Cубтеломерная делеция длинного плеча хромосомы 11 у ребенка с множественными стигмами дизэмбриогенеза
pages: 50-53
Хромосомные синдромы составляют значительную часть в структуре детской заболеваемости, инвалидности и смертности; многообразие форм и клинический полиморфизм затрудняют постановку диагноза, требуя как в случаях манифестных вариантов патологии, так и при небольших нарушениях хромосом современных цитогенетических, в том числе молекулярно-генетических методов исследований.
Основными показаниями для изучения кариотипа у новорожденных и детей раннего возраста являются:
- наличие множественных врожденных пороков развития;
- низкая масса тела при рождении;
- отставание в физическом и психомоторном развитии.
Верификация редких хромосомных болезней возможна при организационно и функционально скоординированной работе профильных специалистов (неонатолога, педиатра, кардиолога, эндокринолога, невролога, хирурга-ортопеда, окулиста и других, с важнейшей интеграционной функцией генетика в программе обследования, лечения и наблюдения), включая проведение цитологических, биохимических, иммунологических и других параклинических исследований. Описание подобных случаев, определяющее цель нашей работы, представляет научный и практический интерес, способствует созданию и оптимизации алгоритмов лечения и реабилитации.
Материалы и методы исследования
Объектом исследования являлся ребенок с множественными стигмами дизэмбриогенеза. Клиническое обследование для верификации диагноза проводилось в соответствии со стандартизированными методиками и предусматривало, помимо рутинных мероприятий, комплекс инструментальных (скринирующее ультразвуковое исследование внутренних органов (УЗ-станция ACUSON CV70), магнитно-резонансную томографию головного мозга в тканевом режиме (аппарат Siemens Magnetime)) и лабораторных исследований, консультации профильных специалистов и детальное клинико-генеалогическое обследование пробанда.
Цитогенетическое исследование осуществляли на препаратах метафазных хромосом, полученных по общепринятой методике [1]. Идентификацию хромосом проводили в соответствии с описанием стандартного кариотипа человека ISCN (An international system for human cytogenetic nomenclature, 2013) [9].
Результаты исследования и их обсуждение
Рисунок. Кариограмма пробанда Б.
Рисунок. Кариограмма пробанда Б.
Пробанд Б., девочка 4 месяцев, от 1-й беременности, протекавшей с угрозой спонтанного аборта с 3-месячного срока, назначением заместительной гормональной терапиии, гестозом первой половины, кровомазанием и перенесенной острой респираторной инфекцией в 1-м триместре, потребовавшей противовирусного (тамифлю (осельтамивир)) и антибактериального лечения (цефалоспорины). Пренатальное ультразвуковое исследование выполнялось пятикратно, на 9-м месяце гестации обнаружено укорочение конечностей. Роды срочные (40 нед.), продолжительностью 11 часов и ранним отхождением околоплодных вод. Масса тела при рождении 2650 г, оценка по шкале Апгар 7-8 баллов. Родители ребенка вредные привычки отрицают, наследственность не отягощена. Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) выявило наличие врожденного порока сердца (ВПС) (перимембранозный дефект межжелудочковой перегородки, прикрытый створками трикуспидального клапана; вероятно наличие двустворчатого аортального клапана с минимальной регургитацией; небольшой митральный стеноз), открытого овального окна. Отмечалась конъюгационная желтуха, подозрение на субклинический гипотиреоз. На 6-е сутки жизни пациентка была переведена в отделение патологии новорожденных. Нейросонографическое исследование на первом месяце жизни регистрировало наличие минимального кальциноза стриарных артерий. Консультирована кардиологом, неврологом, рекомендовано динамическое наблюдение с ЭхоКГ-контролем в возрасте 1 года. В 4-месячном возрасте осмотрена генетиком, документированы стигмы дизэмбриогенеза, в том числе маркеры краниофациального дисморфизма (брахицефалия, преобладание лицевого черепа над мозговым, выраженный лобный шов, короткие глазные щели, частичный эпикант, микрогнатия), высокое небо, поперечная ладонная складка. С учетом вышеупомянутого осложненного течения беременности, наличия множественных аномалий развития и врожденных пороков развития внутренних органов была заподозрена хромосомная патология и проведено кариотипирование. Во всех проанализированных клетках (50) обнаружена субтеломерная делеция длинного плеча хромосомы 11, кариотип ребенка – 46,ХХ,del(11)(pter→q23:) (рисунок).
После установления диагноза наследственной болезни было проведено медико-генетическое консультирование членов семьи. Однако родители от проведения кариотипирования отказались, поэтому не представляется возможным определить, произошла данная несбалансированная структурная реорганизация хромосомы 11 de novo или унаследована от одного из родителей – носителя сбалансированной перестройки.
Субтеломерная делеция длинного плеча хромосомы 11 (синдром Якобсена (Jacobsen), код по OMIM1 – 147 791) – редкий генетический синдром, обусловленный парциальной делецией длинного плеча 11-й хромосомы с установленной частотой 1:100000 новорожденных и гендерным соотношением М:Ж – 1:2 [10, 17]. К 2009 г. описано более 200 клинических случаев [15, 16]. Приблизительно в 85% наблюдений присутствуют делеции, возникшие de novo, оставшиеся 15% являются результатом несбалансированной сегрегации семейной сбалансированной транслокации либо иных хромосомных перестроек [16]. Известно, что микроскопически видимые дефекты хромосомных участков 11q23, q24 и/или q25 обусловливают развитие клинической картины синдрома Якобсена [2, 19, 24].
1 От англ. Online Mendelian Inheritance in Man (Менделевское наследование у человека онлайн) – проектная база данных Университета Джона Хопкинса в США, содержащая информацию о заболеваниях с генетическим компонентом и генах, ответственных за их развитие (прим. ред.).
Клиническую картину в первую очередь опосредуют висцеральные мальформации, с преобладанием кардиоваскулярных. Согласно современным литературным данным, в дистальной части 11-й хромосомы определен «кардиальный критический регион», содержащий свыше 40 генов, в том числе – семейства транскрипционных факторов. Вероятна роль ETS 1, JAM-C и других кандидатов; дискуссионна значимость иных генов – претендентов в частом (более 50% наблюдений) возникновении ВПС у лиц с синдромом Якобсена с четко очерченной спецификой нозологии (преобладанием дефектов межжелудочковой перегородки, как в рассматриваемом нами клиническом случае, и синдрома гипоплазии левого сердца) [27]. Наличие у пробанда эхокардиографических признаков аномалии развития аортального клапана (бикуспидальность) и небольшого митрального стеноза также соответствует литературным описаниям категории синдромально характерных (специфичных), в то время как открытое овальное окно требует динамического наблюдения для исключения маломанифестных, «минорных» вариантов вторичного дефекта межпредсердной перегородки, потенциально ассоциированного с терминальной делецией 11q [7, 20, 26]. Гастроинтестинальные мальформации не доминируют в структуре, встречаются как в виде анатомических (пилоростеноз, аномалии развития ануса и др. – 18-25% наблюдений), так и функциональных (трудности вскармливания, хронические запоры, требующие терапии) [16], и у обследуемого ребенка не выявлены. Нюансы ультразвукового паттерна визуализации сосудистого русла головного мозга в исследуемом случае коррелируют с частой синдромозависимой заинтересованностью центральной нервной системы. Приблизительно у 65% пациентов нейросонография, эхоэнцефалоскопия, магнитно-резонансная либо компьютерная томография головного мозга, аутопсия детектируют структурные церебральные изменения (расширение желудочковой системы, атрофии, агенезия мозолистого тела, пахигирия; нарушения структуры белого вещества, влекущие задержку миелинизации) [12, 13, 18, 25]. Анатомические особенности мочевыделительной системы у пробанда отсутствовали, соответствуя статистике общемировых наблюдений, выявляющей патологию лишь в каждом 6-м случае синдрома Якобсена (унилатеральная почечная дисплазия, удвоение мочеточников и почек, гидронефроз, мультикистоз почек [16]. У 15% описаны паховые грыжи; у 36-60% лиц мужского пола обнаруживают крипторхизм).
К разряду типичных клинических проявлений относят [3, 5, 14, 16]:
- пре- и постнатальную задержку физического развития;
- психомоторную ретардацию с когнитивным дефицитом;
- поведенческие проблемы, аутизм, расстройства сна;
- характерный фациальный дисморфизм (деформации черепа, птоз, гипертелоризм, изменения глазных щелей, эпикант, уплощенная переносица, укороченный нос, V-образный рот, маленькие ушные раковины с низким расположением и ротацией, реже – тригоноцефалия, колобомы, катаракта, высокое готическое небо, дентальные аномалии).
Короткая шея, кожная синдактилия, тонкие пальцы, увеличенные первые межфаланговые суставы, аномальные ладонные линии, как правило, неизменные атрибуты рассматриваемой патологии [11], что подтверждает и рассматриваемый нами случай. При субтеломерной делеции длинного плеча 11-й хромосомы вероятны нарушения зрения, слуха, иммуннные и эндокринные расстройства (патогномоничны низкие уровни инсулиноподобного фактора роста) [8, 21]. Изучается риск развития неопластических процессов, высказывается мнение о малигнизационной предрасположенности [6].
Ранее «классическими» манифестациями синдрома Якобсена считались панцитопении, тромбоцитопатии и тромбоцитопении; в настоящее время это мнение требует определенного пересмотра в рамках концепции нозоформы и нуждается в дальнейшем изучении [4, 17, 22, 23].
Диагностика, лечение и реабилитация пациентов с синдромом Якобсена представляют сложную проблему, требующую комплексного мультидисциплинарного подхода. Известно, что даже при наличии характерной симптоматики у 50% пациентов заболевание диагностируется только к концу первого года жизни, а в случае «мягких» вариантов клинической манифестации – значительно позже. В то же время, согласно данным мировой литературы, около 20% детей умирают в первые 24 месяца от течения и осложнений ВПС, реже – от фатальных кровотечений, поэтому весьма актуален аспект своевременной верификации диагноза с помощью применения цитогенетических методик и благодаря дальнейшему интегративному взаимодействию генетиков, педиатров, хирургов, кардиологов, неврологов, офтальмологов и других профильных специалистов, в первую очередь – в направлении коррекции сердечно-сосудистых мальформаций, гематологических проблем и нарушений вскармливания. Точный клинико-генетический диагноз хромосомного заболевания определяет и последующую стратегию медико-генетического консультирования семьи: установление степени риска; выбор эффективных методов пренатальной диагностики при последующей беременности; тактику ведения больных и лечение.
Итак, в результате обследования ребенка c множественными стигмами дизэмбриогенеза установлена редкая нозоформа – субтеломерная делеция длинного плеча хромосомы 11 (синдром Якобсена). Проведенные исследования с ключевой ролью цитогенетического метода позволили своевременно поставить точный диагноз, уточнить клинический прогноз с предикативными аспектами возможных нарушений развития индивидуума и разработать тактику коррекции этих нарушений. В рассматриваемом нами клиническом случае возраст установления диагноза соответствует статистическим данным развитых стран, отображая позитивный факт улучшения отечественных алгоритмов диагностики, их практической имплементации. Перспективы дальнейшей медицинской и социальной реабилитации обрисовать затруднительно в силу неизвестности ожидаемой продолжительности жизни лиц, перешагнувших рубеж детства, поэтому столь необходимо расширение и обогащение клинического опыта.
Литература
1. Зерова-Любимова Т.Е. Цитогенетичні методи дослідження хромосом людини (методичні рекомендації) / Т.Е. Зерова-Любимова, Н.Г. Горовенко – К., – 2003. – 23 с.
2. Afifi H.H. Distal 11q monosomy syndrome: a report of two Egyptian sibs with normal parental karyotypes confirmed by molecular cytogenetics / H.H. Afifi, M.S. Zaki, A.M. El-Gerzawy et al. // Genetic Counseling. – 2008. – V. 19 (1). – P. 47-58.
3. Akshoomoff N. Evidence for autism spectrum disorder in Jacobsen syndrome: identification of a candidate gene in distal 11q / N. Akshoomoff, S.N. Mattson, P.D. Grossfeld // Genetics in Medicine. – 2015. – V. 17 (2). – P. 143-148.
4. Bernaciak J. Clinical and molecular-cytogenetic evaluation of a family with partial Jacobsen syndrome without thrombocytopenia caused by an approximately 5 Mb deletion del(11)(q24.3) / J. Bernaciak, K. Szczałuba, K. Derwińska K et al. // American Journal of Medical Genetics. – 2008. – V. 1; 146A (19). – P. 2449-2454.
5. Böhm D. Association of Jacobsen syndrome and bipolar affective disorder in a patient with a de novo 11q terminal deletion / D.Böhm, K.Hoffmann , F. Laccone et al. // American Journal of Medical Genetics. – 2006. – V.15; 140 (4). – P. 378-382.
6. Gaitonde S. Extranodal natural killer/t-cell lymphoma, nasal type, in a patient with a constitutional 11q terminal deletiondisorder / S. Gaitonde, A. Attele, S.A. Abutalib et al. // Acta Haematologica. – 2007. – V. 118 (1). – P. 42-46.
7. Grossfeld P.D. The 11q terminal deletion disorder: a prospective study of 110 cases. P.D. Grossfeld, T. Mattina, Z. Lai et al.// American Journal of Medical Genetics. – 2004. – V.15. – P. 51-61.
8. Haghi M. Endocrine abnormalities in patients with Jacobsen (11q-) syndrome/ M. Haghi, A. Dewan, K.L. Jones et al.// American Journal of Medical Genetics. – 2004 – V. 15. – P. 62 -63.
9. ISCN. An international system for human cytogenetic nomenclature // Eds. L.G. Schaffer, J. McGowan-Jerdan, M. Schmid. – Basel: S. Karqer, 2013. – 137р.
10. Jacobsen P. An (11;21) translocation in four generations with chromosome 11 abnormalities in the offspring. A clinical, cytogenetical, and gene marker study / P. Jacobsen, M. Hauge, K. Henningsen et al. // Hum. Hered. – 1973. – V. 23. – P. 568-585.
11. Ji T. Diagnosis and fine mapping of a deletion in distal 11q in two Chinese patients with developmental delay/ T.Ji, Y.Wu, H.Wang et al.// Journal of Human Genetics – 2010 – V.55 (8) – P. 486-489.
12. Leegte B. 11q- syndrome: three cases and a review of the literature/ B. Leegte, W.S. Kerstjens-Frederikse, K. Deelstra et al.// Genetic Counseling – 1999 – V.10 (3) – P. 305-313.
13. Lin J.H. Jacobsen distal 11q deletion syndrome with myelodysplatic change of haemopoietic cells/ J.H. Lin, J.W. Hou, R.J. Teng et al. // American Journal of Medical Genetics – 1998 – V.75 – P. 341-344.
14. Maas A.P. Sleep problems in individuals with 11q terminal deletion disorder (Jacobsen syndrome)/ A.P. Maas, P.D. Grossfeld, R. Didden et al. // Genetic Counseling. – 2008. – V. 19 (2). – P. 225-235.
15. Manolakos E. Detailed molecular and clinical investigation of a child with a partial deletion of chromosome 11 (Jacobsen syndrome) / E. Manolakos, S. Orru, R. Neroutsou et al. // Molecular Cytogenetics. – 2009. – V. 2. – P. 26.
16. Mattina T. Jacobsen syndrome / T. Mattina, C.S. Perrotta, P. Grossfeld // Orphanet Journal of Rare Diseases. – 2009. – P. 4-9.
17. Nalbantoğlu B. Jacobsen syndrome without thrombocytopenia: a case report and review of the literature / B. Nalbantoğlu, M.M. Donma, K. Nişli et al. // Turkish Journal of Pediatrics. – 2013. – V. 55 (2). – P. 203-206.
18. Ono J. Partial deletion of the long arm of chromosome 11: ten Japanese children / J.Ono, T. Hasegawa, S. Sugama et al. // Clin. Genet. – 1996. – V. 50 (6). – P. 474-478.
19. Penny L.A. Clinical and molecular characterization of patients with distal 11q deletions / L.A. Penny, M. Dell’Aquila, M.C.Jones // American Journal of Human Genetics. – 1995. – V. 56 (3). – P. 676-683.
20. Phillips H.M. Narrowing the critical region within 11q24-qter for hypoplastic left heart and identification of a candidate gene, JAM3, expressed during cardiogenesis / H.M. Phillips, G.L. Renforth, C. Spalluto et al. // Genomics. – 2002 – V. 79 (4). – P. 475-478.
21. Seppänen M. Terminal deletion of 11q with significant late-onset combined immune deficiency / M. Seppänen, H. Koillinen, S. Mustjoki et al. // Journal of Clinical Immunology. – 2014. – V. 34 (1). – P. 114-118.
22. Sheth F.J. Distal Deletion of Chromosome 11q Encompassing Jacobsen Syndrome without Platelet Abnormality / F.J. Sheth, C. Datar, J. Andrieux et al. // Clinical Medicine Insights. Pediatrics. – 2014. – V. 17 (8). – P. 45-49.
23. Trkova M. SNP array and phenotype correlation shows that FLI1 deletion per se is not responsible for thrombocytopenia development in Jacobsen syndrome / M. Trkova, V. Becvarova, M. Hynek et al. // American Journal of Medical Genetics. – 2012. – V. 158A (10). – P. 2545-2550.
24. Tunnacliffe A. Localization of Jacobsen syndrome breakpoints on a 40-Mb physical map of distal chromosome 11q / A. Tunnacliffe, C. Jones, D. Le Paslier et al. // Genome Research. – 1999 – V. 9 (1), – P. 44-52.
25. Wardinsky T.D. Partial deletion of the long arm of chromosome 11 [del(11)(q23.3----qter)] with abnormal white matter / T.D. Wardinsky, E. Weinberger, R.A. Pagon et al. // American Journal of Medical Genetics. – 1990. – V. 35 (1), – P. 60-63.
26. Ye M. Deletion of ETS-1,a gene in the Jacobsen syndrome critical region, causes ventricular septal defects and abnormal ventricular morphology in mice / M. Ye, C. Coldren, X. Liang et al. // Human Molecular Genetics. – 2010. – V. 19 (4). – P. 648-656.
27. Ye M. Deletion of JAM-C, a candidate gene for heart defects in Jacobsen syndrome, results in a normal cardiac phenotype in mice / M. Ye, R. Hamzeh, A. Geddis et al. // American Journal of Medical Genetics. – 2009. – V. 149A (7). – P. 1438-1443.
