Article types: Review Topics: Interdisciplinary topic

Застосування пробіотиків для профілактики та лікування інфекційних захворювань

Огляд доказової бази Американським товариством дієтології

pages: 62-72

Огляд доказової бази Американським товариством дієтології

У 1916 р. S. Nissle продемонстрував, що перенесення представників мікробіоти (сукупності мікрофлори й мікрофауни) кишок людини здоровим носіям збудника черевного тифу призводить до очищення кишечнику від сальмонели. Ці дані вперше засвідчили одну з найважливіших функцій мікробіоти кишок, а саме захист від колонізації екзогенними організмами, що на сьогодні визначають як колонізаційну резистентність. З того часу було продемонстровано, що до цієї функції залучені різноманітні як аеробні, так і анаеробні представники мікробіоти кишок.

У подальшому уявлення щодо ролі мікробіоти в формуванні резистентності до збудників інфекцій еволюціонувало, і все більшою мірою визнається важливість взаємодії мікробіоти з імунною системою і клітинами кишкового епітелію в забезпеченні додаткових бар’єрів для інфекційних агентів. Потенційний вплив пробіотиків може відбуватися на рівні мікробіоти кишок, кишкового епітелію та асоційованих із ним імунних властивостей слизової оболонки та на системному рівні. Це забезпечує логічне обґрунтування того, чому пробіотики є багатообіцяючими поживними компонентами, які сприяють зниженню ризику інфекційних захворювань або використовуються для лікування. Найбільшою мірою це стосується інфекцій шлунково-кишкового тракту, але інфекції інших органів останнім часом також розглядаються в цьому аспекті.

Для огляду існуючої літератури визначено декілька категорій інфекцій, виходячи з їхньої локалізації (інфекції дихальних шляхів, шлунково-кишкові, системні) і досліджуваної популяції (діти, дорослі, літні особи; групи ризику та пацієнти). Дослідження впливу пробіотиків на інфекції сечовивідних шляхів, вагінальні та шкірні інфекції не аналізували. І хоча є багато свідчень того, що пробіотики можуть впливати на різні параметри імунної функції, вирішено зосередитися на дослідженнях клінічних результатів і не аналізувати роботи, в яких описано виключно ефекти пробіотиків на біомаркери імунної системи.

Слід відзначити, що імуномодулювальну дію пробіотиків було вивчено in vitro і на тваринних моделях. Ці дослідження мали величезне значення для з’ясування механізмів взаємодії пробіотиків та імунної системи. Тим не менше, для багатьох захворювань (зокрема, інфекційних), при яких пробіотики використовуються або розглядається можливість їхнього використання, тваринні моделі відсутні або мало застосовуються стосовно хвороб людини. Експериментальні моделі на тваринах дуже корисні для скринінгу пробіотичних штамів до використання їх у людини, але екстраполювати дані досліджень на тваринах для цільової людської популяції важко. Особливо це стосується пробіотиків, метою споживання яких є зниження ризику інфекційних захворювань у загальній популяції, а також лікування алергії та запальних захворювань кишечнику. Тому в огляд включено лише дані клінічних досліджень.

Виходячи з наявної інформації, виділено такі підкатегорії:

1. Інфекційна діарея в немовлят і дітей, включаючи гостру інфекційну діарею та антибіотик-асоційовану діарею (ААД).

2. Діарея мандрівників (ДМ).

3. Некротичний ентероколіт (НЕК) у немовлят.

4. Інфекція Helicobacter pylori.

5. Інфекції респіраторного тракту в дорослих і дітей.

6. Інфекції вуха, горла та носа (ЛОР-інфекції).

7. Інфекційні ускладнення в хірургічних пацієнтів і хворих у критичному стані.

Інфекційна діарея

Гостра інфекційна діарея. Оральна регідратація є основою терапії гострих гастроентеритів, тому слід продовжувати сприяти її проведенню і заохочувати до нього. Проте, незважаючи на її доведену ефективність, застосування оральної регідратаційної терапії залишається неповним. Головною причиною цього є те, що розчини для оральної регідратації не зменшують ні частоту кишкової перистальтики, ні втрату рідини, ні тривалість захворювання, що зменшує прихильність до цього методу лікування. Тому пацієнти, ті, хто ними опікується, і лікарі зацікавлені в застосуванні простих, безпечних і ефективних заходів, завдяки яким помітно зменшиться втрата рідини з випорожненнями і/або тривалість діареї.

Дані кількох мета-аналізів рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) (таблиця) послідовно демонструють достовірні ефекти та помірну клінічну користь певних штамів пробіотиків при лікуванні гострої водянистої діареї, яка часто має ротавірусну природу, насамперед у немовлят і дітей молодшого віку. На сьогодні сприятливий вплив пробіотиків при гострій інфекційній діареї, очевидно, є помірним (зменшення тривалості діареї приблизно на 1 добу), залежить від певного штаму й дози (він більший при дозах > 1010-1011 колонієутворюючих одиниць [КУО/добу]), є значущим при водянистій діареї та вірусному гастроентериті, але відсутній при інвазивній, бактеріальній діареї; більш помітний, якщо лікування пробіотиками було розпочато на ранній стадії захворювання, більш виражений у розвинених країнах.

Використання пробіотиків при гострій інфекційній діареї в дітей є загальноприйнятою терапією в Європі. Група експертів Європейського товариства фахівців у галузі педіатричної гастроентерології, гепатології та харчування (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition – ESPGHAN) і Європейського товариства педіатричних інфекційних хвороб (European Society of Paediatric Infectious Diseases – ESPID) визначила, що деякі пробіотики з доведеною клінічною ефективністю (наприклад, Lactobacillus rhamnosus GG, Saccharomyces boulardii) в адекватних, відповідно до штаму та популяції (див. табл.), дозах можуть бути використані як допоміжний засіб при лікуванні дітей із гострим гастроентеритом, які отримують регідратаційну терапію. Інші штами пробіотиків також можуть бути використані у разі, якщо їхню ефективність підтверджено результатами високоякісних РКД (або мета-аналізів).

**Таблиця. Застосування пробіотиків для профілактики та лікування інфекційних хвороб**
Захворювання/маркер	Дослідження	Учасники	Тип(и) пробіотиків	Тривалість (тип дослідження)	Результати
Захворювання респіраторного тракту
Звичайна застуда	De Vrese et al., 2005	479 дорослих	Суміш L. gasseri, B. longum, B. bifidum	3-5,5 міс. (Р, ПС, ПК)	Зменшення тривалості (на 1,9 дня). ЧЗ без змін. Менше днів з лихоманкою (54%). Зменшення симптомів
Звичайна застуда	Winkler et al., 2005	477 дорослих	Суміш L. gasseri, B. longum, B. bifidum	3-5,5 міс. (Р, ПС, ПК)	Зменшення симптомів. Менше днів з лихоманкою (54%). Тривалість без змін. Майже вірогідне зменшення ЧЗ (14%)
Симптоми з боку респіраторного тракту	Cox et al., 2008	20 дорослих спортсменів	L. fermentum	30 днів (ПС, ПК, перехресне)	Зниження кількості днів (> 50%). Майже вірогідне зменшення симптомів
Респіраторні захворювання, діарея, лихоманка	Weizman et al., 2005	201 дорослий	B. animalis або L. reuteri	12 тижнів (Р, ПС, ПК)	Зменшення частоти лихоманки. Зменшення частоти й тривалості діареї. Симптоми з боку респіраторного тракту без змін
Симптоми з боку респіраторного тракту	Marseglia et al., 2007	80 дітей	B. clausii	90 днів (Р, НС, К)	Зменшення тривалості під час лікування (на 2,7 дня) та періоду спостереження (на 4,3 дня)
ЛОР-інфекції
Середній отит	Hatakka et al., 2007	309 дітей, схильних до отиту	Суміш L. rhamnosus GG, L. rhamnosus LC705, B. breve 99, P. freudenreichii ssp. shermanii JS	6 міс. (Р, ПС, ПК)	ЧЗ і тривалість без змін. Збільшення присутності M. catarrhalis
Середній отит	Roos et al., 2001	108 дітей, схильних до отиту	Суміш Streptococcus mitis, Streptococcus sanguis, Streptococcus oralis (назальний спрей)	10 днів (Р, ПС, ПК)	Зниження частоти рецидивів (22 vs 42%)
Тонзиліт	Roos et al., 1993	36 дорослих із рецидивуючим тонзилітом	Суміш S. sanguis і S. mitis (оральний спрей)	10 днів (Р, ПС, ПК)	Зниження частоти рецидивів (0 vs 7)
Тонзиліт	Roos et al., 1996	112 дорослих із рецидивуючим тонзилітом	Суміш S. sanguis і S. mitis (оральний спрей)	10 днів (Р, ПС, ПК)	Зниження частоти рецидивів (2 vs 23%)
Тонзиліт	Falck et al., 1999	342 дорослих і дітей із рецидивуючим тонзилітом	Суміш S. sanguis і S. mitis (оральний спрей)	10 днів (Р, ПС, ПК)	Частота ранніх рецидивів без змін, пізніх – зменшилася
Гостра інфекційна діарея
Діарея тривалістю 3 дні	Szajewska et al., 2001	731 дитина	L. rhamnosus GG; L. reuteri; L. acidophilus LB; Streptococcus thermophilus lactis; L. acidophilus і L. bulgaricus; S. boulardii	Невідома (Р, ПК)	Відносний ризик* (95% ДІ): 0,4 (0,3-0,5) Кількість пацієнтів, яких слід пролікувати** (95% ДІ): 4 (3-9)
Діарея тривалістю 3 дні	Allen et al., 2004	1341 дитина та дорослий	L. rhamnosus GG, L. reuteri, L. acidophilus LB, Strep. thermophilus lactis, L. acidophilus і L. bulgaricus, Enterococcus SF68, L. acidophilus і L. bifidus, L. casei, L. rhamnosus і L. reuteri, S. boulardii	Невідома (Р, ПК)	Відносний ризик (95% ДІ): 0,7 (0,6-0,8) Кількість пацієнтів, яких слід пролікувати (95% ДІ): 5 (4-7)
Тривалість діареї	Szajewska et al., 2001	731 дитина	L. rhamnosus GG, L. reuteri, L. acidophilus LB, Strep. thermophilus lactis, L. acidophilus і L. bulgaricus, S. boulardii	Невідома (Р, ПК)	ЗРС*** (95% ДІ): -18 г (-27 – -10)
Тривалість діареї	Van Niel et al., 2002	675 дітей	L. rhamnosus GG, L. reuteri, L. acidophilus і L. bulgaricus	Невідома (Р, ПК)	ЗРС (95% ДІ): -17 г (-29 – -7)
Тривалість діареї	Huang et al., 2002	1917 дітей	L. rhamnosus GG, L. acidophilus, L. bulgaricus, S. thermophilus, L. rhamnosus, Yalacta (L. rhamnosus, L. delbruckii, L. bulgaricus), L. reuteri, Enterococcus SF68, S. boulardii, S. subtilis, B. bifidum і B. infantis	Невідома (Р, ПС, ПК, відкрите)	ЗРС (95% ДІ): -19 г (-26 – -14)
Тривалість діареї	Allen et al., 2004	970 дітей і дорослих	L. rhamnosus GG, L. reuteri, L. acidophilus LB, Streptococcus thermophilus lactis, L. acidophilus and L. bulgaricus, Enterococcus SF68, L. acidophilus і L. bifidus, L. casei, L. rhamnosus і L. reuteri, S. boulardii	Невідома (Р, ПК)	ЗРС (95% ДІ): -30 г (-42 – -19)
Профілактика ААД
Профілактика ААД	Szajewska et al., 2006	766 дітей	L. acidophilus і L. bulgaricus (1 РКД); L. acidophilus і B. infantis (1 РКД); B. lactis Bb12 і Str. thermophilus (1 РКД); L. rhamnosus GG (2 РКД); S. boulardii (1 РКД)	Невідома (Р, ПК)	Відносний ризик (95% ДІ): 0,43 (0,25-0,75)
Профілактика ААД	Johnston et al., 2006	707 дітей	L. acidophilus і L. bulgaricus (1 РКД); L. acidophilus і B. infantis (1 РКД); L. rhamnosus GG (2 РКД); S. boulardii (1 РКД); L. sporogens і фруктоолігосахариди (1 РКД)	Невідома (Р, ПК)	Відносний ризик (95% ДІ): 0,43 (0,25-0,75) Відносний ризик (95% ДІ): 1,01 (0,64-1,61)
Профілактика ААД	Johnston et al., 2007	1946 дітей	L. rhamnosus GG(2 РКД); S. boulardii (3 РКД); B. lactis і Str. thermophilus (1 РКД); L. acidophilus і B. infantis (1 РКД); L. sporogenes і фруктоолігосахариди (1 РКД); L. acidophilus і L. bulgaricus (1 РКД)	Невідома (Р, ПК)	Відносний ризик (95% ДІ): 0,49 (0,32-0,74)
Профілактика ААД	D'Souza et al., 2002	830 дітей і дорослих 384 дітей і дорослих Усього: 1214	S. boulardii L. acidophilus і L. bulgaricus (2 РКД); L. acidophilus і B. longum (1 РКД); L. rhamnosus GG (1 РКД); E. faecium SF68 (1 РКД)	Невідома (Р, ПК)	ВШ (95% ДІ): 0,39 (0,25-0,62). Кількість пацієнтів, яких слід пролікувати (95% ДІ): 11 (8-20) ВШ (95% ДІ): 0,34 (0,19-0,61). Кількість пацієнтів, яких слід пролікувати (95% ДІ): 11 (8-18) ВШ (95% ДІ): 0,37 (0,26-0,53)
Профілактика ААД	Szymanski et al., 2008	78 дітей і дорослих (40/30)	B. longum PL03, L. rhamnosus KL53A, L. plantarum PL02	Аб (Р, ПК)	Відносний ризик (95% ДІ): 0,47 (0,04-5) Кількість пацієнтів, яких слід пролікувати (95% ДІ): НД
*Профілактика та лікування діареї, викликаної C. difficile*
Лікування діареї, викликаної C. difficile	Dendukuri et al., 2005	Невідомо	S. boulardii (2 RCTs), L. plantarum 299v (1 РКД)	Невідома (Р, ПК)	Статистичні дані відсутні
Лікування діареї, викликаної C. difficile	McFarland et al., 2006	354 дорослих	S. boulardii (2 РКД), Lactobacillus GG (2 РКД), L. plantarum 299v (1 РКД), L. acidophilus і B. bifidum (1 РКД).	Невідома (Р, ПК)	Відносний ризик (95% ДІ): 0,59 (0,4-0,85) Кількість пацієнтів, яких слід пролікувати (95% ДІ): 8 (6-22)
Профілактика діареї, викликаної C. difficile	Dendukuri et al., 2005	Невідомо	S. boulardii (3 РКД), Lactobacillus GG (1 РКД), L. acidophilus і B. bifidum (1 РКД).	Невідома (Р, ПК)	Статистичні дані відсутні
Профілактика діареї, викликаної C. difficile	McFarland et al., 2006	Невідомо	L. acidophilus і B. bifidum	Невідома (Р, ПК)	Відносний ризик (95% ДІ): 0,33 (0,07-1,59) Кількість пацієнтів, яких слід пролікувати (95% ДІ): НД
Профілактика НЕК
Профілактика НЕК	Deshpande et al., 2007	1393 новонароджених	B. breve; L. rhamnosus GG; S. boulardii; B. infantis і S. themophilus і B. bifidum; L. acidophilus і B. infantis; Lactobacillus casei; B. lactis	3 - > 6тижнів	Результати: 2 стадія НЕК. Відносний ризик (95% ДІ): 0,36 (0,2-0,65). Кількість пацієнтів, яких слід пролікувати (95% ДІ): 30 (19-71)
Профілактика НЕК	Alfaleh et al., 2008	1264 новонароджених	B. infantis і S. themophilus і B. bifidum; S. boulardii; L. rhamnosus GG; L. acidophilus і B. infantis; L. casei	14 днів до виписки	Результати: 2 стадія НЕК. Відносний ризик (95% ДІ): 0,32 (0,17-0,60). Кількість пацієнтів, яких слід пролікувати (95% ДІ): 26 (17-57)
Профілактика НЕК	Samanta et al., 2009	91 + 95 новонароджених	B. infantis і B. bifidum і B. longum і L. acidophilus	До виписки	Результати: 2 стадія НЕК. Відносний ризик (95% ДІ): 0,48 (0,22-1,04). Кількість пацієнтів, яких слід пролікувати (95% ДІ): 10 (5-63)
Профілактика НЕК	Lin et al., 2008	217 + 217 новонароджених	B. bifidum і L. acidophilus	14 днів до виписки	Результати: 2 стадія НЕК. Відносний ризик (95% ДІ): 0,43 (0,19-1,00). Кількість пацієнтів, яких слід пролікувати (95% ДІ): 22 (12-113)
Діарея мандрівників
ДМ	Hilton et al., 1997	245 дорослих подорожуючих	L. rhamnosus GG	1-3 тижні (Р, ПС, ПК)	Зниження ЧЗ (3,9 vs 7,4%)
ДМ	Oksanen et al., 1990	820 дорослих подорожуючих	L. rhamnosus GG	1-2 тижні (Р, ПС, ПК)	Недостовірне зниження ЧЗ
ДМ	Pozo-Olano et al., 1978	50 дорослих подорожуючих	L. acidophilus і L. bulgaricus	8 днів (Р, ПС, ПК)	ЧЗ без змін
ДМ	Black et al., 1989	92 дорослих подорожуючих	Суміш L.acidophilus, L. bulgaricus, B. bifidum, S. thermophilus	2 тижні (Р, ПС, ПК)	ЧЗ зменшилася (43 vs 71%)
ДМ	Katelaris et al., 1995	282 дорослих подорожуючих	L. acidophilus або L. fermentum	3 тижні (Р, ПС, ПК)	ЧЗ без змін
ДМ	Kollaritsch et al., 1989	1231 дорослий подорожуючий 319 дорослих подорожуючих	S. boulardii, L.acidophilus	3 тижні (Р, ПС, ПК)	ЧЗ зменшилася (34 vs 42%) ЧЗ без змін
Інфекція H. pylori
Ерадикаційна терапія H. pylori	Canducci et al., 2000	120 дорослих із диспепсією	L. acidophilus LB у дозі 1,5 × 10¹⁰	10 днів (В, Р)	Ерадикація ↑
Ерадикаційна терапія H. pylori	Armuzzi et al., 2001	60 дорослих без симптомів	L. rhamnosus GG у дозі 1,2 × 10¹⁰	14 днів (В, Р)	Побічні ефекти ↓
Ерадикаційна терапія H. pylori	Armuzzi et al., 2001	120 дорослих без симптомів	L. rhamnosus GG у дозі 1,2 × 10¹⁰	14 днів (ПС, ПК)	Побічні ефекти ↓
Ерадикаційна терапія H. pylori	Sheu et al., 2002	160 дорослих із диспепсією	L. acidophilus La5 і B. lactis Bb12 у дозі 1 × 10¹⁰	4 тижні (В, Р)	Ерадикація ↑ Побічні ефекти ↓
Ерадикаційна терапія H. pylori	Cremonini et al., 2002	85 дорослих без симптомів	1. L. rhamnosus GG 2. Saccharomyces boulardii 3. L. acidophilus La5 і B. lactis Bb12 у дозі 1-1,5 × 10¹⁰	2 тижні (ПС, ПК)	Побічні ефекти ↓ для всіх груп пробіотиків
Ерадикаційна терапія H. pylori	Myllyluoma et al., 2005	46 дорослих без симптомів	Суміш L. rhamnosus GG, L. rhamnosus LC705, Propionibacterium freidenreichii spp. shermanii JS і B. breve 99, 1-й тиждень у дозі 1,3 × 10¹¹, потім 6,5 × 10¹⁰	4 тижні (ПС, ПК)	Побічні ефекти ↓
Ерадикаційна терапія H. pylori	Sheu et al., 2006	138 дорослих (без симптомів із резистентним H. pylori)	Lactobacillus La5 і B. lactis Bb12 у дозі 4 × 1010	4 тижні до лікування (В, Р)	Уреазна активність ↓ під час попереднього лікування. Рівень ерадикації ↑. Небажані ефекти ↓
Ерадикаційна терапія H. pylori	de Bortoli et al., 2007	206 дорослих без симптомів	Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. і Streptococcus thermophilus із лактоферріном	7 днів (ПС, ПК)	Рівень ерадикації ↑ Небажані ефекти ↓
Ефекти пробіотиків при лікуванні інфекції H. pylori	Michetti et al., 1999 (63)	20 дорослих без симптомів	L. acidophilus (jonhsonii) La1	14 днів (ПС, ПК)	Уреазна активність ↓
Ефекти пробіотиків при лікуванні інфекції H. pylori	Felley et al., 2001	52 дорослих без симптомів	L. acidophilus (jonhsonii) La1	3 тижні (ПС, ПК)	Уреазна активність ↓. Колонізація H. pylori ↓ Запалення та гастрит ↓
Ефекти пробіотиків при лікуванні інфекції H. pylori	Wendakoon et al., 2002	27 дорослих без симптомів	L. casei 03, L. acidophilus 2412 і L. acidophilus ACD1 у дозі 2,8 × 10¹⁰	30 днів (В)	Неефективно
Ефекти пробіотиків при лікуванні інфекції H. pylori	Cruchet et al., 2003	236 дітей без симптомів	Як живі, так і вбиті нагріванням L. acidophilus La1 або L. paracasei ST1 у дозі 1 × 10¹⁰	4 тижні (ПС, ПК)	Уреазна активність ↓ при застосуванні живих культур La1
Ефекти пробіотиків при лікуванні інфекції H. pylori	Pantoflickova et al., 2003 (68)	50 дорослих без симптомів	L. acidophilus (johnsonii) La1 у дозі 1,25 × 109-10	16 тижнів (ПС, ПК)	Колонізація H. pylori ↓, запалення ↓
Ефекти пробіотиків при лікуванні інфекції H. pylori	Wang et al., 2004	70 дорослих із диспепсією, 14 проведено ендоскопію	L. acidophilus La5 і B. lactis Bb12 у дозі 1 × 10¹⁰	4 тижні (В, К)	Уреазна активність ↓ Гастрит і колонізація H. pylori ↓
Ефекти пробіотиків при лікуванні інфекції H. pylori	Gotteland et al., 2005	254 дитини без симптомів	L. acidophilus LB у дозі 1 × 10¹⁰ або Saccharomyces boulardii у дозі 500 мг + 10 г інуліну	8 тижнів (В, Р)	Ерадикація ↓ при прийомі S. boulardii з інуліном більш ефективна, ніж при прийомі L. acidophilus LB
Ефекти пробіотиків при лікуванні інфекції H. pylori	Myllyluoma et al., 2007	16 дорослих, направлених на ендоскопію	Суміш L. rhamnosus GG, L. rhamnosus LC705, Propionibacterium freidenreichii spp. shermanii JS і B. lactis BB12 у дозі 2 × 10¹⁰	8 тижнів (В, Р)	Вміст гастрину-17 у сироватці ↓ Уреазна активність ↓
Ефекти пробіотиків при лікуванні інфекції H. pylori	Gotteland et al., 2008	295 дітей без симптомів	Як живі, так і вбиті нагріванням L. acidophilus La1 із/без журавлинового соку в дозі 8 × 10⁸	3 тижні (ПС, ПК)	Ерадикація ↓ при прийомі як La1, так і журавлинового соку
Примітки: ААД – антибіотик-асоційована діарея; Аб – період антибіотикотерапії; ВШ – відношення шансів; ДІ – довірчий інтервал; ДМ – діарея мандрівників; ЗРС – зважена різниця середніх; К – контрольоване дослідження; НЕК – некротизуючий ентероколіт; НС – напівсліпе дослідження; ПК – плацебо-контрольоване дослідження; ПС – подвійне сліпе дослідження; Р – рандомізоване дослідження; РКД – рандомізоване контрольоване дослідження; ЧЗ – частота захворюваності. Відносний ризик – коефіцієнт, який відображає кількість пацієнтів без позитивного результату (або з несприятливим результатом) в групі хворих, які отримували лікування, поділену на кількість пацієнтів без позитивного ефекту в групі, яка не отримувала терапії. Відносний ризик менше 1 вказує на позитивний вплив лікування. Кількість пацієнтів, яких слід пролікувати для досягнення позитивного ефекту в одного пацієнта (кількість пролікованих хворих на одного вилікуваного). **Зважена різниця середніх означає відношення різниці середніх у групі лікування і в групі контролю до стандартного відхилення в групі контролю. Показує середню різницю параметрів, на основі яких оцінюють клінічний результат у групах, які порівнюються.

ААД та діарея, спричинена Clostridium difficile

Загальновідомим побічним ефектом при антибіотикотерапії є ААД, визначена як діарея, що виникає при лікуванні антибіотиками і яку не можна пояснити іншою причиною. У педіатричній популяції ААД розвивається приблизно в 11-40% дітей у період між початком терапії та до 2 міс. після її припинення.

Декілька системних оглядів із або без даних мета-аналізів підтверджують, що для більшості досліджених пробіотиків було доведено їхню ефективність у зниженні ризику розвитку ААД у загальній (переважно дорослій) популяції. Окрім того, у кількох найбільш свіжих дослідженнях із участю дорослих осіб, дані яких іще не включені у мета-аналізи, було отримано обнадійливі результати щодо профілактики ААД. Дані трьох нещодавніх систематичних оглядів результатів РКД дають змогу припустити, що пробіотики знижують ризик розвитку ААД у дітей (див. табл.).

І навпаки, в 2 систематичних оглядах є лише непереконливі або неповні докази на користь ефективності пробіотиків для профілактики й лікування C. difficile-асоційованої діареї (див. табл.). Автори першого з них прийшли до висновку, що наявні дані (всі отримані для дорослих) не свідчать про доцільність призначення пробіотиків разом із антибіотиками для запобігання або лікування C. difficile-асоційованої діареї. Авторами другого системного огляду (із мета-аналізом) зроблено висновки на користь застосування пробіотиків. Однак із приводу більш пізнього мета-аналізу було висловлено критику (через комбінування результатів одного дослідження з профілактики C. difficile-асоційованої діареї та п’яти досліджень з її лікування, поєднання даних щодо різних пробіотиків, різних умов і пацієнтів із різними характеристиками, а також через деякі методологічні моменти) і застереження щодо інтерпретації висновків. Не зважаючи на наявність деяких казуїстичних доказів ефективності застосування пробіотиків у дітей при цьому захворюванні, жодного РКД для їхньої перевірки не було проведено.

Наявні на сьогодні докази дають змогу говорити про помірну сприятливу дію певних пробіотиків, таких як Saccharomyces boulardii або L. rhamnosus GG, щодо профілактики ААД у дітей, а також Lactobacillus casei DN 114 001 – у літніх осіб. Оскільки було продемонстровано здатність цих пробіотиків достатньою мірою захищати від розвитку ААД, їхнє застосування є обґрунтованим у всіх випадках, коли важливо запобігти розвитку цього самообмежувального ускладнення. Наявні на сьогодні дані свідчать, що певні пробіотики достовірно знижують ризик розвитку діареї в пацієнтів, що приймали антибіотики. Однак, очевидно, не всі антибіотики рівною мірою спричиняють розвиток ААД. На сьогодні висновки щодо ефективності пробіотиків у запобіганні розвитку діареї, яку може спричинити якийсь один клас антибіотиків, зробити не можна. Питання, чому деякі пробіотики корисні для зниження ризику й лікування діареї, асоційованої з інфекцією C. difficile, залишається нез’ясованим, особливо для педіатричної популяції.

Для подальшого визначення популяцій високого ризику розвитку ААД, для яких був би корисним переважно прийом пробіотиків, і для визначення відповідних пробіотиків рекомендовано проведення додаткових досліджень належного дизайну із підтвердженими клінічними даними. Для отримання таких даних слід використовувати стале визначення діареї, щоб можна було диференціювати клінічно важливі випадки й незначні зміни в частоті та/або консистенції випорожнень. Окрім того, в рамках досліджень слід оцінювати потенційні важливі наслідки ААД, такі як необхідність припинення антибіотикотерапії, госпіталізацію або внутрішньовенну регідратацію.

Діарея мандрівників. ДМ – поширене захворювання серед подорожуючих до розвинених країн, яке охоплює до 50%. Основними ознаками є діарея, черевні судоми й нудота, збудниками є здебільшого бактеріальні патогени. У 6 статтях описано ефективність пробіотиків (Saccharomyces boulardii, різних лактобацил і однієї суміші) для популяції з високим ризиком розвитку ДМ.

За результатами двох подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень було зроблено висновки про можливість запобігання розвитку ДМ завдяки прийому препарату L. rhamnosus GG у формі капсул чи саше (2 × 10⁹ КУО/добу протягом 1-2 тижнів). P.J. Oksanen et al. повідомили про майже вірогідне зниження на 11,8% захворюваності на ДМ у здорових дорослих жителів Фінляндії, які подорожують до Турції, порівняно з групою плацебо, причому ефективність залежала від місця подорожі. E. Hilton et al. виявили, що частота діареї вірогідно знизилася у здорових дорослих осіб, які подорожували до розвинених країн, завдяки прийому препарату L. rhamnosus GG порівняно з плацебо. В інших дослідженнях із застосуванням різних препаратів лактобацил (див. табл.) у дозах від 2 × 10⁹ до 2 × 10¹¹ не було показано ефекту при ДМ. У двох дослідженнях із застосуванням Saccharomyces boulardii у різних дозах (5 × 10⁹, 1 × 10¹⁰, 2 × 10¹⁰ КУО/добу) було виявлено вірогідне залежне від дози зниження частоти розвитку ДМ серед подорожуючих до країн із жарким кліматом. Суміш штамів пробіотиків було успішно застосовано в туристів, подорожуючих до Єгипту, що призвело до зниження частоти розвитку ДМ до 43% (порівняно з 71% у групі плацебо).

У проведеному нещодавно мета-аналізі визначення сумарного відносного ризику показало, що деякі пробіотики можуть вірогідно запобігати розвитку ДМ. Однак різнорідність включених досліджень щодо штамів пробіотиків, доз, тривалості лікування, місця подорожування, а також невизначеність збудників ДМ усе ще перешкоджають створенню більш конкретних рекомендацій із використання пробіотиків. Окрім того, в дуже обмеженій кількості досліджень повідомляється про стабільність пробіотичних продуктів, прихильність до лікування та відновлення штамів зі зразків фекалій, а такі фактори можуть бути дуже важливими, особливо під час подорожі.

НЕК у немовлят

Аргументація корисності пробіотичних добавок для недоношених немовлят ґрунтується на даних щодо формування в них кишкової мікробіоти. Головними особливостями кишкової мікробіоти недоношених немовлят порівняно зі здоровими народженими в строк дітьми є:

обмежена кількість видів бактерій, з яких усього 3 є типовими для немовлят у віці 10 днів;
найчастіше виявляються 3 групи бактерій: ентеробактерії, такі як E. coli та Klebsiella spp., ентерококи, такі як E. faecalis, та стафілококи, такі як S. epidermidis, S. aureus та S. haemolyticus;
вміст усіх цих факультативних анаеробів зберігається на високому рівні у фекальній флорі немовлят;
колонізація анаеробами, особливо біфідобактеріми, є суттєво відстроченою.

Окрім того, недоношені немовлята часто потребують госпіталізації до відділень інтенсивної терапії та отримують лікування антибіотиками широкого спектра, що також сприяє відмінностям в особливостях колонізації кишечнику. Прямі наслідки порушеної мікробіоти кишок для здоров’я невідомі, але існує гіпотеза щодо можливого сприяння аномального характеру колонізації кишечнику в недоношених немовлят розвитку НЕК та підвищеній сприйнятливості таких дітей до інфекцій. Існує також припущення, що ентеральний прийом пробіотиків недоношеними немовлятами може запобігти розвитку НЕК та зменшити використання антибіотиків.

Було проведено два систематичних дослідження, метою яких було визначення впливу пробіотиків на профілактику НЕК у недоношених немовлят (див. табл.). У першому з них (G. Deshpande et al., 2007) було ідентифіковано 7 РКД і визначено, що більшість досліджених пробіотиків можуть знижувати ризик розвитку НЕК у недоношених немовлят < 33 тижнів гестації. Ризик розвитку сепсису не відрізнявся вірогідно між групами. У Кокранівському огляді (К. Alfaleh et al., 2008) також було визначено, що препарати певних пробіотиків у вигляді добавок для ентерального прийому знижували ризик тяжкого НЕК і смертність у недоношених немовлят із масою тіла < 1,5 кг. Вірогідного зменшення частоти нозокоміального сепсису не було виявлено. Однак в обох мета-аналізах було показано, що не всі досліджені пробіотики були однаково ефективними. Найбільш ефективними виявилися комбінації, використані в дослідженнях A. Bin-Nun et al. (2005) (Bifidobacterium infantis плюс Streptococcus thermophilus плюс B. bifidus) та Y.C. Lin et al. (2005) (Lactobacillus acidophilus плюс B. infantis). В одному додатковому РКД було підтверджено ефективність L. acidophilus і B. bifidum.

Використання пробіотиків для профілактики НЕК у недоношених немовлят не є звичайною практикою. Тому необхідне проведення масштабних досліджень належного дизайну для підтвердження результатів. Слід також визначити ефективність і безпечність застосування пробіотичних добавок у немовлят із масою тіла < 1,0 кг.

Відомо, що інфекція H. pylori є основною причиною розвитку хронічного гастриту та виразкової хвороби і канцерогеном першого ступеня, що викликає рак шлунка. Відповідно, є ще безліч проблем, які потребують вирішення для зменшення частоти інфікування H. pylori та поліпшення результатів лікування інфікованих пацієнтів. Серед

Інфекція Helicobacter pylori

них – удосконалення методів ерадикації збудника для профілактики прогресування гастриту й подальшого розвитку раку шлунка. У майбутньому лікування інфікованих пацієнтів буде утрудненим через швидкий розвиток резистентності бактерій до препаратів, а також довготривалі зміни в мікробіоті та небажані побічні ефекти лікування. Тому використання пробіотиків для лікування хворих з інфекцією H. pylori є перспективним.

Застосування разом з антибіотиками деяких пробіотичних препаратів може поліпшити рівень ерадикації та загальну переносимість лікування (див. табл.). За даними клінічного дослідження F. Canducci et al. (2000), L. acidophilus LB вірогідно поліпшував рівень ерадикації H. pylori. З того часу в численних дослідженнях було продемонстровано здатність різних пробіотичних препаратів зменшувати рівень таких побічних ефектів антихелікобактерної терапії, як ААД, біль у епігастрії, дискомфорт і метеоризм. У двох окремих дослідженнях було показано, що прийом L. rhamnosus GG сприяв зменшенню проявів побічних ефектів при ерадикаційній терапії. Ефективність цього ж пробіотика було пізніше підтверджено в дослідженні, де його дію порівнювали з дією Saccharomyces boulardii, а також комбінації L. acidophilus і B. lactis. У всіх досліджуваних групах спостерігали сприятливу дію пробіотиків під час та після антихелікобактерної терапії. У подальших дослідженнях було показано, що комбінація кількох видів пробіотиків (L. rhamnosus GG, L. rhamnosus LC705, Propionibacterium freidenreichii subsp. shermanii JS, B. breve 99) також поліпшує переносимість стандартної потрійної терапії та недостовірно збільшує рівень ерадикації.

Існує обмежена кількість досліджень щодо здатності пробіотиків зменшувати наслідки потрійної антихелікобактерної терапії для шлунково-кишкової мікробіоти. У пілотному дослідженні застосування комбінації двох штамів L. acidophilus (CLT60 і CUL21) і двох штамів B. bifidum (CUL17 і Rhodia) пригнічувало ріст багатьох факультативних анаеробів, який спостерігали в групі плацебо. Пізніше було показано, що цей пробіотичний продукт пригнічував збільшення резистентності ентерококів до антибіотиків. Комбінація кількох пробіотиків (L. rhamnosus GG, L. rhamnosus LC705, Propionibacterium freidenreichii spp. shermanii JS і B. breve 99) стабілізувала мікробіоту протягом проведення потрійної антихелікобактерної терапії та після неї.

Застосування пробіотиків як альтернативи антибіотикам було темою кількох досліджень (див. табл.). У деяких дослідженнях було показано, що прийом L. acidophilus La1 сприяв зменшенню щільності H. pylori в слизовій шлунка (Michetti et al. 1999; Felley et al. 2001; Cruchet et al. 2003; Pantoflickova et al. 2003; Gotteland et al. 2008). У двох останніх було також виявлено зменшення асоційованого з H. pylori запалення шлунка. Повідомлялося також про подібні ефекти при вживанні йогурту, який містить комбінацію L. acidophilus La5 і B. lactis Bb12 (Wang et al. 2004). У дослідженнях із застосуванням комбінації пробіотиків було показано зменшення показника уреазного дихального тесту з міченим атомом вуглецю (13C-UBT) та вмісту гастрину-17 в інфікованих H. pylori пацієнтів (Е. Myllyluoma et al., 2007).

На жаль, на сьогодні недостатньо даних щодо ефективності застосування пробіотиків при інфекції H. pylori. Однак доведено, що застосування певних пробіотиків зменшує прояви побічних ефектів при антихелікобактерній терапії і порушенні мікробіоти кишок. Окрім того, регулярне вживання продуктів, що містять певні пробіотичні штами, як альтернативи антибіотикотерапії потенціально може пригнічувати інфекцію H. pylori та запалення шлунка, проте для підтвердження цього необхідна більша кількість клінічних досліджень.

Інфекції респіраторного тракту в дорослих і дітей

На сьогодні проведено небагато досліджень, які вивчали потенційний ефект пробіотиків у зменшенні ризику поширених інфекцій верхніх дихальних шляхів. Ефективність пробіотиків при таких інфекціях було оцінено в 10 дослідженнях, 3 з яких проводили з участю здорових дорослих осіб, 3 – спортсменів/солдатів, 1 – літніх осіб, 1 – немовлят і 2 – дітей. У декотрих із них досліджували вплив уживання пробіотиків при інфекціях як дихальних шляхів, так і шлунково-кишкового тракту.

У кожному дослідженні використовували різні штами пробіотиків або їхні комбінації (див. табл.).

Загалом у кожному з досліджень було підтверджено вірогідне поліпшення специфічних показників результатів лікування, але не можна зробити висновок щодо загальної узгодженості ефективності за окремими параметрами. Результати деяких досліджень показують вплив на загальну тривалість захворювання, а не на частоту, в той час як в інших публікаціях повідомляється про вплив на захворюваність, але не тривалість. У більшості досліджень також повідомляється про вплив пробіотиків на оцінювані (різні в кожному з них) симптоми.

Використання різних пробіотичних штамів ускладнює формування повного розуміння впливу пробіотиків на перебіг інфекцій дихальних шляхів. У двох дослідженнях з оцінки впливу на тривалість і тяжкість застуди успішно використовували однакову суміш штамів (L. gasseri PA 16/8, B. longum SP 07/3 і B. bifidum MF 20/5), але в одному з досліджень вона була об’єднана з вітамінною добавкою і доза її була в 10 разів вищою (De Vrese et al. 2005; Winkler et al. 2005); було відзначено деякі відмінності в ступені впливу на симптоми.

У решті досліджень використовували лікування різними пробіотичними штамами з різним ступенем успіху.

У дослідженнях не було обґрунтовано вибір конкретних пробіотиків, але, очевидно, в його основі лежали імуномодулювальні властивості пробіотиків, їхня ефективність у дослідженнях на тваринах і клінічних дослідженнях при інших станах, таких як інфекції шлунково-кишкового тракту.

Вибір суміші L. gasseri PA 16/8, B. longum SP 07/3 і B. bifidum MF 20/5 був зумовлений ефективністю цих пробіотиків у захисті мишей від кишкових інфекцій патогенної E. coli, але актуальність цієї характеристики для їхнього застосування при дослідженнях застуди не з’ясовано.

Більшість досліджень із вивчення впливу пробіотиків на дихальні інфекції ґрунтуються на припущенні, що його основним механізмом може бути стимуляція імунної відповіді. Однак все ще дуже рідко дослідження кінцевих точок поєднують із дослідженням біомаркерів, які можуть пояснити механізм, що лежить в основі ефекту. На основі результатів саме таких досліджень можна скласти принаймні деяке уявлення щодо дії певного пробіотичного штаму (ів).

Дослідження з профілактики застуди сумішшю пробіотиків L. gasseri PA 16/8, B. longum SP 07/3 і B. bifidum MF 20/5 показали збільшення кількості лімфоцитів як CD4+, так і CD8+ у периферичній крові, але впливу на інші імунні параметри, такі як активація лімфоцитів і фагоцитоз, не було виявлено. Крім того, у дослідженні з участю спортсменів було показано, що використання штаму L. fermentum VRI 003 призводить до значного скорочення кількості днів із респіраторними симптомами, а також певного збільшення вмісту в крові інтерферону-γ. Ці спостереження можуть дещо прояснити відповідні імуномодулювальні ефекти, але необхідні додаткові дослідження, особливо такі, що поєднують оцінку кінцевих точок і біомаркерів імунної системи.

В цілому, є певні перспективи для застосування пробіотиків у боротьбі з інфекціями дихальних шляхів, хоча наслідки використання різних пробіотичних штамів можуть відрізнятися. Обмежена кількість досліджень і відсутність даних щодо відповідних втручань для певних популяцій поки що не дають змогу створити рекомендації з цього питання.

ЛОР-інфекції

Ефективність споживання оральних пробіотиків при лікуванні ЛОР-інфекцій розглянуто лише в декількох статтях (див. табл.). К. Hatakka et al. (2007), які протягом 6 міс. досліджували вплив прийому суміші пробіотичних штамів L. rhamnosus GG, L. rhamnosus LC 705, B. breve 99 і P. freudenreichii JS на перебіг гострого середнього отиту, повідомили, що ні частота захворювання, ні його тривалість не змінилися.

Окрім того, в групі пацієнтів, які приймали пробіотики, несподівано виявили збільшення частоти збудника M. catarrhalis. В іншому дослідженні цієї ж групи авторів кількість дітей з ускладненнями інфекцій дихальних шляхів (отитом, синуситом, бронхітом та пневмонією) вірогідно зменшилася завдяки прийому L. rhamnosus GG, хоча величина ефекту зменшилася після корекції за віком.

У нещодавно проведеному дослідженні G.J. Leyer et al. (2009) було оцінено вплив пробіотичних штамів L. acidophilus окремо і в комбінації з Bifidobacterium lactis на частоту і тривалість застудних та грипоподібних симптомів у дітей 3-5 років. Виявлено, що щоденне вживання пробіотиків із раціоном протягом зимових місяців було безпечним і ефективним стосовно зниження частоти епізодів лихоманки, ринореї, кашлю, кумулятивної тривалості цих симптомів, зменшення випадків призначення антибіотиків (детальніше див. статтю «Вплив пробіотиків на частоту і тривалість застудних та грипоподібних симптомів», Дитячий лікар № 2 (9) 2011 р.).

Цікавою альтернативою класичному пероральному прийому пробіотиків при лікуванні ЛОР-інфекцій дихальних шляхів є використання препаратів коменсалів дихальних шляхів у формі назальних або пероральних спреїв. У кількох мультицентрових дослідженнях було показано, що 10-денний курс уведення таким шляхом стрептококів групи А, застосовуваний після стандартної антибактеріальної терапії, значно знижує частоту рецидивів фаринго-тонзиліту в дорослих і дітей, а також середнього отиту в дітей. Такий підхід здається дуже перспективним, однак вимагає проведення незалежних досліджень, оскільки всі результати були отримані однією дослідницькою групою.

Вважається, що в основі цих типів впливу пробіотиків лежать механізми, пов’язані з колонізаційною резистентністю. У дослідженнях з участю осіб, схильних до отитів, синуситів, тонзилітів, у них було виявлено мікробний дисбаланс, причиною якого був відносно більший вміст потенційно патогенних мікроорганізмів і менший – захисних бактерій, здатних змінити це співвідношення (наприклад, стрептококів групи А). Крім того, антибіотикотерапія часто посилює цей дисбаланс. Втручання у формі введення таких мікроорганізмів-коменсалів може відновити баланс мікрофлори дихальних шляхів, забезпечивши їхню конкуренцію з потенційними патогенами. Можливим фактором успіху повторної колонізації коменсальними стрептококами групи А є попередня антибіотикотерапія у пацієнтів, які страждають на ЛОР інфекції.

Інфекційні ускладнення в хірургічних пацієнтів і хворих у критичному стані

Потенційну користь від сприяння пробіотиків зміцненню здоров’я завдяки профілактиці інфекцій можуть отримати хворі в критичному стані, особливо пацієнти відділень інтенсивної терапії. Ризик зараження, як і пов’язана з ним смертність, у них дуже високий. З участю таких пацієнтів було проведено деякі дослідження, в яких отримали як позитивні, так і негативні результати. Як і в інших випадках, багато факторів можуть вплинути на результат застосування пробіотиків у цієї категорії пацієнтів, у тому числі використання мульти- або моновидових пробіотиків, кількість і тип пробіотиків, методи та час їхнього введення, споживання харчових волокон, а також тип парентерального харчування.

У кількох дослідженнях вивчали потенційні позитивні ефекти пробіотиків у пацієнтів, які перенесли значне хірургічне втручання на органах черевної порожнини. У першому з них, проведеному N. Rayes et al., пацієнти були розділені на 3 групи: група стандартної терапії; група, що отримувала плацебо; група, що отримувала Lactobacillus plantarum 299v. Уведення живих культур лактобацил не зменшило рівень інфікування в загальній досліджуваній популяції, але було виявлено тенденцію до зменшення рівня інфікування в пацієнтів із резекцією шлунка та підшлункової залози. У другому дослідженні, проведеному тією ж групою в 2002 р. із використанням L. plantarum 299v, брали участь пацієнти із плановою трансплантацією печінки; вони були знову розділені на 3 групи. У таких пацієнтів цей пробіотик знижував частоту інфікувань, кількість призначуваних антибіотиків і тривалість перебування в стаціонарі. Прийом суміші різних пробіотиків (Pediacoccus pentosaceus, Leuconostoc mesenteroides, Lactobacillus paracasei ssp. paracasei F19 і L. plantarum 2362) у комбінації з 4 біоактивними волокнами також був ефективним для профілактики післяопераційних бактеріальних інфекцій у пацієнтів із трансплантацією печінки. Ця ж суміш пробіотиків і біоактивних волокон використовувалася також у пацієнтів із плановою панкреатодуоденектомією зі збереженням пілоричного сфінктера. Результати дослідження показали, що раннє ентеральне харчування з уживанням біоактивних волокон у поєднанні з сумішшю пробіотиків сприяло значному зниженню частоти післяопераційних бактеріальних інфекцій у пацієнтів після такої операції.

P.K. Jain et al. (2004) провели дослідження з участю пацієнтів відділення інтенсивної терапії, які отримували плацебо або комбінацію пробіотичних бактерій (L. acidophilus La5, Bifidobacterium lactic Bb12, Strep. thermophilus і Lactobacillus bulgaricus) із олігофруктозою. Уживання цієї суміші сприяло зміні мікробного складу верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, але не впливало на кишкову проникність і не було пов’язане з вимірними клінічними перевагами.

У двох відносно невеликих і одному масштабному багатоцентровому дослідженні оцінювали потенціал пробіотиків для профілактики інфекційних ускладнень при гострому панкреатиті – гострому запальному захворюванні, зумовленому каменями в жовчному міхурі або зловживанням алкоголю. Перебіг гострого панкреатиту зазвичай помірний, самообмежувальний, але в 1 з 5 пацієнтів може розвинутися некротичний панкреатит, смертність при якому становить 10-30% і переважно пов’язана з інфекційними ускладненнями та інфекціями некротизованих (пери)панкреатичних тканин. Інфекції вважаються наслідками каскаду подій, який починається з надмірного бактеріального росту в тонкому кишечнику, недостатності мукозального бар’єру та прозапальної відповіді, що призводить до переносу кишкових бактерій. Було доведено неефективність антибіотикопрофілактики у запобіганні цим інфекціям. У дослідженні A. Olah et al. (2002) було показано, що інфікування некротизованих тканин підшлункової залози розвивалося значно рідше у пацієнтів групи, що одержувала L. plantarum 299v, ніж у групі плацебо (у 1 з 22 проти 7 з 23).

У дослідженні PROPATRIA з участю 296 хворих із прогнозованим важким гострим панкреатитом лікування сумішшю мікроорганізмів (L. acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus salivarius, Lactococcus lactis, Bifidobacterium bifidum і Bifidobacterium lactis) протягом максимум 28 днів не показало позитивного впливу на розвиток інфекційних ускладнень (30% у досліджуваній групі порівняно з 28% у групі плацебо).

Перспективи

Для накопичення максимального досвіду й даних із метою досягнення переконливих доказів, майбутнім дослідникам, які розробляють дизайн досліджень впливу пробіотиків на перебіг інфекційних захворювань, рекомендовано розглянути викладені нижче рекомендації.

Включати оцінку біомаркерів в кінцеві точки клінічних досліджень. Більшість досліджень з участю людей стосуються впливу пробіотиків на стійкість до інфекційних захворювань, який оцінюється або за параметрами кінцевої точки (наприклад, частота епізодів діареї або тяжкість симптомів інфекції), або за механістичними характеристиками і біомаркерами (зміни в складі мікробіоти або в бар’єрній чи імунній функції епітелію). Такий дизайн, на жаль, не дає можливості глибше зрозуміти основні механізми дії пробіотиків.

Велику кількість інфекційних захворювань можна досліджувати, оцінюючи біомаркери, вибір яких залежить від кількох факторів. Хоча існують загальні рекомендації щодо оцінки біомаркерів, пов’язаних із імунною системою і здоров’ям кишечнику, передбачувана біологічна активність пробіотика (завдяки якій він був обраний) і фізіологічні механізми в організмі хазяїна, які задіяні в боротьбі з інфекцією, створюють додаткові аспекти, які слід прийняти до уваги. Наприклад, доцільніше включати параметри, пов’язані з колонізаційною резистентністю, такі як зміни мікробного складу і рН фекалій, при дослідженні інфекційної діареї, аніж дихальних інфекцій. В останньому випадку, коли в інфекційному процесі задіяні віруси, серед вимірюваних біомаркерів доцільно обирати реакції Т-лімфоцитів СD8+ і природних клітин-кілерів. Хоча не можна створити загальних рекомендацій щодо того, які саме біомаркери слід обирати, оскільки вони залежать від характеру інфекції та біологічної активності пробіотиків, дослідники повинні брати цю проблему до уваги і докладати зусиль для включення оцінки біомаркерів у клінічні дослідження кінцевих точок для кращого розуміння механізмів дії пробіотиків. Отримані дані допоможуть оцінити корисність деяких біомаркерів у прогнозуванні кінцевих результатів.

Визначати інфекційний агент. Оскільки захисні сили організму хазяїна, спрямовані проти різних видів патогенів, є диференційованими і спеціалізованими, вплив пробіотиків на опірність різним хвороботворним мікроорганізмам може великою мірою залежати від типу використовуваного пробіотичного штаму і його конкретного впливу на механізми захисту. Ефективність пробіотика в лікуванні конкретної інфекції може залежати, з одного боку, від його здатності протидіяти процесам уторгнення патогенів, а з іншого боку, від його здатності модулювати певну імунну функцію або компенсувати деякі фактори ризику для організму хазяїна (наприклад, вік). Ідентифікація інфекційного агента в дослідженнях, присвячених, наприклад, інфекціям дихальних шляхів чи шлунково-кишкового тракту, може допомогти розпізнати, як різні пробіотики сприяють боротьбі організму-хазяїна з інфекціями і чому такий вплив притаманний не всім штамам пробіотиків. Зрештою, ці знання будуть сприяти обґрунтуванню вибору конкретного пробіотика в боротьбі з певними інфекціями.

Ураховувати очікувані значення досліджуваних параметрів. Обсяг досліджуваних вибірок повинен залежати від первинних параметрів дослідження, і якщо це частота, тривалість та тяжкість інфекції, кількість учасників має визначатися очікуваною частотою захворюваності, тривалістю та тяжкістю в цільовій популяції. Ретроспективно частоту захворюваності або тривалість інфекції в контрольній/досліджуваній популяції слід порівнювати з очікуваними, оскільки це може допомогти пояснити отримані результати, особливо за відсутності ефекту. Крім того, повідомляючи про відмінності в захворюваності та тривалості, слід віддавати перевагу абсолютним відмінностям й інтерпретувати дані в контексті того, що вважається клінічно значущим, щоб можна було визначити цінність отриманого ефекту.

Ураховувати фактори, що ведуть до змішування ефектів. Необхідно ретельно реєструвати використання таких препаратів, як противірусні засоби, антибіотики та імунодепресанти, а також про інші можливі фактори, що ведуть до змішування ефектів, такі як годування грудьми, стабільність, прихильність до лікування, а також умови використання пробіотиків за певних обставин, наприклад, у подорожі. Для урахування таких чинників лікування дослідження повинно, за можливості, бути стратифікованим за відповідними підгрупами.

Окрім того, щоб визначити, наскільки важливими є результати для загальної популяції, об’єктами досліджень слід обирати «людські моделі» з неоптимальним станом здоров’я (наприклад, особи, які зазнали [фізичного] стресу), що може збільшити їхню сприйнятливість до деяких інфекцій.

У рамках досліджень слід визначати доцільні терміни прийому пробіотичних препаратів при лікуванні інфекційних захворювань, а також тривалого вживання пробіотиків і можливої адаптації організму хазяїна.
Висновки

Переконливим обґрунтуванням використання пробіотиків у лікуванні пацієнтів з інфекційними захворюваннями є їхня потенційна здатність робити свій внесок у колонізаційну резистентність і модулювання параметрів імунної функції. Різний характер інфекцій, які були предметом клінічних досліджень із пробіотиками, очевидно, не дає можливості зробити загальні висновки з цього питання. Крім того, відсутність узгодженості в дизайні досліджень, присвячених якійсь конкретній інфекції, застосуванні пробіотичних штамів, виборі оцінюваних параметрів і досліджуваних популяцій разом із усе ще обмеженою кількістю досліджень часто виключають можливість однозначного висновку щодо ефективності пробіотиків при конкретному інфекційному захворюванні. Більше того, відсутність на сьогодні підтверджувальних досліджень не дає змогу виявити найбільш перспективні пробіотичні штами. Позитивним винятком є лікування інфекційної діареї немовлят і діареї мандрівників, антибіотик-асоційованої діареї та некротизуючого ентероколіту.

Для поглиблення наших знань про можливі механізми дії пробіотиків при інфекційних захворюваннях слід дотримуватись вищенаведених рекоменацій. Це допоможе зрозуміти результат оцінки впливу пробіотиків на перебіг інфекційних захворювань.

Реферативний огляд підготувала Наталія Купко на основі матеріалів D. Wolvers, J.-M. Antoine, E. Myllyluoma, et al. «Guidance for Substantiating the Evidence for Beneficial Effects of Probiotics: Prevention and Management of Infections by Probiotics» (J. Nutr. 2010; 140: 698S-712S)

Бледность у детей: проблемно ориентированный подход

Ацетонемічний синдром у педіатричній практиці: діагностична підступність і непередбачуваність!

Вегетативні дисфункції у дітей. Патогенез, діагностика і терапевтична тактика

Лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей: реалии и перспективы

Особенности метаболического синдрома у детей

Застосування пробіотиків для профілактики та лікування інфекційних захворювань

Проблеми впливу засобів масової інформації на дітей і підлітків

Застосування пробіотиків для профілактики та лікування інфекційних захворювань

Огляд доказової бази Американським товариством дієтології

Інфекційна діарея

ААД та діарея, спричинена Clostridium difficile

Інфекція Helicobacter pylori

Інфекції респіраторного тракту в дорослих і дітей

ЛОР-інфекції

Інфекційні ускладнення в хірургічних пацієнтів і хворих у критичному стані

Перспективи

Other projects of the publishing house «Health of Ukraine»