає ковтання з подальшим потраплянням таблетки у травний канал, при цьому лікарський засіб починає діяти через 25-45 хв. Однак застосування пероральних препаратів не завжди можливе (у разі блювання, судом, непритомності, наявності захворювань травного каналу).

Перевагу парентеральному шляху введення лікарських засобів віддають у разі потреби в швидкій доставці ліків у організм людини (за невідкладних станів) або коли інші шляхи введення неможливі. Недоліками методу є підвищення ризику розвитку побічних ефектів.

На особливу увагу в лікуванні ГРІ заслуговує інгаляційне лікування. Інгаляційний шлях уведення ліків у дихальні шляхи є досить привабливим у педіатрії і вважається фізіологічним. Перевагами цього способу введення є швидка доставка ліків і можливість безпосереднього введення препарату у вогнище патологічного процесу за низького ризику розвитку системних побічних ефектів. Недоліки зазначеного способу введення ліків полягають у збільшенні ймовірності подразнення слизової оболонки дихальних шляхів, у порівнянні з іншими способами. Також варто враховувати, що в разі порушення прохідності дихальних шляхів проникнення препарату в шоковий орган може бути недостатнім. Тому під час вибору способу доставки лікарських засобів варто враховувати стан пацієнта і співвідношення користь–ризик у кожному конкретному випадку [7].

Інгаляційний шлях уведення широко використовують при захворюваннях дихальної системи. Зокрема, у 2014 р. Американська академія педіатрії (ААР) опублікувала оновлені настанови з діагностики та лікування бронхіоліту в немовлят і дітей раннього віку, які містять рекомендації щодо використання гіпертонічного розчину солі для небулайзерного ввведення госпіталізованим дітям. У дослідженнях J. Baron зі співавт. (2016) зазначалося, що застосування гіпертонічного сольового розчину може мати перевагу щодо зменшення вираженості симптомів бронхіоліту і тривалості перебування дитини в стаціонарі [8].

Один із головних аспектів, що робить інгаляційний шлях уведення фізіологічним, полягає в його здатності доставляти лікарські препарати туди, куди потрібно, – у вогнище патологічного процесу. Інгаляція забезпечує пряме введення лікарських речовин у легені, де вони можуть взаємодіяти зі шкідливими агентами, усувати запалення, полегшувати виділення слизу та поліпшувати дихання. Цей спосіб доставки ліків мінімізує системні побічні ефекти, пов’язані з оральними або ін’єкційними методами лікування.

Можливості гіпертонічних розчинів, збагачених гіалуроновою кислотою, в лікуванні захворювань органів дихання

У публікаціях L. Máiz Carro зі співавт. (2020) наведено дані про роль гіалуронової кислоти в патофізіології дихальної системи (див. рисунок). Ушкодження легень призводить до вивільнення короткого фрагмента гіалуронової кислоти, що супроводжується активацією врод­жених імунних рецепторів, та може призвести до розвитку запалення, ремоделювання та гіперреактивності дихальних шляхів. Ушкодження легень також супроводжується бактеріальною колонізацією слизових оболонок та створенням сприятливих умов для формування бактеріальних біоплівок.

Рисунок. Вплив короткофрагментної гіалуронової кислоти на ушкодження легень [10]

Одним із шляхів розірвання «хибного кола» є застосування високомолекулярної гіалуронової кислоти, яка модулює передачу сигналів від коротко­фрагментованої гіалуронової кислоти. Крім того, інгаляційне застосування високомолекулярної гіалуронової кислоти може впливати на дію протизапальних агентів, запобігаючи розвитку гіперреактивності, ремоделюванню ­дихальних шляхів та появі бактеріальних біо­плівок [9, 10].

Гіалуронова кислота регулює вміст води в інтерстиції, що сприяє зменшенню закупорювання дихальних шляхів слизом. У зв’язку з цим гіалуронова кислота у формі аерозолю показала свою ефективність у лікуванні пацієнтів після функціонального ендоскопічного втручання в дихальних шляхах [9].

Широко обговорюють і застосування гіпертонічного сольового розчину в лікуванні хронічних захворювань дихальної системи. Гіпертонічний розчин має здатність руйнувати йонні канали в шарі слизу, що може сприяти зниженню в’язкості слизу. Застосування гіпертонічного розчину також дає змогу запобігти зневодненню секрету дихальних шляхів і порушенню мукоциліарного кліренсу шляхом забезпечення високого ступеня гідратації слизової оболонки.

Гіпертонічний розчин застосовують у лікуванні дітей, хворих на муковісцидоз. Водночас його призначення пацієнтам з бронхоектатичною хворобою та хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ) продовжує вивчатися. Описано, що застосування гіпертонічного розчину при хронічних риносинуситах зменшує набряк і локальні прояви запалення слизової оболонки носа за рахунок осмотичного впливу на слизову [11].

Поєднане застосування гіалуронової кислоти та гіпертонічного розчину вивчали у відкритому перехресному дослідженні P. Buonpensiero зі співавт. (2010) за участю пацієнтів із муковісцидозом віком від 6 років. У результаті дослідження було показано, що застосування гіалуронової кислоти у поєднанні з гіпертонічним розчином може сприяти поліпшенню прихильності до терапії порівняно з використанням лише гіпертонічного розчину [12].

У іншому моноцентровому неконтрольованому клінічному випробуванні вивчали ефективність застосування гіалуронової кислоти і гіпертонічного розчину в пацієнтів із хронічним риносинуситом. Використання досліджуваного назального гіпертонічного розчину з гіалуроновою кислотою сприяло полегшенню симптомів хронічного риносинуситу, зменшенню вираженості набряку середньої носової раковини і кількості виділень із носа, за даними ендоскопічного дослідження, щонайменше в 75% пацієнтів. Під час опитування 80% пацієнтів повідомили про поліпшення самопочуття. Тобто, на думку авторів, місцеве застосування гіпертонічного розчину з гіалуроновою кислотою може бути перспективним у пацієнтів із хронічним риносинуситом з огляду на протизапальну та захисну дію гіалуронової кислоти на слизову оболонку носових пазух [13].

Виклики педіатра в лікуванні бронхіоліту

Однією з найпоширеніших причин госпіталізації немовлят і дітей віком до 2 років є бронхіоліт, який у більшості випадків спричинюється РСВ. Для нього характерні щорічні епідемічні спалахи, а захворюваність здебільшого має сезонний характер [14]. В огляді 34 клінічних випробувань за участю немовлят із бронхіолітом було показано, що застосування небулізованого гіпертонічного розчину (≥3%) у поєднанні з бронхолітиком чи без нього може скоротити тривалість перебування в лікарні на 9,6 год порівняно з використанням звичайного фізіологічного розчину або стандартною терапією. Крім того, застосування гіпертонічного розчину сприяло поліпшенню перебігу захворювання (за шкалою оцінки ступеня тяжкості бронхіоліту) та зниженню ризику госпіталізації на 13% у порівнянні із застосуванням звичайного фізіологічного розчину.

У 2014 р. ААР та Канадське педіатричне товариство (CPS) опублікували оновлені рекомендації з діагностики та лікування бронхіоліту в дітей віком до 2 років. В обох настановах було зазначено, що застосування 3% гіпертонічного розчину може бути корисним у дітей, які перебувають у стаціонарі, оскільки він є потенційно корисним у  пацієнтів, які перебувають на лікуванні понад 3 дні [16, 17].

У систематичному огляді та метааналізі останніх рандомізованих контрольованих досліджень вивчали ефективність і безпеку використання гіпертонічного розчину (3%) для небулайзерного лікування у дітей із бронхіолітом. Було встановлено, що у групі дітей, які отримували гіпертонічний розчин, спостерігали значне зниження тяжкості респіраторного дистресу та зменшення тривалості перебування в стаціонарі на 0,54 дня у порівнянні з групою учасників, яким призначали фізіологічний розчин. Результати не продемонстрували суттєвої різниці у покращенні перебігу захворювання протягом <1 дня небулайзерного лікування, однак у разі більшої його тривалості поліпшення показників тяжкості респіраторного дистресу було значнішим.

Перевагою застосування гіпертонічного розчину у порівнянні з фізіологічним є також нижчий ризик повторної госпіталізації. Результати метааналізу показали тенденцію до тривалішого сну з одночасним зниженням частоти пробуджень уночі у групі небулізованого гіпертонічного розчину в порівнянні з особами, яким призначали фізіологічний розчин. У результаті дослідження автори зробили висновок, що використання гіпертонічного фізіологічного розчину для небулайзерного лікування у дітей із бронхіолітом може значно зменшити тяжкість респіраторного дистресу, скоротити термін перебування у стаціонарі та поліпшити якість нічного сну [18].

Профілактичне застосування розчинів із гіалуроновою кислотою

Місцеве застосування розчинів, збагачених гіалуроновою кислотою, із профілактичною метою протягом 3 міс вивчали в клінічному випробуванні А. Macchi зі співавт. (2013). У дослідженні взяли участь 75 педіатричних пацієнтів із рецидивними інфекціями верхніх дихальних шляхів. Застосування гіалуронової кислоти у поєднанні з фізіологічним розчином порівняно з монотерапією фізіологічним розчином супроводжувалося зменшенням вираженості симптомів риніту (у 55,3% випадків проти 10,8% відповідно).

Крім того, через 3 міс лікування у групі, що отримувала гіалуронову кислоту в поєднанні з фізіологічним розчином, спостерігали поліпшення рухливості війок, зменшення вираженості гіпертрофії аденоїдів (за даними ендоскопічного дослідження), кількості бактеріальних клітин і нейтрофілів (за даними мікробіологічного та цитологічного досліджень). Тобто 3-місячне переривчасте лікування гіалуроновою кислотою в поєднанні з фізіологічним розчином у дітей з рецидивними інфекціями верхніх дихальних шляхів було пов’язане зі значним поліпшенням рухливості війок, а також цитологічних, мікробіологічних, ендоскопічних і клінічних результатів у порівнянні з монотерапією фізіологічним розчином [19].

Доступним препаратом на фармацевтичному ринку України, дозволеним для використання у дітей від моменту народження, є гіпертонічний розчин, збагачений гіалуроновою кислотою, для інгаляційного застосування Лорде гіаль («Юрія-Фарм», м. Київ, Україна), який у своєму складі містить 3% розчин натрію хлориду та 0,1% гіалуронової кислоти.

Гіпертонічний розчин у складі виробу медичного призначення посилює виведення слизу з дихальних шляхів та сприяє поліпшенню мукоциліарного кліренсу, а також має додаткові антимікробні та протизапальні властивості. При цьому гіалуронова кислота забезпечує необхідне зволоження слизової оболонки бронхів під час запального процесу та зменшення подразнювальної дії гіпертонічного розчину під час небулайзерної терапії.

Показаннями до призначення лікарського засобу є бронхіт, бронхіоліт, муковісцидоз, бронхоектатична хвороба, гострі і хронічні захворювання носоглотки, носової порожнини і носових пазух, наявність аденоїдів у дітей і алергічний риніт.

Враховуючи дані про ефекти та властивості інгаляційного застосування гіалуронової кислоти та гіпертонічного розчину, компонентів медичного виробу Лорде гіаль, засіб може розглядатися як раціональний підхід до муколітичної терапії у дітей.

Таким чином, раннє призначення медикаментозного лікування кашлю та інших проявів ГРІ дає змогу зменшити тривалість лікування та запобігти розвитку ускладнень. Ефективним і безпечним шляхом зменшення вираженості клінічних проявів хронічного риносинуситу, муковісцидозу, бронхіоліту та інших респіраторних захворювань є застосування небулізованої гіалуронової кислоти в поєднанні з гіпертонічним розчином. Висвітлені вище можливості лікування не виключають того, що лікар повинен обирати терапію для кожного пацієнта індивідуально. Підґрунтям для правильного рішення лікаря є знання сучасних методів діагностики і лікування, результатів серйозних доказових досліджень, логічне мислення і власний клінічний досвід.

Список літератури

1. Simoes EAF, Cherian T, Chow J, et al. Acute Respiratory Infections in Chil- dren. In: Jamison DT, Breman JG, Measham AR, et al., editors. Disease Control Priorities in Developing Countries. 2nd edition. Washington (DC): The International Bank for Reconstruction and Development / The World Bank; 2006. Chapter 25. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11786/ Co-published by Oxford University Press, New York.

2. Wang Y, Eccles R, Bell J, Chua AH, Salvi S, Schellack N, Marks P, Wong YC. Management of acute upper respiratory tract infection: the role of early intervention. Expert Rev Respir Med. 2021 Dec;15(12):1517-1523. doi: 10.1080/17476348.2021.1988569.

3. Охотникова Е. Н., Дуда Л. В., Зарудняя О. Ф. и др. (2018) Бронхообструкция у детей: многообразие причин, многоликость проявлений, сложности диагностики и выбора индивидуальной терапии. Pediatrics. Eastern Europe, volume 6, № 3.

4. Ciprandi, Giorgio, and Maria Angela Tosca. 2021. Non-Pharmacological Remedies for Post-Viral Acute Cough. Monaldi Archives for Chest Disease 92 (1). https://doi.org/10.4081/monaldi.2021.1821.

5. Chiappini E, Santamaria F, Marseglia GL et al. Prevention of recurrent re-spiratory infections. Ital J Pediatr. 2021. 47. 211. https://doi.org/10.1186/s13052-021–01150-0

6. Balsamo R, Lanata L, Egan CG. Mucoactive drugs. Eur. Respir. Rev. 2010; 19(116):127-133.

7. Орос М. М., Кошмякова А. В. Таблетка чи ін’єкція: що та коли краще. Доступно на: https://health-ua.com/multimedia/userfiles/files/2021/ZU_1_2021/ ZU_01_2021_str_41_42.pdf

8. Baron J, El-Chaar G. Hypertonic Saline for the Treatment of Bronchio­litis in Infants and Young Children: A Critical Review of the Literature. J Pediatr Pharmacol Ther. 2016 Jan-Feb;21(1):7-26. doi: 10.5863/1551-6776–21.1.7.

9. Máiz Carro L, Martínez-García M A. Use of Hyaluronic Acid (HA) in Chronic Airway Diseases. Cells 2020;9:2210. https://doi.org/10.3390/ cells9102210

10. Garantziotis S et al. The role of hyaluronan in the pathobiology and treat- ment of respiratory disease. Am J Physiol Lung Cell Mol Psysiol. 2016;310:L785– L795.

11. Elkins MR, Bye PT. Mechanisms and applications of hypertonic saline. J R Soc Med. 2011 Jul;104 Suppl 1(Suppl 1): S2-5. doi: 10.1258/jrsm.2011. s11101.

12. Buonpensiero P, De Gregorio F, Sepe A, Di Pasqua A, Ferri P, Siano M, Terlizzi V, Raia V. Hyaluronic acid improves «pleasantness» and tolerability of nebu­lized hypertonic saline in a cohort of patients with cystic fibrosis. Adv Ther. 2010 Nov;27(11):870-8. doi: 10.1007/s12325-010–0076-8.

13. Monzani D, Molinari G, Gherpelli C, Michellini L, Alicandri-Ciufelli M. Evaluation of Performance and Tolerability of Nebulized Hyaluronic Acid Nasal Hypertonic Solution in the Treatment of Chronic Rhinosinusitis. American Journal of Rhinology & Allergy. 2020;34(6):725-733. doi:10.1177/1945892420923927

14. Охотнікова О. М., Шарікадзе О. В. Гострий бронхіоліт у дітей: нагальні питання діагностики і лікування. Sovremennaya pediatriya. 2014;7(63):53-62. doi: 10.15574/SP.2014.63.53

15. Wu S, Baker C, Lang ME, Schrager SM, Liley FF, Papa C, et al. Nebulized hypertonic saline for bronchiolitis: a randomized clinical trial. JAMA Pediatr. 2014;168(7):657-63.

16. Ralston SL, Lieberthal AS, Meissner HC, Alverson BK, Baley JE, Gadomski AM, et al. Clinical practice guideline: the diagnosis, management, and prevention of bronchiolitis. Pediatrics. 2014;134(5): e1474-502.

17. Grewal S, Goldman RD. Hypertonic saline for bronchiolitis in infants. Can Fam Physician. 2015 Jun;61(6):531-3.

18. Hsieh CW, Chen C, Su HC et al. Exploring the efficacy of using hypertonic saline for nebulizing treatment in children with bronchiolitis: a meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Pediatr. 2020;20:434. https://doi.org/10.1186/s12887-020–02314-3

19. Macchi A, Castelnuovo P, Terranova P, Digilio E. Effects of Sodium Hya­lu­ronate in Children with Recurrent Upper Respiratory Tract Infections: Results of a Randomised Controlled Study. International Journal of Immunopathology and Pharmacology. 2013;26(1):127-135. doi: 10.1177/039463201302600112