Тимомегалия – тень прошлого в клинической практике настоящего?
pages: 5-10
В последние годы в лечебно-профилактических учреждениях Украины все чаще озвучиваются рекомендации, согласно которым перед вакцинацией детей первого года жизни необходимо проводить ультразвуковое исследование (УЗИ) вилочковой железы. При этом отсутствуют какие-либо официальные документы, предписывающие такую необходимость, так же как и хоть сколь-нибудь внятные объяснения, в чем целесообразность такого исследования. Насколько можно понять, в представлении большого числа педиатров размеры вилочковой железы, определенные с помощью УЗИ, могут иметь какую-то предсказательную ценность в отношении рисков тяжелых поствакцинальных реакций. А именно – что увеличение размеров тимуса, именуемое «тимомегалией», является опасным фоновым состоянием, при котором якобы возрастают риски нежелательных поствакцинальных событий (иногда – вплоть до летального исхода). Сторонники такой концепции даже считают, что наличие тимомегалии может объяснять как минимум некоторые, если не все случаи синдрома внезапной младенческой смерти, в особенности если трагедии предшествовала вакцинация ребенка. Исходя из этого, кажется, выглядит вполне логичным и уместным огромное количество медицинских отводов от вакцинации, которые в нашей стране получают младенцы с диагностированной «тимомегалией». Вместе с тем в актуальном приказе по вакцинации МОЗ Украины в разделе противопоказаний к вакцинации нет никаких указаний на то, что какие-либо колебания в размерах тимуса могут послужить поводом для запрета на проведение вакцинации.
С учетом очевидной важности и актуальности поднимаемой темы (хотя бы потому, что речь идет о факторе, сильно влияющем на формирование достаточной иммунной прослойки детского населения) следует тщательно разобраться в данном вопросе, обратившись к современным авторитетным мировым источникам. Что, собственно говоря, авторы данной публикации и сделали.
В первую очередь возникает необходимость выяснить общепризнанное определение термина «тимомегалия», а также изучить критерии диагностики данного состояния и его клиническое значение. Для этого мы обратились к нескольким источникам, чьи надежность и достоверность в мире не вызывают сомнений. Но результаты поиска стали, мягко говоря, несколько неожиданными. Итак, база данных научных медико-биологических публикаций Национальной медицинской библиотеки США PubMed на запрос «thymus» выдает 77 036 (!) статей, содержащих в тексте упоминание о вилочковой железе. Если же проводить поиск по ключевому слову «thymomegaly», то обнаруживаем всего лишь 58 (!!!) публикаций, в которых встречается данное слово. Причем 40 из них – это статьи русскоязычных авторов с 1972 по 2009 годы, и лишь 18 – иностранные статьи, большая часть которых приходится на 1960-1970 годы. Возникает резонный вопрос – почему мировая медицинская литература практически игнорирует столь важную, казалось бы, проблему? Дальше – больше. Информационно-новостной сайт MedScape, пользующийся заслуженным авторитетом среди профессионалов здравоохранения во всем мире, вовсе не знаком с этим термином, и поиск по ключевому слову «thymomegaly» дал нулевой результат. Таков же итог сквозного поиска по электронной версии всемирно известного учебника по педиатрии Nelson Textbook of Pediatrics, 19-th edition: хотя на его страницах 23 раза встречается слово «thymus», упоминаний о тимомегалии в нем нет. Также нет такого диагноза в Международной классификации болезней 10-го пересмотра; единственный термин, вызывающий отдаленные ассоциации с тимомегалией – это «Е32.0 – стойкая гиперплазия вилочковой железы». А размещенная на MedScape информация, посвященная гиперплазии тимуса, относится явно не к бессимптомным грудным детям, а к старшим детям и взрослым с достаточно серьезными, но редкими патологическими состояниями, которые сопровождаются увеличением массы и размеров вилочковой железы. Из этого можем сделать вывод, что тимомегалия – это загадочное заболевание, неизвестное западной медицине, которое, похоже, диагностируется исключительно на территории стран постсоветского пространства.
Что же касается влияния размеров вилочковой железы в целом на состояние здоровья ребенка, то при анализе современной научной литературы вырисовывается совсем неожиданная для воспитанников отечественной школы педиатрии картина. Прежде всего, обращает на себя внимание тот факт, что, по данным мировой литературы, истинная гиперплазия тимуса регистрируется у детей грудного возраста экстремально редко. Настолько редко, что это служит поводом для написания case report (статьи с описанием клинического случая) [1]. И, кстати, лечение подобных состояний, как правило, хирургическое. Это еще один довод в пользу того, что наблюдаемая нами «тимомегалия» к гиперплазии тимуса (как самостоятельной нозологической единице) отношения не имеет. Более того, существует целый ряд работ, в которых сравнительно большой тимус не только признается нормальным, но и считается важным преимуществом. Так, согласно результатам исследований датских ученых, больший размер тимуса ассоциирован с более низкой смертностью от инфекционных заболеваний в первый год жизни [2], а относительно меньший размер тимуса в 6 месяцев – фактор, предрасполагающий к более высокому уровню смертности [3]. Отмечено, что размер тимуса зависит от пола (у мальчиков он больше), антропометрических показателей (коррелирует с весом и длиной тела младенца) и способом вскармливания (меньше у детей на искусственном вскармливании и, соответственно, больше у детей на грудном вскармливании) [4]. Другие работы также подтверждают наблюдение, что у детей на грудном вскармливании тимус больше, чем у искусственников, что, очевидно, обусловлено воздействием иммуномодулирующих факторов, содержащихся в грудном молоке [5, 6]. Несомненно, в этом аспекте представляют научный интерес результаты исследования, проведенного группой британских ученых в Гамбии [7, 9], отмечающие связь между сезоном, в который родился ребенок, размером его тимуса и длительностью жизни. Рожденные в «голодный» сезон имеют меньший тимус и более высокую смертность от инфекционных заболеваний. Выявленная взаимосвязь может объясняться тем, что в «голодный» сезон наблюдается снижение уровня интерлейкина-7 в грудном молоке матери, что и подтверждается результатами последующего исследования [8]. Также интересными являются данные турецких ученых, которые обнаружили, что курение во время беременности приводит к существенному уменьшению размеров тимуса у младенца [10].
Таким образом, современные данные мировой медицинской науки позволяют заключить, что относительно более крупный тимус является вовсе не патологией, а признаком оптимального состояния иммунной системы и организма в целом.
Обнаружив явное несоответствие между устоявшейся в кругах отечественных специалистов точкой зрения и мнением мирового медицинского сообщества, мы сочли необходимым изучить исторический аспект данного вопроса. Это позволило нам определить истоки теории о том, что «тимомегалия» является анормальным явлением. Результаты наших изысканий отсылают нас к такому понятию, как status thymicolymphaticus, то есть некогда выделяемой особой конституции, которая характеризуется наличием «увеличенного» тимуса, а также к убеждению, что данное состояние причастно к внезапной младенческой смерти.
Впервые указал на возможную патологическую природу «большого» тимуса швейцарский врач Феликс Платтер (Felix Platter), который в 1614 (!) году описал случай внезапной смерти у прежде абсолютно здорового 5-месячного младенца, при этом единственной находкой во время аутопсии был «увеличенный» тимус. Платер предположил, что возможной причиной смерти является асфиксия из-за сдавления трахеи тимусом (mors thymica). Некоторые эксперты утверждают, что Платер мог описать не тимус, а зоб (увеличение щитовидной железы), который в то время встречался в Альпах очень часто.
В 1889 году австрийский врач Арнольд Пальтауф (Arnold Paltauf) в своем труде «Plötzlichen Thümustod» (что можно перевести как «внезапная смерть, вызванная тимусом») выразил мнение, что причиной смерти прежде здоровых младенцев может быть не непосредственная компрессия трахеи увеличенным тимусом, а особая конституция, одним из признаков которой является «увеличенный» тимус. Позже был предложен термин status thymicolymphaticus как обозначение данной конституции. И хотя еще до высказываний Пальтауфа, в 1845 году, Алекс Фридлебен (Alex Friedleben) опровергал причастность «увеличенного» тимуса к внезапной смерти младенцев, концепция о status thymicolymphaticus получила развитие и широкую поддержку и активно обсуждалась в научных кругах позапрошлого века.
И только в 1927 году Эдит Бойд (Edith Boyd) в статье «Growth of the Thymus. Its Relation to Status Thymicolymphaticus and Thymic Symptoms» («Увеличение тимуса. Его связь со status thymicolymphaticus и симптомами, обусловленными состоянием тимуса») опровергает на тот момент уже устоявшуюся точку зрения, указывая на то, что анатомическая картина, описанная Арнольдом Пальтауфом, соответствует нормальной анатомии тимуса у здоровых, хорошо питающихся детей [11]. То есть, почти триста лет, начиная с XVII века и вплоть до начала ХХ, в медицинской среде бытовало мнение, что нормальный тимус должен иметь небольшие размеры, а обнаружение крупной вилочковой железы у ребенка неизменно трактовалось как признак патологии.
Историки медицины дают этому следующее объяснение. Знания анатомии детей раннего возраста двести-триста лет назад были достаточно скудными, визуализационных методов исследования не было, поэтому вся информация черпалась во время проведения аутопсии. Естественно, чаще всего приходилось вскрывать тела детей, погибших от тяжелых и истощающих болезней (инфекционные болезни, пневмонии, диареи и т. д.). При этом врач, проводящий вскрытие, чаще всего наблюдал существенно уменьшенный тимус, находящийся в состоянии акцидентальной инволюции, что является закономерным явлением на фоне тяжело протекающего заболевания. Вполне ожидаемо, что именно такой, уменьшенный орган встречался врачам чаще всего, потому такие его размеры и сочли нормальными. Когда же приходилось изучать тело внезапно погибшего прежде здорового младенца, найденного утром бездыханным в своей колыбели, то обнаруживали тимус, имеющий нормальные, свойственные для него размеры, но который на контрасте выглядел слишком большим. Вот тогда-то и зародилось заблуждение, будто «большой» тимус может быть причиной болезни и внезапной, необъяснимой смерти ребенка.
Но начиная с 20-30-х годов ХХ столетия появляется все большее количество работ, в которых не только доказывается необоснованность концепции о существовании некоего status thymicolymphaticus и его причастности к внезапной младенческой смерти, но и в довольно резкой и ироничной форме осуждаются адепты данной теории, число которых к тому времени стремительно сокращалось.
Например, в 1930-х годах в Англии был создан Status Lymphaticus Investigation Committee (Комитет по исследованию лимфатического статуса), который после рассмотрения более 600 результатов вскрытий пришел к заключению, что нет никаких доказательств того, «что существует так называемый status thymicolymphaticus как патологическая единица». После этого объяснения произошло резкое снижение частоты этого диагноза в свидетельствах о смерти [12].
Поэтому ко второй половине ХХ века научный интерес к вопросам status thymicolymphaticus, «тимомегалии» и их связи с синдромом внезапной младенческой смерти был практически утрачен и крупный тимус стал считаться нормальной особенностью у здоровых детей раннего возраста.
И хотя причины синдрома внезапной младенческой смерти (СВМС) окончательно не определены, современными исследователями высказывается ряд предположений, возможно, объясняющих природу этого явления. Так, в числе одной из широко обсуждаемых теорий – высказывание о том, что причиной смерти может являться нарушение реакции пробуждения в ответ на обтурацию дыхательных путей.
Также доказано, что определенную роль может играть синдром удлиненного интервала QT, поскольку у детей с данной аномалией, определяемой при регистрации ЭКГ, определяется 40-кратное повышение риска СВМС по сравнению с общей популяцией [13]. Кроме того, рассматривается возможная роль нарушения синтеза некоторых нейротрансмиттеров (в частности, серотонина и субстанции Р), патоморфологические изменения аркуатного ядра гипоталамуса, нарушение перфузии ствола мозга из-за компрессии arteria vertebralis и так далее.
Отмечено, что такие обстоятельства, как сон на животе, слишком мягкий матрас и наличие подушки, пассивное курение, перегрев, недоношенность и отягощенный акушерский анамнез, низкий социально-экономический статус семьи, совместный сон с родителями, не являясь непосредственной причиной СВМС, все же могут быть серьезными способствующими факторами, существенно повышающими риск этого явления.
В любом случае, хотим заметить, что среди современных гипотез больше не упоминаются версии о зависимости риска возникновения СВМС от каких-либо размеров вилочковой железы.
Рисунок 1. Варианты нормального размера
и расположения тимуса [13]
Рисунок 1. Варианты нормального размера
и расположения тимуса [13]
Рисунок 2. Рентгенограмма пациента
с анатомическим вариантом нормального тимуса. Симптом паруса
Рисунок 2. Рентгенограмма пациента
с анатомическим вариантом нормального тимуса. Симптом паруса
Форма железы на рентгенограмме значительно варьирует в зависимости от ее поперечного и продольного размеров (рис. 1). Именно этим определяется ширина и конфигурация тени средостения, особенно его правого контура, где чаще всего проецируется правая доля железы. В боковой проекции вилочковая железа расположена на уровне верхнего отдела загрудинного пространства и сливается с изображением сердца и сосудов. Следует отметить, что дифференциально-диагностический подход к увеличению размеров тимуса кардинально отличается у детей раннего возраста и у детей старших возрастных групп и взрослых. Как правило (в 98% случаев), у детей раннего возраста крупный тимус является вариантом нормы и не нуждается в лечении. Доказано, что независимо от степени гиперплазии тимуса у детей раннего возраста не наблюдается синдрома сдавления трахеи (рис. 2 и 3). В стрессовых ситуациях, при острых респираторных заболеваниях, а также при терапии стероидами размеры тимуса значительно уменьшаются. После выздоровления или прекращения стероидной терапии размеры тимуса вновь увеличиваются до прежних показателей, что называют «симптомом отдачи». Напротив, у детей старшего возраста, подростков и взрослых физиологического увеличения вилочковой железы в норме не наблюдается. Увеличение размеров тимуса требует исключения таких диагнозов, как тимома, киста тимуса, лимфома или доброкачественная тератогенная опухоль. При значительном объемном образовании в тимусе возможно появление синдрома сдавления трахеи, проявляющееся инспираторным стридором, одышкой и кашлем.
Рисунок 3. Рентгенограммы пациентов с анатомическими вариантами нормального тимуса
Рисунок 3. Рентгенограммы пациентов с анатомическими вариантами нормального тимуса
Таким образом, увеличение размеров вилочковой железы по данным рентгенографии при нормальных параметрах физического развития и отсутствии симптомов внутригрудного напряжения у детей до 1 года свидетельствует в пользу конституциональной гиперплазии тимуса и не требует лечения.
В сомнительных случаях наряду с рентгенографией органов грудной клетки проводится ультразвуковая оценка размеров тимуса и расчет отношения объема тимуса к массе тела ребенка. Расчет объема вилочковой железы производится по формуле:
V = A × B × C × 0,504,
где V – показатель объема (см3), A – длина железы (см), B – максимальный показатель ширины (см), C – максимальный показатель толщины (см).
Нормальными размерами тимуса принято считать от 1 до 2,5 см3/кг массы тела ребенка. У детей раннего возраста прогностически неблагоприятное значение имеет уменьшение объема тимуса ниже нормы (менее 1 см3/кг массы), а не увеличение, как было принято считать ранее. Уменьшение размеров тимуса является одним из признаков первичного иммунодефицита у детей.
Что касается возможной связи размеров тимуса и риска поствакцинальных осложнений, мы решили изучить этот вопрос, прибегнув к помощи самой мощной и авторитетной организации в мире, которая занимается вопросами эпидемиологии и иммунопрофилактики – Centers for Disease Control and Prevention (CDC – Центры по контролю и профилактике заболеваний США). На сайте данной организации содержится раздел, который содержит исчерпывающую информацию, касающуюся вакцинации и всех сопутствующих вопросов. Поиск по ключевому слову «thymus» в этом разделе вывел лишь на упоминание о том, что пациентам, у которых удален тимус или имеются заболевания с вовлечением вилочковой железы (миастения, синдром Ди Джорджи или тимома), с осторожностью следует проводить вакцинацию против желтой лихорадки. И никаких указаний на то, что перед вакцинацией младенцам следует проводить УЗИ тимуса или что размеры этого органа как-либо влияют на принятие решения о проведении вакцинации. Повторимся, что это точка зрения крупнейших мировых экспертов по вопросам иммунопрофилактики, работающих в CDC.
В некоторых соседних странах есть отдельные нормативные документы, в которых подчеркивается, что увеличение тени тимуса на рентгенограмме у детей раннего возраста обычно выявляется случайно при обследовании по поводу острого респираторного заболевания и является анатомическим вариантом нормы для данного ребенка либо результатом послестрессовой гиперплазии. Такие дети хорошо переносят прививки, дают нормальный иммунный ответ, а частота поствакцинальных реакций у них не больше, чем у детей без видимой тени вилочковой железы.
Итак, подытожим:
1. Термин «тимомегалия» практически не встречается в современной мировой литературе.
2. Версия о причастности тимуса к внезапной смерти младенцев была высказана еще в XVII веке, широко обсуждалась на рубеже XIX и XX столетий, но была опровергнута еще с 20-30-х годов прошлого века и в современных публикациях, посвященных проблеме СВМС, упоминается лишь в историческом аспекте.
3. В современной мировой научной медицинской литературе отмечается общая тенденция, согласно которой сравнительно больший тимус является показателем лучшего здоровья младенцев, а различные факторы, априори отрицательно сказывающиеся на благополучии ребенка (голод, истощение вследствие болезни, курение матери) приводят к уменьшению размеров вилочковой железы.
4. Ни одна организация с мировым авторитетом, занимающаяся вопросами иммунопрофилактики, не упоминает о возможной связи размеров тимуса с риском поствакцинальных реакций;
5. В последних приказах Министерства здравоохранения Украины по вакцинации в перечне противопоказаний не фигурирует «тимомегалия», а также нет ни слова о необходимости рутинного проведения УЗИ тимуса перед планируемой вакцинацией.
Мы обращаемся ко всем специалистам, так или иначе причастным к процессу вакцинации детей, с просьбой тщательно изучить данный вопрос, чтобы окончательно решить, является ли такое архаичное понятие, как «тимомегалия» достаточным основанием для того, чтобы еще больше усложнять и без того плачевную ситуацию с вакцинацией в Украине.
Литература
1. Tan Z., Ying L.Y., Zhang Z.W., Li J.H., Gao Z., Qi J.C. True thymic hyperplasia in an infant. J Pediatr Surg. 2010; 45 (8): 1711-3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20713225
2. Aaby P., Marx C., Trautner S., Rudaa D., Hasselbalch H., Jensen H., Lisse I. Thymus size at birth is associated with infant mortality: a community study from Guinea-Bissau. Acta Paediatr. 2002; 91 (6): 698-703. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12162605
3. Garly M.L., Trautner S.L., Marx C., Danebod K., Nielsen J., Ravn H., Martins C.L., Balé C., Aaby P., Lisse I.M. Thymus size at 6 months of age and subsequent child mortality. J Pediatr. 2008 Nov; 153 (5): 683-8, 688.e1-3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18589444
4. Hasselbalch H., Jeppesen D.L., Ersbøll A.K., Engelmann M.D., Nielsen M.B. Thymus size evaluated by sonography. A longitudinal study on infants during the first year of life. Acta Radiol. 1997; 38 (2): 222-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9093155
5. Hasselbalch H., Engelmann M.D., Ersboll A.K., Jeppesen D.L., Fleischer-Michaelsen K. Breast-feeding influences thymic size in late infancy. Eur J Pediatr. 1999; 158 (12): 964-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10592070
6. Hasselbalch H., Jeppesen D.L., Engelmann M.D., Michaelsen K.F., Nielsen M.B. Decreased thymus size in formula-fed infants compared with breastfed infants. Acta Paediatr. 1996; 85 (9): 1029-32. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8888912
7. Collinson A.C., Moore S.E., Cole T.J., Prentice A.M. Birth season and environmental influences on patterns of thymic growth in rural Gambian infants. Acta Paediatr. 2003; 92 (9): 1014-20. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14599061
8. Ngom P.T., Collinson A.C., Pido-Lopez J., Henson S.M., Prentice A.M., Aspinall R. Improved thymic function in exclusively breastfed infants is associated with higher interleukin 7 concentrations in their mothers’ breast milk. Am J Clin Nutr. 2004 Sep; 80 (3): 722-8. http://ajcn.nutrition.org/content/80/3/722.long
9. Moore S.E., Collinson A.C., Tamba N’Gom P., Aspinall R., Prentice A.M. Early immunological development and mortality from infectious disease in later life. Proc Nutr Soc. 2006; 65 (3): 311-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16923314
10. Zeyrek D. et al. Decreased thymus size in full-term newborn infants of smoking mothers. Medical Science Monitor Basic Research 2008; 14 (8): CR423-CR426. http://www.basic.medscimonit.com/abstract/index/idArt/865793
11. Boyd E. Growth of the thymus. Its relation to status thymicolymphaticus and thymic symptoms. Am J Dis Child. 1927; 33 (6): 867-879.
12. Status lymphaticus. Investigation Committee’s Report. British Medical Journal. 1931; 1 (3662): p 468.
13. Штатц Г. Лучевая диагностика. Детские болезни. МЕДпрессИнформ, 2010. – 400 с.
14. Матиас Хофер. Рентгенологическое исследование грудной клетки: практическое руководство. – 2008. – 224 с.
