Рассеянный склероз в детском возрасте и схожие с ним заболевания

Рассеянный склероз (РС) является достаточно распространенным заболеванием центральной нервной системы (ЦНС), при этом в 2-5% случаев он дебютирует в возрасте до 16 лет. К сожалению, вопросы диагностики, прогноза заболевания и оптимального лечения пациентов детского возраста на сегодняшний день остаются открытыми.
Точных эпидемиологических данных о распространенности РС в детской популяции нет. По оценке Национального общества борьбы с рассеянным склерозом, в США приблизительно 8-10 тыс. детей и подростков больны РС и еще около 15 тыс. имеют «возможно демиелинизирующие» заболевания ЦНС.
Установление диагноза РС у детей представляет определенные трудности, так как в этой популяции нередки такие заболевания, как острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ), лейкодистрофии и метаболические нарушения, клинические проявления которых весьма напоминают РС. Мало данных об эффективности иммуномодулирующей терапии, соотношении «риск/польза» и отдаленных результатах при ее применении у детей. Плохо изучены психосоциальные последствия РС у детей, а семьи пациентов имеют недостаточно информации об этой болезни.
Целенаправленно РС у детей начал изучаться только с конца 1950-х годов. При этом одни исследователи считали характерной его особенностью начало болезни до 18 лет, другие – до 16, 15 и даже 10 лет. Однако общим являлось мнение, что, несмотря на вероятность идентичности взрослого и детского РС, между ними существует много различий. Это касается дифференциальной диагностики, соотношения лиц мужского и женского пола среди пациентов, особенностей клинического течения. В частности, раннее возникновение заболевания (до пубертатного возраста) диктует необходимость рассмотрения патогенетической роли детских инфекций, вакцинации и гормональных факторов во время полового созревания.
Для возможного разрешения этих вопросов по инициативе Национального общества борьбы с рассеянным склерозом США в 2004 г. была создана мультидисциплинарная Международная рабочая группа по изучению детского РС, в которую вошли детские и взрослые неврологи – эксперты по РС, генетики, эпидемиологи, нейропсихологи. Задачей этой Международной группы является выработка мер по улучшению помощи детям с РС и другими демиелинизирующими заболеваниями ЦНС путем точной и ранней диагностики, обеспечение мультидисциплинарного подхода и инициирование исследований для понимания биологических механизмов этих заболеваний.
По определению Всемирной организации здравоохранения, детский возраст составляет период до 10 лет. В связи с этим предложено выделять «детский РС» (с дебютом до 10 лет) и «подростковый РС» (с дебютом от 10 до 18 лет), объединив их общим понятием педиатрический РС (ПРС). Подчеркнуто, что существенным препятствием в нашем понимании РС у детей является отсутствие единой терминологии и недостаточность знаний о том, как отличить возвратные формы ОРЭМ от РС. Для больных моложе 18 лет предложено выделять следующие демиелинизирующие заболевания: ОРЭМ, возвратный ОРЭМ, мультифазный ОРЭМ, оптикомиелит, клинически изолированный синдром (КИС) и РС. Однако эти определения являются только основой, для их клинического использования и валидизации нужны дальнейшие исследования.
ОРЭМ и его варианты трудно отличить от первой атаки РС. Помимо «классического» монофазного ОРЭМ, выделяют также возвратный и мультифазный ОРЭМ.
Монофазным ОРЭМ следует считать первый клинический воспалительный демиелинизирующий эпизод с острым или подострым развитием множественного поражения ЦНС. Многоочаговая симптоматика должна сочетаться хотя бы с одним из признаков энцефалопатии, например, с нарушением поведения или сознания (вплоть до комы). Подчеркивается, что энцефалопатия, не свойственная РС, является характерной чертой ОРЭМ. При магнитно-резонансно-томографическом (МРТ) исследовании в режимах Т2 и FLAIR выявляются множественные асимметричные, плохо очерченные, в том числе крупные (до 1-2 см), очаги гиперинтенсивного сигнала, расположенные супра- и инфратенториально, преимущественно в белом веществе головного мозга. В редких случаях обнаруживается один большой очаг (более 2 см) в белом веществе. Нередко отмечается вовлечение и серого вещества, особенно базальных ганглиев и зрительного бугра. Перивентрикулярное расположение очагов встречается в 30-60% случаев. Очаги в мозолистом теле выявляются реже, чем при РС, но также могут присутствовать. Описаны четыре паттерна МРТ при ОРЭМ: 1) с малыми очагами (менее 5 мм); 2) с крупными сливающимися или опухолеподобными очагами, часто с масс-эффектом и окружающим отеком; 3) с дополнительным симметричным вовлечением зрительных бугров; 4) с очагами кровоизлияний в больших очагах (острый геморрагический энцефаломиелит). Корреляции нейровизуализационной картины с прогнозом заболевания и последующей инвалидизацией нет, так как большинство очагов в дальнейшем разрешаются. Накопление контраста в очагах вариабельно и зависит от стадии воспаления. Оно может быть пятнистым или в виде полного или неполного кольца. В 11-28% случаев очаги демиелинизации обнаруживаются и в спинном мозге. Чаще они крупные и локализуются в грудном отделе.
Полное исчезновение очагов демиелинизации после лечения отмечается в 37-74% случаев, частичное – в 25-53%. Предложено исчезновение или уменьшение очагов на МРТ через 6 мес после острого эпизода считать окончательным подтверждением диагноза ОРЭМ. Однако даже при нормализации МРТ-картины рекомендуется в течение 5 лет периодически осуществлять ее контроль.
Только данных МРТ недостаточно для постановки диагноза ОРЭМ – приоритетной является клиническая картина. Например, ребенок с ретробульбарным невритом без признаков энцефалопатии, но с крупными очагами на МРТ должен рассматриваться как пациент с КИС, а не с ОРЭМ. Вирусная инфекция чаще предшествует ОРЭМ, чем РС, однако ее наличие не является необходимым для постановки диагноза. В ликворе при ОРЭМ определяется повышение концентрации белка, а количество клеток может превосходить 50, что весьма нетипично для РС. Олигоклональные антитела в ликворе выявляются не всегда. Необходимые условия для постановки диагноза ОРЭМ – отсутствие в анамнезе указаний на предшествующие эпизоды демиелинизации, невозможность объяснить клиническую картину другой причиной, последующее клиническое улучшение (остаточная симптоматика может присутствовать) и положительная динамика при повторных МРТ-исследованиях. Новая симптоматика или новые изменения на МРТ, появляющиеся в течение 3 мес после начала ОРЭМ, являются его составной частью.
Возвратный ОРЭМ характеризуется возобновлением прежней клинической симптоматики через 3 и более месяца после ОРЭМ при отсутствии новых клинических или нейровизуализационных данных (старые очаги на МРТ могут увеличиваться в размерах). При этом после завершения кортикостероидной терапии по поводу ОРЭМ должно пройти не менее 1 мес.
Мультифазным ОРЭМ считается новый клинический эпизод, развившийся не ранее 3 мес после первого и не ранее 1 мес после прекращения введения стероидов; отвечающий критериям ОРЭМ, с вовлечением новых анатомических зон, что подтверждается клинически и при МРТ. На МРТ, помимо новых очагов демиелинизации, должно обнаруживаться полное или частичное разрешение старых.
Таким образом, и возвратный, и мультифазный ОРЭМ должны отвечать критериям ОРЭМ, включая энцефалопатию. Единого мнения о том, может ли мультифазный ОРЭМ включать более двух эпизодов, нет, так как большее число эпизодов заставляет предполагать развитие РС. Вероятно, для окончательного утверждения такого деления ОРЭМ необходимы длительные наблюдения за пациентами (в течение 10-20 лет).
Патогенез ОРЭМ остается неясным, так как предшествующего инфекционного заболевания или вакцинации может и не быть. Биологические маркеры заболевания отсутствуют, а наличие возвратного и мультифазного ОРЭМ еще более затрудняет дифференциальную диагностику с РС. ОРЭМ может возникнуть в любом возрасте, но чаще он встречается в педиатрической популяции. Типичный возраст его возникновения – 5-8 лет с превалированием мальчиков (в соотношении 0,8:0,6), тогда как для РС, напротив, характерно преобладание лиц женского пола (2:1).
Развитию ОРЭМ нередко предшествует продромальный период в виде лихорадки, болей в мышцах, головной боли, тошноты, рвоты. Неврологическая симптоматика развивается быстро, достигая максимума в течение нескольких дней. Характерным является наличие поведенческих расстройств и нарушения уровня сознания вплоть до комы. Очаговая неврологическая симптоматика может быть представлена двусторонними пирамидными знаками (60-95%), остро развившейся гемиплегией (76%), атаксией (18-65%), краниальной невропатией (22-45%), оптическим невритом (7-23%), эпилептическими припадками (нередко эпистатусом) (13-35%), спинальной симптоматикой (24%), дизартрией или афазией (5-21%), гемипарестезией (2-3%). Стволовые расстройства дыхания и грубое нарушение сознания встречаются в 11-16% случаев. У 45% взрослых пациентов выявляется также поражение периферических нервов. Степень всех этих проявлений может быть различной. Примерно у 2/3 больных ОРЭМ через несколько недель наступает полное выздоровление. Риск развития РС после ОРЭМ ниже (28%), чем после КИС (75%). Больший риск имеют дети старше 10 лет, при типичной для РС картине МРТ, наличии оптического неврита в картине ОРЭМ. Олигоклональные антитела в ликворе при ОРЭМ обнаруживаются в 0-29% случаев, тогда как при ПРС – в 64-92%. Однако в целом клинических или параклинических признаков для адекватного прогноза развития РС не существует.
В 2% случаев ОРЭМ представлен сверхострыми формами – острым геморрагическим лейкоэнцефалитом, острым геморрагическим энцефаломиелитом и острым некротизирующим геморрагическим лейкоэнцефалитом Вестона Херста. Частым их триггером являются инфекции верхних дыхательных путей. Обычно в течение 1 нед после развития неврологической симптоматики наступает смерть вследствие отека мозга. Однако возможен и более благоприятный исход при своевременном лечении различными комбинациями кортикостероидов, внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ), циклофосфана и плазмафереза.
Стандарта терапии ОРЭМ не существует ни для детей, ни для взрослых, так как рандомизированные контролируемые испытания по эффективности его лечения различными препаратами не проводились. Наиболее часто при ОРЭМ используются кортикостероиды: внутривенное введение метилпреднизолона в дозе от 10-30 мг/кг до 1000 мг или дексаметазона по 1 мг/кг на протяжении 3-5 дней с последующим переходом на пероральный прием, убывающий в течение 4-6 нед. Подобная схема лечения в 50-80% случаев приводит к полному выздоровлению. Возможно применение ВВИГ или сочетание их с кортикостероидами. Иногда ВВИГ назначают при неэффективности гормонов или при возвратном ОРЭМ в случае, когда первый эпизод уже был пролечен кортикостероидами. ВВИГ назначают в дозе 1-2 г/кг однократно или в течение 3-5 дней. Обычно такое лечение хорошо переносится. Имеется лишь несколько описаний применения плазмафереза при ОРЭМ, который назначался при тяжелых его формах и неэффективности кортикостероидов.
Клинически изолированным синдромом называют первый остро возникший эпизод, заставляющий подозревать воспалительное демиелинизирующее заболевание. Он может быть как моно-, так и мультифокальным, но без признаков энцефалопатии и лихорадки, что отличает его от ОРЭМ. Определение КИС как одно- или многоочагового основывается только на клинических данных, а не на результатах МРТ. Предсказать, разовьется ли после первого эпизода РС трудно, если не невозможно.
Частый вариант КИС – оптический неврит. У детей он нередко является следствием ветряной оспы, кори, коклюша, инфекционного мононуклеоза, побочных эффектов иммунизации. Наличие инфекции за 2 нед до оптического неврита снижает риск последующего развития РС. Двусторонний или возвратный оптический неврит, напротив, повышает его. Риск развития РС в течение 1 года после оптического неврита при наличии изменений на МРТ колеблется от 0 до 50%. При отсутствии очагов на МРТ этот риск в течение 10 лет составляет 22%. Наличие в ликворе основного белка миелина, миелинолигодендроцитарного гликопротеина или антител к этим белкам рассматривается как признак вероятного развития РС после КИС. Однако в педиатрической популяции этот вопрос обстоятельно не изучался.
Частичный поперечный миелит также может быть как самостоятельным заболеванием, так и дебютом РС. Риск развития РС возрастает при неполном поражении поперечника спинного мозга, асимметричных двигательных или чувствительных нарушениях, наличии нескольких очагов в спинном мозге по результатам МРТ.
Дебют РС со стволовых симптомов более типичен для ПРС, чем для РС у взрослых, и отмечается у 13% девочек и 41% мальчиков. В качестве начального симптома ПРС более часта атаксия, особенно в возрасте до 10 лет у девочек (более 60%).
К настоящему времени имеется описание более 1000 случаев педиатрического рассеянного склероза. Как и во взрослой популяции, ПРС чаще встречается у лиц женского пола (3,0:1,3). Типичный возраст его начала – между 8 и 14 годами. Единого мнения о частоте дебютных симптомов ПРС нет. В одном из исследований отмечено, что более чем у половины детей после второй атаки имелись изменения зрительных вызванных потенциалов, но при этом только небольшое число из них жаловались на снижение остроты зрения. Это может объясняться тем, что многие дети не умеют читать или не могут вербализовать имеющиеся нарушения зрения. Снижение зрения обычно одностороннее и не очень выраженное, поэтому оно не всегда распознается и родителями. Некоторые авторы отмечают более частое начало с сенсорных нарушений, другие – с двигательных, что можно объяснить более легким выявлением моторных нарушений у детей. Полисимптомное начало описывается в 10-67% случаев, дебют с ментальных нарушений – в 5-39% (однако нельзя исключить, что в последнем случае речь идет об ОРЭМ). Предикторами второй атаки и, соответственно, установления диагноза достоверного РС являются дебют с оптического неврита, возраст старше 10 лет и типичная для РС картина МРТ.
ПРС несколько чаще, чем «взрослый» РС, имеет ремиттирующее течение (в 90% случаев). Напротив, первично прогрессирующее течение заболевания встречается реже (2-7%). В целом ПРС можно охарактеризовать как имеющий менее прогрессирующее течение. При начале РС в детском возрасте 4,0 балла по шкале EDSS достигаются в среднем через 20 лет (к 30 годам), тогда как у взрослых – через 10 (к 37 годам). Но, хотя время до достижения необратимого неврологического дефицита у детей больше, дальнейшее течение ПРС неотличимо от течения «взрослого» РС. Частота обострений РС у детей выше, чем у взрослых, однако они менее длительны и проходят за 3-4 нед, тогда как у взрослых средняя длительность обострения составляет 6-8 нед. Неблагоприятными для дальнейшего течения РС факторами считаются неполное восстановление после первой атаки и короткий промежуток до следующей, а возрастающее число обострений между 2 и 5 годом течения заболевания является предиктором перехода во вторично-прогрессирующий РС. Сведения о различии в течении РС при начале его до и после пубертатного периода разноречивы. Есть данные о том, что наихудший прогноз имеют дети с дебютом РС до 5 лет.
Таким образом, хотя на начальных стадиях ПРС протекает благоприятнее, в дальнейшем пациенты инвалидизируются в более молодом возрасте, что диктует необходимость серьезного обсуждения вопроса о возможности проведения иммуномодулирующей терапии (ИМТ) у детей.
Диагностика ПРС, так же как и РС у взрослых, основана прежде всего на «клинической диссеминации во времени и пространстве». Иными словами, два отдельных демиелинизирующих эпизода с разной клинической картиной дают основание для диагностики РС при условии, что они не соответствуют критериям ОРЭМ. Второй клинический эпизод у ребенка, перенесшего ОРЭМ, недостаточен для постановки диагноза РС. Для этого необходимо дополнительное подтверждение «диссеминации во времени»: появление новых очагов на МРТ в Т2-режиме или накопление контраста в части очагов в режиме Т1 через 3 мес после второго эпизода либо наличие третьего клинического эпизода. МРТ-критерии ПРС на сегодняшний день такие же, как и для взрослых. Необходимым считается наличие трех из четырех признаков: 1) девять или более очагов демиелинизации в белом веществе или один очаг, накапливающий контраст; 2) три или более перивентрикулярных очага; 3) один юкстакортикальный очаг; 4) один инфратенториальный очаг. Однако во время первой атаки у детей соответствие критериям Мак-Дональда по «диссеминации в пространстве» отмечается только в 53% случаев, чувствительность критериев Пати или Фазекаса выше – 80%. Другим подтверждением «диссеминации в пространстве» служит сочетание выявления в ликворе олигоклональных антител или повышенного содержания иммуноглобулинов G с двумя очагами на МРТ, один из которых локализуется в головном мозге.
У взрослых при первой атаке РС накопление контраста в очагах демиелинизации отмечается в 52% случаев. В одном исследовании с участием 116 детей с первым демиелинизирующим эпизодом 61 ребенку была проведена МРТ с введением контраста и только в 24% случаев было выявлено его накопление. Однако в этой работе не указывалось время проведения кортикостероидной терапии, которая могла повлиять на полученные результаты. Отличительной чертой демиелинизации у детей является наличие больших очагов с выраженным перифокальным отеком, описаны и гигантские опухолеподобные очаги. У детей в возрасте до 10 лет иногда выявляются распространенные двусторонние плохо очерченные очаги в белом веществе, которые затем могут полностью исчезать. В уже упомянутом исследовании частота последующего установления диагноза РС коррелировала с наличием девяти и более очагов в белом веществе, выявлением «пальцев Доусона» в мозолистом теле и хорошей очерченностью очагов. Большая площадь очагов (более 50% белого вещества) или одна большая зона демиелинизации чаще ассоциировались с монофазностью. При ОРЭМ на МРТ, как уже отмечалось, обнаруживаются большие множественные асимметричные очаги в подкорковом белом веществе. Нередко в процесс вовлекаются таламус и базальные ганглии, однако и при РС все чаще описываются подобные очаги. D. Paty et al. подчеркивают, что по результатам МРТ-исследования нельзя отличить ОРЭМ от РС. Приоритетной в установлении диагноза остается клиническая картина. Примерно 10-30% детей и 35% взрослых с ОРЭМ впоследствии получают диагноз РС. Таким образом, необходимо модифицировать МРТ-критерии применительно к детям, что позволит отличить острый демиелинизирующий эпизод (ОРЭМ, КИС) от дебюта РС.
У 40-90% детей с ПРС в ликворе определяется повышение уровня иммуноглобулинов G и основного белка миелина, могут выявляться и олигоклональные антитела. Однако у 30% больных с ОРЭМ эти антитела также присутствуют. Существуют рекомендации по стандартизации определения олигоклональных антител. Их количественная оценка должна проводиться параллельно в ликворе и сыворотке крови (в последней их быть не должно) методами иммуноблоттинга и иммунофиксации.
Основные различия ОРЭМ и РС представлены в таблице.
Форма Марбурга, миелинокластический диффузный склероз Шильдера и концентрический склероз Бало являются вариантами РС. В клинической картине этих заболеваний часто присутствуют признаки энцефалопатии, а на МРТ выявляются большие опухолеподобные очаги, что представляет трудности для дифференциации их с фульминантной формой ОРЭМ. Описаний детей с формой Марбурга в литературе последних лет нет. Кортикостероиды в ее лечении у взрослых часто оказываются неэффективными. В единичных случаях отмечен хороший эффект плазмафереза, возможно также применение митоксантрона. Вариант Шильдера с симметричными очагами на МРТ может напоминать лейкоареодистрофию. Однако при последней в крови выявляются длинноцепочечные жирные кислоты, а клинически наблюдается вовлечение периферической нервной системы. Лечение шильдеровского варианта РС состоит в частом применении высоких доз кортикостероидов длительными курсами. В литературе имеется описание только четырех случаев возникновения концентрического склероза Бало в возрасте до 18 лет. В двух из этих случаев эффективными были высокие дозы кортикостероидов, в одном длительную ремиссию вызвало применение ВВИГ. Специальных рекомендаций по лечению этой формы РС нет.
Отдельную проблему представляют психосоциальные последствия ПРС. Приверженность терапии при РС часто снижается с достижением подросткового возраста. Дети с редкими обострениями, получающие иммуномодулирующую терапию, могут не понимать ее значения и самостоятельно прекращать лечение. Хронические заболевания часто приводят к отклонениям в поведении, проявляющимся, в частности, в употреблении алкоголя и наркотиков, курении, воровстве, бродяжничестве. Факторами, могущими вызывать подобные нарушения, являются изоляция в обществе в связи с редкой для детей болезнью, непредсказуемый ее прогноз, что вызывает чувство неуверенности в будущем. Утомляемость и нарушение походки могут затруднять обучение детей в школе. Больные дети с нарушением мочеиспускания часто просятся выйти во время уроков, что неправильно расценивается учителями и соучениками. Школьный персонал должен быть информирован о проявлениях РС и помогать больным детям. Им необходима постоянная поддержка семьи и друзей.
Оптикомиелит (ОМ) не является вариантом РС, а представляет собой отдельное заболевание. Его характерные клинические признаки – двусторонний неврит зрительного нерва и наличие спинальной симптоматики. ОМ наиболее распространен в Азии, однако встречается везде, в том числе и в детской популяции. Новыми диагностическими критериями ОМ, обладающими 99% чувствительностью и 90% специфичностью, являются наличие выраженного неврита зрительного нерва со значительным снижением остроты зрения, острый миелит с развитием умеренной или выраженной слабости, а также два из трех следующих признаков: 1) очаг демиелинизации в спинном мозге, занимающий более трех его сегментов; 2) выявление антител к аквапорину-4, специфичных для ОМ; 3) МРТ-картина головного мозга, нетипичная для РС.
Морфологическими признаками ОМ выступают участки некроза с инфильтрацией макрофагами, эозинофилами и нейтрофилами, с сосудистой пролиферацией и активацией комплемента. На сегодняшний день считается, что ОМ патофизиологически отличен от РС и является аутоиммунной каналопатией, обусловленной В-клетками.
Течение ОМ обычно ремиттирующее, однако прогноз плохой. Смертность в острый период составляет 20%, а в течение 5 лет достигает 35-50%. В отличие от РС, b-интерфероны при лечении ОМ неэффективны. В качестве терапии используют иммуносупрессоры.
При впервые возникшем демиелинизирующем эпизоде предлагается минимальный арсенал диагностических тестов, который должен быть обязательно выполнен каждому ребенку. В него входит, прежде всего, проведение МРТ головного мозга и шейного отдела спинного мозга с контрастированием и без такового. Необходимо исследование ликвора с определением количества клеток, содержания белка и олигоклональных антител. В анализе крови следует обращать внимание на воспалительные изменения и наличие антинуклеарных антител. Клиническая картина определяет перечень дополнительных диагностических процедур, включая проведение магнитно-резонансной ангиографии и магнитно-резонансной спектроскопии. В ряде случаев требуется исследование крови и ликвора с проведением тестов на метаболические, генетические, инфекционные и воспалительные заболевания. Исследование вызванных потенциалов, как и у взрослых, необходимо для определения локализации поражения, подтверждения органической природы имеющихся симптомов, «диссеминации в пространстве».
Постановка диагноза ПРС требует исключения заболеваний другой этиологии. Чем младше ребенок и чем атипичнее симптомы и параклинические данные, тем более тщательной должна быть дифференциальная диагностика. Атипичными для ПРС признаками являются: лихорадка, энцефалопатия, вовлечение периферической нервной и других систем, неуклонное прогрессирование, увеличение скорости оседания эритроцитов, лейкоцитоз, высокий плеоцитоз в ликворе, отсутствие олигоклональных антител.
Купирование обострений ПРС не отличается от такового при лечении РС у взрослых пациентов. Препаратом первого ряда является метилпреднизолон, который вводят внутривенно капельно в дозе 20-30 мг/кг/день при массе тела ребенка до 30 кг и 1000 мг/день – при массе более 30 кг (в течение 3-5 дней). Последующий пероральный прием преднизолона рекомендуется в течение 2-3 нед только в случае неполного разрешения обострения или возобновления симптоматики после введения метилпреднизолона: первые 3 дня – по 1 мг/кг с последующим снижением дозы каждые 2-3  дня. При тяжелых обострениях, отсутствии эффекта пульс-терапии и противопоказаниях к ее проведению, а также при частых обострениях для уменьшения числа курсов кортикостероидов показан плазмаферез. При противопоказаниях к проведению кортикостероидной терапии, обострениях легкой и средней степени или не поддающихся лечению кортикостероидами возможно применение ВВИГ, которые при введении в дозе 0,4 г/кг в течение 5 дней могут давать хороший эффект.
В качестве симптоматической терапии у детей используют те же препараты, что и у взрослых пациентов. Для коррекции спастичности применяют баклофен; максимальная его доза для детей – 20-60 мг/сут. При непереносимости баклофена назначают тизанидин, начальная доза которого для детей до 10 лет составляет 1 мг на ночь, после 10 лет – 2 мг на ночь. Средняя терапевтическая доза тизанидина составляет 0,3-0,5 мг/кг/сут и должна быть разделена на четыре приема. При ночных спазмах рекомендуется применение диазепама или клоназепама на ночь. При значительной спастичности в приводящих мышцах бедер возможно введение ботулотоксина А, однако высокая стоимость и непродолжительное время действия ограничивают его использование.
При выраженной утомляемости назначают антагонист NMDA-рецепторов амантадин: у детей до 10 лет – в дозе 5 мг/кг/сут (максимально – 150 мг/сут), старше 10 лет – 200 мг/сут.
Тремор и атаксия, хотя и являются весьма частыми симптомами обострения, со временем у большинства детей спонтанно уменьшаются. При интенционном треморе отмечена эффективность клоназепама. Возможно применение примидона (Гексамидина) в дозе 25-50 мг с последующим ее увеличением при необходимости.
Пароксизмальные симптомы поддаются коррекции карбамазепином и ацетазоламидом.
Нарушения мочеиспускания у детей более редки, чем у взрослых. В случае императивных позывов к мочеиспусканию показано назначение толтеродина в дозе 0,1 мг/кг/сут в два приема для детей до 5 лет и 2 мг/сут – старше 5 лет. Толтеродин переносится лучше, чем оксибутинин, который назначается в дозе 0,4 мг/кг/сут в три приема.
Несмотря на то что переход РС в стадию вторичного прогрессирования и инвалидизация у детей занимают больше времени, чем у взрослых, при раннем дебюте заболевания это происходит в более молодом возрасте, что ставит вопрос о проведении превентивной иммуномодулирующей терапии. У детей ИМТ официально не разрешена к применению, тем не менее, многие дети с ПРС уже получают ее. У взрослых при РС в США разрешено использование трех интерферонов (Бетаферон, Ребиф и Авонекс), глатирамера ацетата (Копаксон) и митоксантрона (Новантрон) для лечения агрессивного РС. Другими средствами, эмпирически применяемыми для лечения активного РС, являются азатиоприн, ВВИГ, метотрексат, микофенолата мофетил, циклофосфан и метилпреднизолон. Применение натализумаба (Тизабри) вновь разрешено в США с лета 2006 г. Ожидается, что это средство будет препаратом второго ряда при неэффективности интерферонов и копаксона. Однако, так как масса и площадь поверхности тела у детей отличны от таковых у взрослых, неизвестно, какие дозы иммуномодулирующих препаратов следует назначать, а также какой эффект окажет ИМТ на дальнейшее развитие детей с незрелой иммунной системой. Кроме того, поскольку даже у взрослых ИМТ применяется сравнительно недавно (15 лет), могут наблюдаться неожиданные отдаленные последствия терапии, что особенно важно учитывать при назначении ИМТ детям.
К настоящему времени имеются лишь отдельные наблюдения по применению ИМТ у детей. На лечении бетафероном в течение 30 мес находились 43 ребенка в восьми различных центрах, в том числе 8 из них – до 11-летнего возраста. Все они, за исключением 2 детей до 10 лет, получали взрослую дозу препарата – 250 мкг. Побочные эффекты были несерьезными, такими же, как и у взрослых. Более значимое повышение уровня печеночных ферментов обнаружено у детей в возрасте до 10 лет. Однако данных продолжительных исследований с применением этого препарата нет.
У 9 детей в возрасте до 16 лет в течение 17 мес применяли авонекс, начиная с трети или половины взрослой дозы (30 мкг). Наблюдаемые побочные эффекты не отличались от таковых у взрослых и ни в одном из случаев не были причиной отмены препарата. В другом исследовании 13 детей до 18 лет получали 30 мкг авонекса. Четверо из них прекратили лечение в связи с продолжающимися обострениями. В мультицентровом исследовании, проведенном в Италии, авонекс в течение 19 мес получали 22 ребенка в возрасте до 16 лет. Результатом явилось снижение среднегодовой частоты обострений с 3,1 до 0,3 и стабилизация состояния большинства пациентов. Однако это исследование было нерандомизированным и открытым.
Ребиф применяли в течение 20 мес у 46 детей в дозе 22 мкг и у 5 детей с активным РС в дозе 44 мкг. Средний возраст пациентов составил 14,6 (8,1-17,9) года. Необычных побочных явлений не отмечалось. У 2 пациентов были серьезные нежелательные явления: в одном случае развилась депрессия через 13 мес применения препарата, в другом – системная реакция в виде генерализованного отека и плеврального выпота. Семеро пациентов прекратили лечение Ребифом в связи с головной болью (1 случай), боязнью инъекций (2), неэффективностью терапии (1), некрозом кожи (1), тошнотой (1), утомляемостью (1).
В другом проспективном исследовании в течение 6 лет принимали участие 24 ребенка, получавших Ребиф, средний возраст которых составлял 12,7 года. В результате отмечено снижение частоты обострений. Однако в одном случае развилась депрессия с попыткой суицида, а в другом – полиартрит через 3 мес после начала лечения.
В исследовании ITEMS (Immunomodulatory Therapy of Early Multiple Sclerosis) предварительным результатом применения Ребифа явилось снижение частоты обострений через 48 мес с 4,1 до 0,7; также снижение частоты обострений с 2,5 до 0,1 и стабилизация состояния через 14 мес применения копаксона.
В другом наблюдении Копаксон применяли в течение 2 лет у 7 детей. Результаты исследования показали хорошую переносимость и безопасность препарата, однако 3 пациента прекратили лечение из-за обострений заболевания и прогрессирования инвалидизации.
Для предупреждения обострений в случае агрессивного РС иногда применяют азатиоприн в дозе 2,5-3 мг/кг. Его можно использовать также при боязни инъекций и при непереносимости или неэффективности ИМТ. Однако отсроченный эффект азатиоприна неизвестен, а его побочные эффекты требуют постоянного мониторинга. Общепринятых рекомендаций по изменению лечения при неэффективности ИМТ нет. Имеются отдельные сообщения об эскалации терапии в виде добавления курсов метилпреднизолона или перехода на иммуносупрессоры. Однако таких сообщений мало, а токсичность иммуносупрессоров может ограничивать их применение у детей. В настоящее время проходят исследования по использованию моноклональных антител – даклизумаба и ритуксимаба. Но до установления профиля их безопасности назначать эти препараты детям не следует.
Несмотря на небольшое число наблюдений по применению ИМТ у детей, Международная рабочая группа по изучению детского РС пришла к соглашению о том, что ИМТ должна начинаться у детей и подростков с активным ремиттирующим РС, подтвержденным данными МРТ (более одного обострения за 1-2 года и появление новых очагов при исследовании в Т2-режиме). У детей с дебютом, протекающим с признаками энцефалопатии, назначение ИМТ должно быть отложено до второй или третьей атаки, так как энцефалопатия в гораздо большей степени типична для ОРЭМ и его вариантов, нежели для ПРС. Препаратами первого ряда являются интерфероны и копаксон. Выбор препарата должен осуществляться после всестороннего обсуждения с родителями и с самим ребенком всех вопросов, касающихся режима введения лекарства, его побочных действий и ожидаемых результатов. Маленьким детям (до 6 лет) предпочтительнее назначение ВВИГ, так как переносимость интерферонов и копаксона в этой возрастной группе мало изучена. Как и взрослым, детям необходимо постепенное повышение дозы интерферонов и назначение приема парацетамола (15 мг/кг) или ибупрофена (10 мг/кг) перед их введением, а при необходимости – и через 4-6 ч после него. Подростков следует обучить самостоятельно выполнять инъекции. При назначении интерферонов до достижения полной их дозы необходимо регулярное исследование крови с определением числа лейкоцитов и лимфоцитов, а также уровня печеночных ферментов. В дальнейшем клинический и биохимический анализы крови должны проводиться каждые 3 мес. Для максимальной приверженности детей терапии необходим постоянный контакт с ними в виде регулярных визитов и телефонных бесед.
В заключение необходимо отметить важность дальнейших эпидемиологических исследований, поскольку истинная распространенность ПРС неизвестна, что частично связано с отсутствием единых диагностических критериев. В нескольких работах отмечено, что при ПРС фаза ремиттирующего РС более длительна и больше времени требуется для достижения определенной степени инвалидизации. Если это подтвердится в больших исследованиях, можно далее обсуждать особые механизмы развития очагов у детей и их регенерации. Необходимо также подтверждение в масштабных исследованиях эффективности ИМТ; оценка ее отдаленных результатов, включая влияние на развитие ребенка и психосоциальную сферу; изучение возможности эскалации терапии и применения препаратов второго ряда при неэффективности средств первого. Применение стандартизированных определений ПРС и схожих заболеваний, безусловно, облегчит помощь больным и обеспечит платформу для дальнейших исследований.

Литература
1. Banwell B., Shroff M., Ness J., et al. MRI features of pediatric multiple sclerosis. Neurology 2007; 16 (2): S46-S53.
2. Belman A., Chitnis T., Renoux Ch. Challenges in the classification of pediatric multiple sclerosis and future directions. Neurology 2007; 16 (2): S70-S74.
3. Hahn J., Pohl D., Rensel M., Rao S. Differential diagnosis and evaluation in pediatric multiple sclerosis. Neurology 2007; 16 (2): S13-S22.
4. Hanefeld F. Pediatric multiple sclerosis. A short history of a long story. Neurology 2007; 16 (2): S3-S6.
5. Krupp L., Banwell B., Tenembaum S. Consensus definition proposed for pediatric multiple sclerosis and related disorders. Neurology 2007; 16 (2): S7-S12.
6. Krupp L., Hertz D. Pediatric multiple sclerosis. Neurology 2007; 16 (2): S1-S2.
7. MacAllister W., Boyd J., Holland N., et al. The psychosocial consequences of pediatric multiple sclerosis. Neurology 2007; 16 (2): S66-S69.
8. Ness J., Chabas D., Sadovnick A., et al. Clinical features of children and adolescents with multiple sclerosis. Neurology 2007; 16 (2): S37-S45.
9. Pohl D., Waubant E., Banwell B., et al. Treatment of pediatric multiple sclerosis and variants. Neurology 2007; 16 (2): S54-S65.
10. Tenembaum S., Chitnis T., Ness J., Hahn J. Acute disseminated encephalomyelitis. Neurology 2007; 16 (2): S23-S36.