Article types:
Lecture
Topics:
Hematology
Лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей: реалии и перспективы
pages: 34-41
_2011.jpg)
Лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) в детском возрасте представляет значительные трудности, особенно у пациентов с аутоиммунной формой заболевания. В связи с этим уже многие десятилетия не прекращаются поиски новых подходов к терапии, а также эффективных медикаментозных методов лечения этого заболевания. Вместе с тем, появление каждого из них привносит надежду на повышение эффективности терапии и улучшение качества жизни пациентов с ИТП, однако не всегда эта надежда оправдывается.
Целесообразно рассмотреть эту проблему с позиций реального положения дел и ближайших перспектив. Итак…
Реалии
В терапии ИТП, как и других тромбоцитопений, необходимо соблюдение ряда принципов:
- госпитализация всех больных с геморрагическим синдромом независимо от степени его выраженности или количества тромбоцитов;
- выбор адекватного метода транспортировки больного в лечебно-профилактическое учреждение (санитарный транспорт, горизонтальное положение), т. к. при количестве тромбоцитов менее 30×109/л могут развиться спонтанные кровоизлияния и угрожающие жизни кровотечения;
- соблюдение строгого постельного режима до стойкого купирования геморрагического синдрома, в дальнейшем режим предусматривает ограничение травмоопасных игр и занятий;
- верификация диагноза;
- строго дифференцированный, индивидуальный подход;
- этиотропная терапия – при верификации этиологически значимого агента.
В настоящее время терапия идиопатической тромбоцитопенической пурпуры предусматривает 3 этапа:
- консервативный;
- оперативный;
- применение цитостатиков («терапия отчаяния»).
Первый этап (консервативный)
Одной из основных задач терапии ИТП является купирование геморрагического синдрома (в том числе и его последствий), довольно часто представляющего угрозу для жизни больного. Купирование геморрагического синдрома, развивающегося при ИТП, проводится в соответствии с теми же принципами, что и при тромбоцитопениях другого генеза, и является довольно сложной задачей.
Купирование геморрагического синдрома достигается с помощью применения гемостатических препаратов. К их числу относятся:
Ангиопротекторы: 12,5% раствор дицинона (этамзилата) по 1,0-2,0 мл 2-4 раза в сутки в/в, в/м либо по 0,5 г 4-6 раз в сутки внутрь; 0,025% раствор адроксона по 1,0-2,0 мл 2-4 раза в сутки в/м. Гемостатический эффект этих препаратов связан с уменьшением проницаемости мелких сосудов и капилляров, усилением тромбоцитарно-сосудистой реакции, остановкой кровотечения из мелких и мельчайших сосудов.
Ингибиторы фибринолиза:
- препараты аминокапроновой кислоты: эпсилон-аминокапроновая кислота (ε-АКК) в дозе 0,2 г/кг/сутки перорально 3-4 раза в сутки либо в/в, при продолжающемся кровотечении повторить в/в введение через 4 часа; после остановки кровотечения перейти на прием препарата внутрь в дозе 50-100 мг/кг в сутки (у новорожденных 50 мг/кг внутривенно капельно 1 раз в сутки); к этой же группе относят следующие препараты: Ацикапрон, Афибрин, Амикар, Карпацид, Карпамол, Эпсамон, Эпсикапрон и др.;
- препараты сигма-аминокапроновой кислоты (σ-АКК, транексамовой кислоты): Транексам, Трансамча, Троксаминат, Циклокапрон, Экзацил и др. (0,5-1 г каждые 8 часов);
- препараты аминометилбензойной (парааминобензойной) кислоты: Амбен, Памба, по 50-100 мг внутривенно или в тех же дозах внутрь 2-3 раза в сутки.
Механизм действия этих препаратов базируется на подавлении активности плазминогена, плазмина, активации фактора XII калликреин-кининовой системы. Ингибиторы фибринолиза способствуют стабилизации фибрина и его отложению в сосудистом русле, индуцируют агрегацию и адгезию тромбоцитов и эритроцитов.
Для остановки наружных кровотечений эти же препараты можно применять местно. Помимо них с этой же целью используют гемостатическую губку, тромбин, фибриноген, криотерапию и т. д. Применяют также метаболические препараты: лития карбонат по 0,025-0,3 г внутрь 3 раза в сутки (7 дней), рибоксин (инозин) по 0,05-0,2 г 2-3 раза в сутки (2-3 недели), АТФ со жженой магнезией, хотя убедительных данных об эффективности этих препаратов не имеется.
В зависимости от локализации кровотечения лечебная тактика имеет свои особенности:
- при носовом кровотечении в носовые ходы закапывают в каждую ноздрю каждые 3-5 минут по 3-5 капель раствора, содержащего тромбин, адроксон и ε-АКК (20 мг тромбина растворяют в 50 мл 5% раствора ε-АКК и добавляют 2 мл 0,025% раствора адроксона). Можно чередовать закапывание этого раствора и сосудосуживающих препаратов (1% раствор эфедрина, адреналин в разведении 1:10000). Допускается чередование тампонады переднего носового хода тампонами с указанной выше гемостатической смесью и тампонами с 1-5% раствором феракрила, гемостатической губкой, фибриновой пленкой. Следует помнить, что передняя тампонада носовых ходов должна быть рыхлой. Тампоны вводятся в носовые ходы не более чем на 24 часа, при невозможности их замены необходимо назначение антибиотиков с профилактической целью;
- при желудочно-кишечном кровотечении рекомендуется применение охлажденной, механически и химически щадящей пищи (стол № 5а), назначается 50 мл охлажденного 5% раствора ε-АКК с добавлением 1 мл 0,025% раствора адроксона и тромбина внутрь по 1 ч. либо ст. ложке 4-6 раз в сутки;
- при маточном кровотечении назначаются средства, усиливающие сократительную способность матки: прегнин по 0,01 г 2 раза в сутки под язык; при нарушении гормонального фона – эстрогены: 0,05% раствор фолликулина по 1,0 мл 1 раз в сутки в/м или 1% раствор прогестерона по 1,0 мл 1 раз в сутки в/м.
При отсутствии эффекта от терапии возникает необходимость решения вопроса о проведении заместительной терапии, т. е. применении тромбоконцентрата (ТК). К использованию ТК необходимо подходить взвешенно, с учетом характера тромбоцитопении. В частности, при иммунных тромбоцитопениях трансфузия ТК противопоказана, так как его использование может усугубить иммунный процесс, усилить разрушение тромбоцитов за счет избыточного образования антител. Переливание ТК при ИТП показано лишь при массивных жизнеугрожающих кровотечениях.
В то же время при неиммунных тромбоцитопениях переливание ТК показано в следующих случаях:
- при жизнеугрожающих кровотечениях;
- при снижении числа тромбоцитов менее 10 × 109/л (даже при отсутствии геморрагического синдрома);
- при увеличении длительности кровотечения в 2 и более раза в сравнении с нормой.
Эффективной является трансфузия терапевтической дозы концентрата тромбоцитов, которая составляет 3,0-5,0 × 1011 тромбоцитов (0,50-0,70 × 1011 тромбоцитов на каждые 10 кг массы тела). Существуют также методы расчета индивидуальной оптимальной дозы на основе массы тела и объема циркулирующей крови либо площади тела. Как известно, стандартный ТК, приготовленный из одной дозы консервированной крови объемом 450 мл, содержит не менее 60,0 × 109/л тромбоцитов и считается одной единицей ТК.
Критериями эффективности трансфузий ТК являются:
– клинические: купирование геморрагического синдрома (остановка кровотечения, отсутствие свежих геморрагий на коже и видимых слизистых);
– лабораторные: увеличение количества циркулирующих тромбоцитов в русле крови реципиента через час после трансфузии, а также нормализация или уменьшение длительности кровотечения через 1 час с удержанием этого результата через 24 часа. Оптимальным считается повышение числа тромбоцитов периферической крови через 24 часа до более чем 40 × 109/л. Если же этот результат не достигнут, то в качестве критерия эффективности рассматривается повышение их количества выше критического уровня (20 × 109/л) или, по крайней мере, выше исходного предтрансфузионного количества. При отсутствии такого подъема последующие переливания тромбоцитной массы считаются малообоснованными. Как правило, переливание ТК в среднем увеличивает количество тромбоцитов, циркулирующих у реципиента с площадью поверхности тела 1,8 м2, примерно на 5-10 × 109/л при отсутствии у него признаков кровотечения.
Следует помнить и о возможности развития осложнений при переливании тромбоконцентрата, возникновение которых зависит от правильности подбора пары «донор-реципиент», способа и метода получения тромбоцитов, условий и сроков хранения тромбоконцентрата, наличия в трансфузионной среде других форменных элементов крови.
Необходимо учитывать, что у 40-80% больных, получавших неоднократно трансфузии тромбоцитов, развивается иммунизация, что резко снижает эффективность последующих переливаний.
Этиотропная терапия проводится лишь при выявлении лабораторных маркеров возбудителя. Внедрение современных иммунологических методов дает возможность выявить этиологически значимые в развитии ИТП возбудители, прежде всего цитомегаловирус, вирус Эпштейна – Барр, другие типы вируса герпеса. В связи с этим целесообразно применение специфических противовирусных препаратов, включение которых в комплекс лечения ИТП позволяет у ряда пациентов прервать течение довольно упорных форм этого заболевания.
Подавление иммунопатологического процесса при ИТП является одной из главных составляющих купирования геморрагического синдрома. Выбор метода зависит как от тяжести клинических проявлений, так и от количества тромбоцитов в периферической крови. Американским обществом гематологов с позиций доказательной медицины (степени научной доказательности) разработаны рекомендации для стартовой терапии ИТП у взрослых (таблица).
|
Число тромбоцитов и клинические проявления |
Оценка применения метода |
||
|
Целесообразно |
Степень целесообразности точно не определена |
Нецелесообразно |
|
|
Число тромбоцитов менее 10 × 109/л |
|||
|
Бессимптомное течение |
ГК |
IgG в/в, госпитализация |
Наблюдение, спленэктомия |
|
Слабо выраженная пурпура |
ГК |
IgG в/в, госпитализация |
Наблюдение, спленэктомия |
|
Кровотечение из слизистых |
ГК, госпитализация |
IgG в/в |
Наблюдение, спленэктомия |
|
Тяжелое кровотечение |
IgG в/в, ГК, госпитализация |
Спленэктомия |
Наблюдение |
|
Число тромбоцитов 10-20 × 109/л |
|||
|
Бессимптомное течение |
ГК |
Госпитализация, IgG в/в |
Наблюдение, спленэктомия |
|
Слабо выраженная пурпура |
ГК |
Госпитализация, IgG в/в |
Наблюдение, спленэктомия |
|
Кровотечение из слизистых |
ГК, госпитализация |
IgG в/в |
Наблюдение, спленэктомия |
|
Тяжелое кровотечение |
IgG в/в, ГК, госпитализация |
Спленэктомия |
Наблюдение |
|
Число тромбоцитов 20-30 × 109/л |
|||
|
Бессимптомное течение |
ГК, IgG в/в |
Наблюдение, спленэктомия, госпитализация |
|
|
Слабо выраженная пурпура |
ГК |
IgG в/в |
Наблюдение, спленэктомия, госпитализация |
|
Кровотечение из слизистых |
ГК |
Госпитализация, IgG в/в |
Наблюдение, спленэктомия |
|
Тяжелое кровотечение |
IgG в/в, ГК, госпитализация |
Спленэктомия |
Наблюдение |
|
Число тромбоцитов 30-50 × 109/л |
|||
|
Бессимптомное течение |
ГК |
Наблюдение, IgG в/в, спленэктомия, госпитализация |
|
|
Слабо выраженная пурпура |
ГК |
Наблюдение, IgG в/в, спленэктомия, госпитализация |
|
|
Кровотечение из слизистых |
ГК |
Госпитализация, IgG в/в |
Наблюдение, спленэктомия |
|
Тяжелое кровотечение |
ГК, IgG в/в, госпитализация |
Наблюдение, спленэктомия |
|
|
Число тромбоцитов 50-100 × 109/л |
|||
|
Бессимптомное течение |
Наблюдение |
IgG в/в, спленэктомия, ГК, госпитализация |
|
|
Слабо выраженная пурпура |
Наблюдение |
IgG в/в, спленэктомия, ГК, госпитализация |
|
|
Кровотечение из слизистых |
Наблюдение, ГК, госпитализация |
Спленэктомия, IgG в/в |
|
| Примечания: ГК – глюкокортикоиды, IgG – иммуноглобулин G, в/в – внутривенно. | |||
В соответствии с выводами комиссии Американского общества гематологов, основными методами лечения ИТП у взрослых являются терапия глюкокортикоидами, внутривенная инфузия иммуноглобулина и моноклонального анти-Rh0(D)-иммуноглобулина G, а также спленэктомия. Другие методы в терапии ИТП у взрослых используются лишь при неэффективности основных. К ним относятся лечение цитостатиками (азатиоприном, циклофосфамидом, алкалоидами барвинка розового – винкристином, винбластином), синтетическими андрогенами (даназолом), аналогами α2-интерферона, аскорбиновой кислотой, колхицином, применение комбинированной химиотерапии, иммуносорбции с использованием антигена стафилококка А, назначение циклоспорина, ε-АКК, плазмафереза и удаление добавочной селезенки. В соответствии с выводами комиссии, прямые доказательства того, что данные методы лечения снижают частоту кровотечений или смертность при ИТП у взрослых, отсутствуют.
К сожалению, в педиатрической практике подобные рекомендации, базирующиеся на результатах доказательной медицины, отсутствуют.
Препаратами первой линии для лечения острой и хронической ИТП у детей служат внутривенные иммуноглобулины, включая анти-Rh0(D)-иммуноглобулин, и кортикостероиды, способствующие увеличению количества тромбоцитов, прежде всего за счет уменьшения их иммуно-опосредованной деструкции.
В качестве стартовой терапии для купирования патологического иммунного процесса у детей, как и у взрослых, выступают глюкокортикоиды (ГК). В последние годы произведен пересмотр доз ГК, применяющихся при ИТП. ГК, как «малые» иммунодепрессанты, назначаются в стартовой дозе не менее 2,0 мг/кг/сутки (в пересчете на преднизолон, которому и отдается предпочтение) внутрь в течение не менее 3 недель. Как показал опыт, длительное лечение заболевания в дозе 1 мг/кг/сутки способствует хронизации процесса и ведет к торможению тромбоцитопоэза в костном мозге. Трехнедельный срок терапии ГК в полной дозе определяется периодом полураспада антитромбоцитарных антител, который и равен 3 неделям. Однако в тяжелых случаях доза 2,0 мг/кг/сутки может оказаться недостаточной, поэтому с целью повышения эффективности лечения в настоящее время отмечается тенденция к увеличению доз преднизолона. Дозы в этих случаях повышают до 3-4-8 мг/кг/сутки внутрь в течение недели с последующим их снижением. Эффект терапии обычно проявляется в первые дни лечения. Вначале исчезает геморрагический синдром, затем начинается увеличение числа тромбоцитов. Первые порции тромбоцитов почти целиком уходят на «подкормку» эндотелия. Гормональную терапию даже при относительно быстром эффекте рекомендуется проводить в исходной дозе в течение 3-4 недель с последующим постепенным ее снижением (каждые 5-7 дней по 5 мг) до полной отмены. Отмена ГК у части больных приводит к снижению числа кровяных пластинок: после прекращения лечения достигнутый желательный уровень тромбоцитов сохраняется менее чем у половины пациентов.
В терапии больных с ИТП возможно применение других схем лечения ГК. При отсутствии эффекта от лечения преднизолоном применяют дексаметазон в высоких дозах прерывистыми курсами (0,6 мг/кг/сутки в/в или 20 мг/м2 в течение 4 дней каждые 15 дней), рекомендуется проводить не более 4 таких курсов. Эффективность коротких курсов высокодозового дексаметазона у детей с хронической ИТП составляет около 70%.
Альтернативным вариантом может быть проведение пульс-терапии: метилпреднизолон 30 мг/кг в сутки в течение трех дней (время инфузии не менее 20 минут) до купирования геморрагического синдрома и повышения числа тромбоцитов до безопасного уровня (более 20 × 109/л). Пульс-терапия и ГК в дозе 3-5 мг/кг/сутки могут быть использованы при рецидиве тромбоцитопении и геморрагического синдрома после завершения начального курса терапии ГК. Назначая эти препараты, следует помнить, что многомесячное применение ГК неэффективно и приводит к осложнениям: гипокалиемии, артериальной гипертензии, образованию стероидных язв, повышению уровня глюкозы в крови (риск развития стероидного диабета), гнойно-септическим осложнениям, остеопорозу, формированию «кушингоида», изменению психики (особенно при терапии дексаметазоном), развитию синдрома отмены и др.
Однако, несмотря на существенный уровень изначальных ответов на кортикостероидную терапию, длительной (более 5 лет) ремиссии удается добиться не более чем у 15-20% больных.
В случае неэффективности стероидной терапии при аутоиммунной форме показано проведение терапии внутривенными иммуноглобулинами, моноклональным анти-Rh0(D)-иммуноглобулином либо аналогами α2-интерферона.
Основной целью применения внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) является подавление активности антитромбоцитарных антител, снижение уровня тромбоцит-ассоциированного IgG, ингибирование активности клеток ретикулоэндотелиальной системы за счет блокады Fc-рецепторов макрофагов, что уменьшает опсонизацию тромбоцитов и предотвращает их разрушение в кровеносном русле. Этот вариант лечения стал более доступным (с экономической точки зрения) с появлением отчественных внутривенных иммуноглобулинов: Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения (ЗАО «Биолек»), Веноиммун и Биовен Моно (ЗАО «Биофарма»). Помимо этого, в терапии ИТП используются внутривенные иммуноглобулины зарубежного производства: Сандоглобулин, Гамимун Н, Флебогамма, Октагам, Хумаглобин, Интраглобин F и др.
Схемы введения ВВИГ могут быть различными: по 0,4 г/кг ежедневно в течение 5 дней либо по 1 г/кг в течение 2 дней. В то же время по данным некоторых авторов, однократное введение иммуноглобулина в дозе 0,8 мг/кг дает такие же результаты, как и представленные ранее схемы лечения.
Эффект при применении ВВИГ достигается значительно быстрее (через 24-48 часов), чем при использовании ГК. Важным преимуществом ВВИГ в сравнении с последними является их эффективность при использовании в ургентных ситуациях, развивающихся при ИТП. Применение ВВИГ позволяет быстро повысить уровень тромбоцитов в крови и тем самым минимизировать угрозу такого опасного осложнения, как внутричерепное кровоизлияние. У подавляющего большинства больных, получающих ВВИГ, начиная со 2-го дня количество тромбоцитов повышается, достигая максимума на 4-11 день, одновременно прекращается геморрагический синдром. В целом, применение иммуноглобулина приводит к повышению количества тромбоцитов у 75% пациентов, более чем у половины из них число кровяных пластинок достигает нормальных цифр. К сожалению, этот эффект лечения также оказывается кратковременным. После завершения инфузий ВВИГ число тромбоцитов обычно постепенно снижается, но некоторое время (3-4 недели) держится на гемостатическом уровне. Стойкая клинико-гематологическая ремиссия после 1-го курса лечения отмечается у 25-30% больных. Возможны повторные курсы введения иммуноглобулина, их сочетание с преднизолоном. Однако следует учитывать, что до 30% больных, лечившихся ВВИГ, в дальнейшем приобрели резистентность к ним.
Высокие дозы ВВИГ при лечении больных аутоиммунной формой ИТП успешно применяются в процессе подготовки к различным плановым операциям, в частности, перед спленэктомией, остающейся одним из наиболее мощных методов лечения ИТП. В этих случаях назначают по 0,6 г/кг ВВИГ ежедневно в течение 3 дней, что приводит к росту числа тромбоцитов, после чего выполняется операция. Такая подготовка резко снижает риск развития осложнений при проведении спленэктомии. Как правило, серьезных побочных явлений или осложнений даже при таких небольших дозах не наблюдается. Однако следует помнить о возможности развития побочных эффектов, вызываемых ВВИГ: головной боли, тошноты, повышения температуры тела, аллергических реакций.
Сопоставляя эффективность лечения иммуноглобулинами и ГК, можно заметить, что их действие практически одинаково.
Терапия моноклональным анти-Rh0(D)-иммуноглобулином (в дозе 10-50 мкг/кг в течение 3-5 дней) – метод лечения иммунных тромбоцитопений, базирующийся на «конкуренции» кровяных пластинок с эритроцитами. На сегодня существует большое количество как отечественных, так и зарубежных препаратов анти-Rh0(D)-иммуноглобулина: Иммуноглобулин человека антирезус Rh0(D), Anti-Rh0(D) immune globulin intravenous (Анти-Rh0[D]-иммуноглобулин для в/в введения), Immunoglobulinum humanum antirhesus Rh0(D) (Иммуноглобулин человека антирезус Rh0[D]), Иммуноглобулин антирезусный Rh0(D), Иммуноглобулин G моноклональный человеческий антирезус Rh0(D), БэйРоу-Ди, ГиперРОУ С/Д, WinRh0, NABI, Partogamma, Resogam и др. Известно, что как эритроциты, так и тромбоциты секвестрируются в системе фагоцитирующих макрофагов. Под действием анти-Rh0(D)-иммуноглобулина эритроциты больного активируются и интенсивно разрушаются. Деструкции же тромбоцитов не происходит, так как макрофаги перегружены (их Fc-рецепторы заблокированы) активированными эритроцитами. Это приводит к появлению невостребованных кровяных пластинок. Последние остаются циркулировать в крови, что увеличивает продолжительность их жизни и приводит, соответственно, к росту численности тромбоцитов, так как костный мозг находится в состоянии гиперплазии. Помимо этого, применение анти-Rh0(D)-иммуноглобулина вызывает угнетение продукции антитромбоцитарных антител.
Сведения об эффективности этого метода носят противоречивый характер. В ряде наблюдений, в которых отмечался неполный и кратковременный эффект, применялись, как правило, малые дозы препарата (10 мкг/кг). Оптимальной курсовой дозой считается 50 мкг/кг, причем допускается как однократное в/в введение всей дозы, так и дробное (в/в или в/м) в течение 2-5 дней. Терапия анти-Rh0(D)-иммуноглобулином позволяет достичь полного гематологического ответа у 50-72% детей с аутоиммунной формой ИТП. Этот эффект сохраняется в пределах 2-3-х недель. Считается, что повторные введения препарата не менее эффективны, чем первое. Следует помнить, что основным побочным эффектом применения анти-Rh0(D)-иммуноглобулина является транзиторная гемолитическая анемия. В то же время данная терапия менее эффективна у лиц, перенесших спленэктомию.
В терапии больных со стероидорезистентной ИТП находят применение модуляторы иммунного ответа – аналоги интерферона (Лейкинферон, Реальдирон, Интрон-А, Виферон, Роферон-А, Лейкиферон, γ-интерферон, Берофор и др.). Известно, что при ИТП, помимо активации клеточного звена иммунитета и усиления процессов антителообразования, развивается дефицит продукции как α-, так и γ-интерферона. С заместительной целью используется α2-интерферон в дозе 1,5-3 млн МЕ 3 раза в неделю п/к или в/м в течение 4 и более недель (в зависимости от получаемого эффекта), являющийся активным физиологическим регулятором. И хотя механизм действия этой группы препаратов при ИТП остается пока неясным, очевиден его ингибирующий эффект относительно продукции иммуноглобулинов B-клетками за счет уничтожения излишков популяции клональных лимфоцитов, вовлеченных в выработку аутоантител. Однако достоверные данные об эффективности такой терапии или доказательства, на основе которых можно было бы разработать рекомендации, на сегодня отсутствуют. Назначая эти препараты, следует помнить о возможных побочных реакциях в виде тошноты, рвоты, диареи, анорексии, болей в животе, отеков, гипертонических кризов, аритмии, а также головных болей, нарушений сна, кожного зуда, гиперемии кожи, артралгий и др.
Современным направлением лечения ИТП является назначение синтетических аналогов андрогенов – в частности, даназола (Дановал, Данодиол, Данол) в дозе 10-20 мг/кг в день в течение 3 и более месяцев. Механизм действия этих препаратов заключается в угнетении синтеза антитромбоцитарных антител, снижении степени разрушения кровяных пластинок, повышении эффективности ГК.
Однако в тяжелых случаях при наличии кровотечений, угрожающих жизни больного, в качестве стартовой терапии рекомендуются следующие варианты терапии:
- ГК в высоких дозах или пульс-терапия;
- ВВИГ;
- сочетание ГК и ВВИГ;
- экстренная спленэктомия (по витальным показаниям, прежде всего при внутричерепном кровоизлиянии).
Второй этап (оперативный)
Как показывает практика, консервативная терапия не всегда приводит к нормализации уровня тромбоцитов и купированию геморрагического синдрома. В таких случаях возникает необходимость в проведении оперативного лечения. И хотя оптимальным считается проведение спленэктомии после достижения ребенком 5 лет, что связано с формированием иммунной системы, и после 12 месяцев от начала лечения, все же в практической деятельности эти вопросы зачастую приходится решать в более ранние сроки. Как уже отмечалось ранее, при некупирующемся кровотечении или угрозе кровоизлияния в ЦНС удаление селезенки проводится по жизненным показаниям.
Показаниями к плановой спленэктомии являются:
– неэффективность терапии на протяжении 3-6 месяцев: некупируемый геморрагический синдром или его возобновление на фоне снижения дозы ГК;
– количество тромбоцитов 10 × 109/л при отсутствии геморрагического синдрома;
– отсутствие тенденции к росту при количестве кровяных пластинок менее 30 × 109/л на протяжении 3 месяцев при активном лечении.
При решении вопроса о проведении спленэктомии следует учитывать, что удаление селезенки отрицательно воздействует на иммунологическую реактивность организма ребенка. Как известно, селезенка является единственным источником тафтсина (одной из фракций γ-глобулинов), влияющего на фагоцитарную активность нейтрофилов и регулирующего деятельность Т- и В-лимфоцитов. Дефицит тафтсина приводит к снижению фагоцитарной активности лейкоцитов и депрессии ретикулоэндотелиальной системы. Поэтому больным за 2 недели до проведения плановой операции с целью снижения риска развития гнойно-септических осложнений спленэктомии необходимо провести вакцинацию конъюгированной вакциной Haemophilus influenzae типа В, поливалентной пневмококковой вакциной и четырехвалентной менингококковой полисахаридной вакциной. Спленэктомию проводят, как правило, на фоне глюкокортикоидной терапии. Обычно за 4-5 дней до операции дозу глюкокортикоидов повышают, а за 2 дня до спленэктомии – удваивают.
Спленэктомия – паллиативный метод, обеспечивающий продление жизни тромбоцитов за счет устранения органа, являющегося источником выработки антитромбоцитарных антител и местом их разрушения. Проведение спленэктомии у 75% пациентов приводит к практическому выздоровлению. У большинства прооперированных больных количество тромбоцитов периферической крови повышается уже через 4-6 часов после операции, достигая максимума на 2-6 сутки. В последующем происходит некоторое их снижение, что не является основанием для назначения гормональной терапии, т. к. на протяжении последующих нескольких недель или месяцев происходит нормализация их уровня на фоне применения препаратов, улучшающих функциональное состояние тромбоцитов. У части пациентов после операции сохраняется низкий уровень содержания кровяных пластинок, однако геморрагический синдром исчезает более чем у половины из них. Возможен отсроченный эффект: медленное повышение уровня тромбоцитов в последующие 5-6 месяцев после операции.
Однако не всегда спленэктомия приносит желаемый эффект. Одной из причин неэффективности спленэктомии может быть наличие неудаленных во время операции добавочных селезенок, частота выявления которых варьирует от 10 до 25%. Поэтому в качестве альтернативы спленэктомии рассматривается рентгеноэндоваскулярная окклюзия селезенки. В качестве эмболизирующего материала используются силиконовые сферы или цилиндры. При этом проводится поэтапное «выключение» 90-95% паренхимы органа. Рентгеноэндоваскулярная окклюзия селезенки не уступает спленэктомии по эффективности и имеет минимальное количество осложнений, особенно у больных с тяжелой ИТП. Этот эффективный метод лечения детей с аутоиммунной формой ИТП позволяет достичь длительной клинико-гематологической ремиссии в 45% случаев. Использование данного метода в педиатрической практике имеет перспективы в связи с его малой травматичностью и относительной безопасностью развития инфекционных осложнений. Кроме того, после эмболизации 2-5% селезеночной ткани продолжают функционировать за счет коллатералей и выполнять свою иммунологическую функцию, что крайне важно для растущего организма.
Третий этап (терапия цитостатиками)
При отсутствии эффекта от спленэктомии возникает необходимость применения цитостатической терапии. Цитостатики применяются в комбинации с ГК на протяжении 2-3-5-ти месяцев. С этой целью применяются винкристин 1,5-2 мг/м2 внутрь либо в/в струйно 1 раз в неделю, курс лечения 3-6 недель; циклофосфамид (циклофосфан) в дозе 10 мг/кг (5-10 инъекций) или 200-400 мг в сутки парентерально, 6-8 г на курс; азатиоприн (2-3 мг/кг веса тела в 2-3 приема в течение 1-2-3 мес.). Эффект, как правило, наступает через 1,5-2 месяца, после чего постепенно отменяют кортикостероиды.
Однако даже такое интенсивное лечение не всегда позволяет нормализовать уровень тромбоцитов у пациентов с аутоиммунной формой ИТП, а в некоторых случаях и не приводит к купированию геморрагического синдрома. Поэтому интенсивный поиск новых направлений в терапии ИТП продолжается на протяжении многих десятилетий.
Перспективы
Последние годы отмечены появлением новых инструментов для лечения пациентов с хронической ИТП, которые способны оказать позитивное влияние даже при рефрактерности у пациентов к прочим методам лечения.
Рассматривая перспективы лечения больных с аутоиммунной формой ИТП, особенно при наличии стероидорезистентности, нельзя не упомянуть о достаточно эффективном современном методе лечения подобной патологии у взрослых иммунобиологическими препаратами, в частности препаратом Мабтера (ритуксимаб). Препарат представляет собой химерные моноклональные антитела, обладающие способностью специфически связываться с трансмембранным антигеном CD20 В-лимфоцитов и инициировать иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Безусловная ценность этого метода лечения в локальности его приложения: действие Мабтеры распространяется исключительно на иммунокомпетентные клетки и не сопровождается разрушением интактных. По результатам применения его у взрослых с ИТП, ритуксимаб является единственным эффективным и низкотоксичным агентом при неудаче спленэктомии: в 50% случаев достигается краткосрочный ответ и в 30% – долгосрочный.
В зарубежной литературе имеется ряд публикаций, посвященных месту этого препарата в терапии аутоиммунной формы ИТП у детей и оценке его эффективности. Мабтера применялась у больных с аутоиммунной формой, рефрактерной к высоким дозам стероидов, неэффективностью спленэктомии и цитостатической терапии, а также у пациентов с жизнеугрожающими кровотечениями. Полученные результаты далеко не однородны, эффективность не всегда однозначна, а риск развития побочных действий и нежелательных реакций достаточно высок. Помимо этого, на сегодня нет сведений о проведении рандомизированных клинических испытаний по выявлению эффективности и безопасности этих препаратов у детей, поэтому с позиций доказательной медицины вопрос применения Мабтеры в терапии ИТП остается открытым. Уместно также вспомнить, что препарат Мабтера имеет четкие возрастные ограничения, и в соответствии с инструкцией разрешен к применению только у взрослых пациентов. Однако справедливости ради следует отметить, что Мабтера включена в протокол лечения В-клеточной лимфомы детей.
В последние годы появилось новое направление в лечении аутоиммунной формы ИТП у взрослых – применение агонистов тромбопоэтиновых рецепторов, дающее многообещающие результаты. В частности, не так давно были опубликованы результаты лечения пациентов с ИТП с использованием первого перорального непептидного агониста рецептора тромбопоэтина – препарата эльтромбопаг (Револейд, Promacta). Эльтромбопаг – это первый пероральный непептидный агонист рецепторов тромбопоэтина (лиганда для тромбопоэтиновых рецепторов на мегакариоцитах и тромбоцитах), стимулирующий продукцию мегакариоцитов (предшественников тромбоцитов) клетками костного мозга. Препарат индуцирует сигнал с тромбопоэтинового рецептора при помощи взаимодействия с трансмембранным доменом рецептора, что вызывает пролиферацию и дифференцировку клеток мегакариоцитарной линии. Введение эльтромбопага увеличивало продукцию тромбоцитов, что было показано в преклинических исследованиях, у добровольцев с нормальным количеством тромбоцитов и у пациентов со вторичной тромбоцитопенией при вирусном гепатите C. Эльтромбопаг улучшил состояние 77% больных, не испытывающих облегчения от любого из известных методов лечения, и у 84%, получавших высокие дозы кортикостероидов, иммуноглобулина, ритуксимаба. При этом спленэктомия в анамнезе, согласно исследованию EXTEND (Eltrombopag Extended Dosing Study), мало влияла на результативность препарата. Побочные эффекты этих веществ относительно незначительны: головные боли, сухость во рту, боли в животе и тошнота. Однако наличие указаний на редкие, но серьезные осложнения, включая повышенное накопление ретикулина в костном мозге, возросшее число циркулирующих бластов и тромбозов, теоретический риск стимуляции мегакариоцитопоэза и активации тромбоцитов, вызывает серьезное беспокойство.
В то же время эльтромбопаг в ноябре 2008 г. был разрешен к применению Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) в США, а в декабре 2009 г. – в России и Европе. Однако на сегодня данные о долгосрочных результатах применения этого препарата отсутствуют. Предполагается, что значимость эльтромбопага в современных алгоритмах лечения ИТП будет возрастать по мере появления результатов клинических исследований и опыта его клинического применения с выяснением непосредственных и отдаленных эффектов. И все же результаты начальных исследований с рекомбинантным тромбопоэтином у пациентов с ИТП ободряют. На сегодня созданы новые комбинации для стимулирования тромбопоэтиновых рецепторов, результаты исследований которых показывают эффективный подъем числа тромбоцитов и сохранение его на безопасных уровнях.
Существует еще один, одобренный для применения в США в 2010 году, препарат с подобным действием – ромиплостим (Romiplostim, Nplate), представляющий собой пептидное соединение, применяемое подкожно один раз в неделю. Основные данные по ромиплостиму были представлены на съезде гематологов США в 2009 году, где были доложены результаты трехлетнего исследования. Содержание тромбоцитов оставалось стабильным, а риск развития тяжелых кровотечений со временем снижался. Кроме того, на сегодня не выявлено признаков истощения костного мозга под воздействием препарата. Основные побочные эффекты – мышечные и суставные боли, головокружение, лихорадка, бессонница, диарея.
Исследователи считают, что эффективность подобных препаратов подтверждает еще недавно принимавшуюся в штыки патогенетическую теорию, согласно которой снижение продукции тромбоцитов является основным фактором развития аутоиммунной формы ИТП.
И все же, несмотря на многообещающие текущие результаты, безопасность этого класса лекарств должна быть исследована более детально, так как полученных данных еще недостаточно для внедрения их в широкую практику. В настоящее время их рассматривают как препараты резерва даже у взрослых пациентов.
По мнению экспертов Американского общества гематологов, в настоящее время не имеется ясных, правильных ответов на большинство важных вопросов, касающихся ведения больных с ИТП. Поэтому задачи оптимизации и повышения эффективности лечения этих больных, по их мнению, «могут быть решены только с помощью хорошо спланированных клинических испытаний, где в качестве критериев оценки должны использоваться наиболее важные исходы заболевания – кровотечение и смерть».
Безусловно, разработка рекомендаций по ведению детей с ИТП, базирующихся на принципах доказательной медицины, давно назрела. В настоящее время оно в большей степени основано на интуиции и не всегда удовлетворяет врачей, зачастую неуверенных в правильности собственных решений по диагностике и лечению ИТП.
Диспансерное наблюдение при острой ИТП проводится в течение 5 лет и подразумевает:
- санацию хронических очагов инфекции;
- ограничение физических нагрузок, в том числе освобождение от занятий физической культурой;
- обучение на дому при стойкой ИТП, проведении гормональной терапии;
- профилактику ОРВИ;
- освобождение от профилактических прививок в течение 5 лет после выздоровления (прививки живыми вирусными вакцинами при ИТП противопоказаны); в дальнейшем вопрос решается индивидуально (с учетом эпидемиологических показаний, разрешения иммунолога при нормальном количестве тромбоцитов, проведения до и после прививки 5-дневного курса десенсибилизирующей терапии);
- исключение смены климата в течение 3-5 лет;
- исключение инсоляции, физиотерапевтических (в том числе ультравысокочастотной терапии, ультрафиолетового облучения) и тепловых процедур;
- исключение сульфаниламидов, карбенициллина, дезагрегантов, снотворных средств, аминазина, реополиглюкина, нитрофурановых препаратов, нестероидных противовоспалительных средств (прежде всего ацетилсалициловой кислоты), сосудорасширяющих препаратов и др.;
- исключение из пищевого рациона уксуса, пряностей, продуктов домашнего консервирования с применением уксуса и ацетилсалициловой кислоты;
- предварительную подготовку с применением гемостатических препаратов при необходимости оперативного лечения;
- проведение 2-месячных курсов гемостатической терапии (2-3 раза в год) с включением фитопрепаратов на основе лекарственных растений: крапивы, кукурузных рылец, зверобоя, водяного перца, пастушьей сумки, лесной земляники, тысячелистника, шиповника и т. д.
Таким образом, проблема лечения ИТП в детском возрасте представляет определенные трудности, что требует вдумчивого отношения врача и адекватности проводимых мероприятий в каждом конкретном случае. Это предопределяет успех терапии, а значит, не только прогноз для жизни больного, но и ее качество в последующем.
Список литературы находится в редакции
