Особливості використання сиропів від кашлю в сучасній педіатричній практиці: Е-добавки – ​прихований ризик

У 2019 р. обсяг світового ринку сиропів від кашлю становив понад 5,2 млрд доларів США, і він має чітку тенденцію до подальшого зростання, що свідчить про велику популярність цієї лікарської форми [1]. Серед них більшість становлять дитячі сиропи від кашлю, які широко представлені на фармацевтичному ринку в усьому світі і набули великого значення в педіатричній клінічній практиці [2].

Враховуючи, що значна частка сиропів від кашлю для дітей є препаратами безрецептурного відпуску («over-the counter» – ОТС-препарати), вони надзвичайно часто використовуються батьками для самолікування симптомів гострих респіраторних захворювань (ГРЗ). За даними NY Times, 60% батьків застосовують сиропи від кашлю у випадку застуди в дітей, вважаючи, що ці засоби допомагають усунути неприємні прояви захворювання, а також із бажання «робити хоч щось для полегшення стану дитини» [3]. Тому така велика популярність дитячих сиропів від кашлю здебільшого пояснюється їх традиційним сприйняттям більшістю батьків як «протизастудного засобу», що суперечить сучасним клініко-фармакологічним засадам лікування кашлю та ГРЗ загалом, стаючи причиною нераціональної лікарської терапії та зростання ризику її негативних наслідків.

З технологічної точки зору, сироп як лікарська форма являє собою концентрований розчин сахарози та інших цукрів, який містить одну чи декілька розчинених діючих речовин [4]. Серед інших цукрів, які найчастіше використовують для виготовлення сиропів, – розчини багатоатомних спиртів (поліолів), таких як гліцерин, сорбітол, ксиліт, мальтитол та ін. або їх суміш [5].

Виробництво сиропів також потребує використання допоміжних речовин, основними з яких є підсолоджувачі, ароматизатори, барвники, загущувачі, солюбілізатори, регулятори кислотності, консерванти, антиоксиданти [6]. Незважаючи на те, що традиційно допоміжні речовини розглядаються як фармакологічно неактивні компоненти лікарського засобу (ЛЗ), у складі дитячих сиропів вони мають надзвичайно велике значення для формування показників ефективності й безпеки і можуть навіть подекуди виконувати роль діючої речовини, вивляючи бажаний терапевтичний ефект [7, 8].

Відповідно до міжнародних регуляторних вимог, використання допоміжних речовин у педіатричних ЛЗ потребує особливо ретельної оцінки безпеки [2]. Переважна більшість допоміжних речовин, які містяться в дитячих сиропах, є добавками, що широко застосовуються в харчовій промисловості [9]. Тому їх використання обґрунтовується відповідними регуляторними документами харчової промисловості, а також фармацевтичним законодавством.

Більшість допоміжних речовин, які на сьогодні використовують у дитячих сиропах, є відомими добавками, що мають відповідний код «Е», згідно з міжнародною базою харчових стандартів Codex Alimentarius, прийнятою Експертним комітетом з харчових добавок (JECFA), що є сумісним Комітетом, створеним ВООЗ і Продовольчою та сільськогосподарською організацією ООН (Food and Agriculture Organization, FAO) [10].

Однак, незважаючи на багаторічний досвід застосування в харчовій промисловості, деякі Е-добавки мають суперечливий профіль безпеки, а їхнє використання у складі педіатричних ЛЗ залишається дуже актуальним питанням, яке протягом багатьох років спричинює занепокоєння низки науковців і медичних працівників, про що свідчить численна кількість публікацій у фаховій літературі [5, 7-9, 11-15].

Щодо дитячих сиропів від кашлю проблема безпеки добавок набуває особливої актуальності, враховуючи надзвичайно широке, часто необґрунтоване використання цих ЛЗ як у рамках самолікування, так і за призначенням медичних працівників. У більшості випадків до фокусу уваги батьків, фармацевтів і лікарів потрапляють діючі речовини дитячого сиропу від кашлю, що призводить до недооцінювання ризику, зумовленого Е-добавками, навіть у вразливих категорій дітей (із супутніми хронічними захворюваннями, схильністю до алергічних реакцій тощо).

На користь цього свідчать повідомлення про побічні реакції, спричинені допоміжними речовинами, а також випадки заборони й вилучення з продажу деяких дитячих сиропів внаслідок виявлення небезпечних добавок [16]. Найпоширенішими з таких побічних реакцій є прояви алергії, розвиток гіперсенсибілізації, негативні явища з боку травного тракту та ін. [17]. Також занепокоєння викликає ризик каріогенного ефекту, висока калорійність і ризик зниження біодоступності активних речовин внаслідок послаблюючого ефекту певних підсолоджувачів, особливо в разі тривалого застосування сиропів, а також деякі види органотоксичності і вплив на гормональну функцію окремих Е-добавок [7, 13, 15, 18].

Варто відзначити, що на відміну від сиропів від кашлю, які містять синтетичні діючі речовини (ацетилцистеїн, амброксол, декстрометорфан, гвайфенезин), фітомуколітичні сиропи, активність яких зумовлена рослинними компонентами, мають особливо високу популярність серед батьків, оскільки переважно сприймаються як «абсолютно безпечні».

Важливо, що у фітонірингових препаратах, які виготовляються з використанням науково-обґрунтованої та чітко контрольованої технології виробництва, забезпечений стандартизований вміст активних речовин, високий профіль безпеки та оптимальний склад допоміжних інгредієнтів, що виключає можливість застосування небезпечних Е-добавок [42]. Однак, на жаль, більшість з інших фітомуколітичних сиропів містять серед допоміжних компонентів Е-добавки, що можуть спричинити низку побічних реакцій, у тому числі тяжких, особливо у дітей раннього віку.

Проблема безпеки Е-добавок у дитячих сиропах від кашлю: огляд сучасних даних

Е-добавки, які найчастіше використовуютья у складі дитячих сиропів, належать до таких категорій допоміжних речовин: підсолоджувачі, консерванти, розчинники, солюбілізатори, барвники, ароматизатори, загущувачі, регулятори кислотності. Варто зазначити, що велика кількість Е-добавок мають доведену безпеку, багатолітній досвід використання в харчовій, фармацевтичній і косметичній промисловості. Деякі з них є природніми компонентами рослинних продуктів, наприклад, яблуко містить низку речовин, які мають відповідний код «Е» та використовуються у харчовому виробництві як антиоксиданти, барвники, консерванти, згущувачі, ароматизатори тощо.

Однак деякі Е-добавки, які містяться у дитячих фітомуколітичних сиропах, пов’язані з ризиком виникнення негативних явищ, особливо у певних категорій пацієнтів. Серед них найбільший ризик для ефективності і безпеки терапії можуть становити деякі підсолоджувачі (сорбітол, ксиліт, штучні підсоложувачі), консерванти (зокрема парабени), деякі розчинники (пропіленгліколь, гліцерин), синтетичні барвники (див. таблицю).

Таблиця. Перелік Е-добавок, що характеризуються підвищеним ризиком щодо безпеки для пацієнтів і найчастіше зустрічаються у складі дитячих фітомуколітичних сиропів

Підсолоджувачі

Підсолоджувачі є невід’ємним компонентом дитячого сиропу від кашлю, як і будь-якого іншого педіатричного ЛЗ, оскільки дають змогу коригувати неприємний смак, зменшуючи дискомфорт дитини під час лікування та підвищуючи комплаєнс [2, 19, 20]. До того ж солодкий смак сиропу виявляє плацебо-еф­ект щодо полегшення кашлю та збільшує ефективність активних інгредієнтів [7, 8, 21, 22]. Також додавання більшої кількості глюкози та інших цукрів допомагає збільшити в’язкість сиропу, що позитивно позначається на органолептичних властивостях ЛЗ, сприяє подовженню сенсорного сприйняття солодкого смаку, збільшує його привабливість як для дитини, так і для батьків, що також має певний доведений плацебо-ефект [8, 22, 23]. Однак використання деяких підсолоджувачів може мати низку негативних наслідків.

По-перше, використання підсолоджувачів з високим глікемічним індексом є вкрай обмеженим у дітей з цукровим діабетом, ожирінням. Деякі підсолоджувачі не можуть використовуватись у дітей з тяжким порушенням функції нирок або специфічною харчовою непереносимістю [11, 15]. Іншою, часто прихованою небезпекою стає каріогенність деяких натуральних підсолоджувачів, таких як глюкоза, сахароза. Ця проблема викликає серйозне занепокоєння стоматологів, оскільки найчастіше батьки не проінформовані та навіть не здогадуються про цю негативну дію сиропів, застосовуючи сиропи від кашлю у дітей перед сном вже після процедури чищення зубів [13, 24, 25].

Також поширеною є послаблююча дія багатоатомних спиртів, які використовують як підсолоджувачі, наприклад, сорбітолу (Е 420), манітолу (Е 421) [26-28]. Ризик такого побічного ефекту зростає при тривалому застосуванні сиропів від кашлю, передозуванні та може призводити не тільки до дискомфорту, але й клінічно значущих негативних наслідків, зокрема погіршення стану дітей із супутніми захворюваннями травного каналу, зменшення біодоступності та, як наслідок, ефективності інших ЛЗ супутньої терапії [11, 26, 29]. У практиці одночасно з сиропами від кашлю найчастіше застосовують антибіотики, зменшення біодоступності яких має критично значущі негативні клінічні наслідки як у короткостроковій, так і довгостроковій перспективі [26].

На сьогодні в літературі найбільша кількість даних щодо випадків послаблюючої дії і досліджень наслідків такого ефекту стосується сорбітолу (Е 420), який є доволі поширеною допоміжною речовиною у складі дитячих сиропів від кашлю [11, 30].

Парабени (метилпарабен і пропілпарабен)

В окремих дослід­жен­нях було показано, що парабени зв’язуються з рецепторами естрогену і чинять агоністичний ефект, що стало джерелом численних суперечок і дебатів спеціалістів щодо безпеки парабенів [31]. Одні дослід­жен­ня доводять, що метилпарабен не впливає на чоловічі і жіночі репродуктивні органи тварин, тоді як інші вказують на певну естрогенну активність пропілпарабену у тварин (збільшення маси матки, прискорене статеве дозрівання). Існують результати дослід­жен­ня токсичності пропілпарабену, які показують негативний вплив на сперматогенез у самців щурів (зменшення кількості сперматозоїдів у яєчках) [31, 32].

Також у літературі повідомляється про те, що парабени стимулюють проліферацію клітин раку молочної залози [33]. Потенційний зв’язок естрогенної активності парабенів і розвитку раку молочної залози обговорюється в низці джерел, оскільки естроген розглядається як головний фактор більшості випадків розвитку раку молочної залози в людини [33].

Розглянувши дані лабораторних досліджень за участю тварин, Комітет з питань лікарських засобів для використання людиною EMA (CHMP) зазначив, що відсутність у пропілпарабену чіткого NOAEL (NoObserved Adverse Effect Level – доза, яка не спричинює несприятливий ефект) і обумовлене ним потенційне порушення функції репродуктивних органів може бути небезпечним для людини [34].

Тому, спираючись на висновок EFSA (Європейське агентство з безпеки харчових продуктів) від липня 2004 р., пропілпарабен був заборонений до використання як харчова добавка в Європейському Союзі з 2006 р. (Директива 2006/52/ЄС). Для пероральних фармацевтичних композицій було дозволено використовувати метилпарабен у концентрації не більш ніж 0,2%. Однак після повторного розгляду доказових даних у 2015 р. для пропілпарабену було визначено NOEL на рівні 100 мг/кг/добу, що відповідає максимально допустимому щоденному вживанню пропілпарабену в дозі до 2 мг/кг/добу в дорослих і дітей [34].

ВООЗ також зазначає пропілпарабен серед допоміжних речовин педіатричних ЛЗ, які становлять ризик для дітей [2]. Крім того, у перехресних дослід­жен­нях було встановлено зв’язок парабенів з розвитком сенсибілізації до алергенів [35]. В іншому дослід­жен­ні, в якому взяли участь 455 дітей, було доведено, що вплив пропілпарабену пов’язаний із сенсибілізацією до аероалергенів і збільшенням індексу поширеності й тяжкості екземи (Eczema Area and Severity Index – EASI) [37, 48].

Варто зазначити, що особи, чутливі до парабенів, можуть постійно зазнавати впливу парабенів у повсякденному житті, оскільки крім ліків ці допоміжні речовини містяться у різноманітних виробах: косметиці, засобах особистої гігієни та продуктах харчування [49]. Водночас ЕМА чітко висловлює думку про необхідність уникати використання сенсибілізувальних агентів у дітей [36].

Синтетичні барвники

Як і підсолоджувачі, барвники є важливим допоміжним компонентом педіатричних сиропів, оскільки дають змогу значно покращити органолептичні властивості і привабливість ЛЗ. Незважаючи на тенденцію переважно застосовувати натуральні барвники для виробництва дитячих сиропів від кашлю, деякі з них містять синтетичні барвники, використання яких може бути пов’язано з ризиками для здоров’я [9].

Згідно з сучасними даними, синтетичні барвники можуть спричинювати гіперчутливість і гіперкінетичну активність, особливо в дітей. Загалом ВООЗ не рекомендує використовувати синтетичні барвники в педіатричних лікарських формах, особливо тих, які призначені для немовлят і маленьких дітей [9]. За вимогами EMA, використання будь-якого барвника має бути належним чином обґрунтоване з точки зору потенціалу спричинювати алергічну реакцію, мінімальних токсикологічних наслідків для цільової вікової групи [38, 39]. Ці вимоги засновуються на зростаючому занепокоєнні дослідників щодо безпеки синтетичних барвників [9]. Особливу увагу привертає низка дослідницьких даних, які чітко доводять, що синтетичні барвники впливають на поведінку дітей, у тому числі на розвиток харчової алергії та синдрому дефіциту уваги та гіперактивності (СДУГ) [38, 39].

Розчинники: пропіленгліколь (Е 1520), гліцерин (Е 422)

Пропіленгліколь може зустрічатись у складі дитячих сиропів від кашлю як самостійний розчинник або розчинник для барвників. Варто зазначити, що його було визнано «алергеном року» за даними Американського товариства контактного дерматиту (ACDS) [40]. Пропіленгліколь наразі використовують у великій кількості продуктів харчової і косметичної промисловості. На думку дерматологів, поширеність алергії на пропіленгліколь серед населення коливається на рівні від 0,8 до 3,5% [40]. Найбільш імовірною алергічною реакцією є атопічний дерматит, який може мати системний характер, якщо пацієнти прий­мають пропіленгліколь перорально. У цьому випадку характерними клінічними проявами є розвиток висипу протягом 3-16 год після його прийому. Пацієнти, які страждають на атопічний дерматит, можуть мати найбільший ризик розвитку такої алергічної реакції на цю Е-добавку. Також у літературі існують дані про випадки виникнення судом після прийому пропіленгліколю, що використовується як засіб для введення вітаміну D [19].

Пропіленгліколь значною мірою метаболізується в печінці і в разі прийому у великих дозах може чинити несприятливий вплив на центральну нервову систему, особливо у новонароджених і дітей молодшого віку [28, 41]. Іншими побічними реакціями, як правило поодинокими, є ототоксичність, негативний вплив на серцево-судинну систему, судоми, лактоацидоз та негативні явища, зумовлені гіперосмолярними властивостями пропіленгліколю, що найчастіше трапляються в пацієнтів із нирковою недостатністю [28].

Ризик побічних реакцій значно збільшується при споживанні великих доз пропіленгліколю або при введенні новонародженим, дітям до 4 років, вагітним жінкам і пацієнтам з печінковою або нирковою недостатністю [41]. Одночасне застосування пропіленгліколю з будь-якою субстанцією, яка метаболізується за допомогою ферменту алкогольдегідрогенази (наприклад, етанол), може спричинити несприятливі ефекти у дітей віком до 5 років [56]. Тому комбінація етанолу і пропіленгліколю не повинна використовуватись у складі допоміжних речовин сиропу від кашлю, призначеного для дітей молодшого віку.

Гліцерин використовують у складі дитячих сиропів від кашлю як розчинник, а також як консервант і підсолоджувач. Пероральний прийом гліцерину має легку проносну дію, у великих дозах може спричинити головний біль, спрагу, нудоту та гіперглікемію. Зазначені побічні ефекти гліцерину здебільшого зумовлені його гіперосмолярними властивостями [28].

«Хибне коло» при лікуванні кашлю в дітей: прихована небезпека Е-добавок

Традиційне сприйняття сиропів від кашлю як «безпечного засобу від застуди» стає причиною нераціо­нального і надмірного їх використання в дітей, які в ранньому віці можуть хворіти на ГРЗ до 6-8 разів на рік [7]. Враховуючи середній об’єм добової дози, можна підрахувати, що щорічно такі діти можуть отримувати 0,4-1,8 л сиропу від кашлю! Очевидно, що ризик негативних реакцій, зумовлених деякими Е-добавками у складі дитячих сиропів від кашлю, є часто прихованим і становить небезпеку для дітей, особливо із супутніми патологічними станами. Побічні реакції, що виникають, а також небажані лікарські взаємодії і, як наслідок, низька ефективність лікування та застосування додаткової терапії для корекції цих негативних явищ формують так зване хибне коло.

Відповідно до сучасної концепції біофармації, ефективність і безпека ЛЗ забезпечується оптимальним складом діючих і допоміжних речовин [30]. Використання більшої кількості Е-добавок як допоміжних речовин може бути обумовлене недосконалою технологією виробництва і необхідністю покращити органолептичні та фізико-хімічні властивості дитячих сиропів (підсолоджувачі, стабілізатори, загущувачі, солюбілізатори), продовжити термін зберігання (консерванти). Недосконалий біофармацевтичний профіль такого ЛЗ може бути причиною його недостатньої ефективності.

З іншого боку, збільшення кількості Е-добавок у складі допоміжних речовин дитячого сиропу від кашлю призводить до збільшення кумулятивного ризику виникнення небажаних реакцій і негативної взаємодії між собою чи з іншими ЛЗ, які прий­маються одночасно у складі комплексної терапії (див. рисунок). Результатом впливу цих факторів є відсутність бажаних терапевтичних результатів лікування кашлю в дітей і підвищений ризик негативних наслідків терапії.

Рисунок. «Хибне коло», ініційоване нераціональним складом допоміжних речовин у дитячих фітомуколітичних сиропах

Розглянута ситуація в клінічній практиці (особливо в разі самолікування) часто призводить до застосування інших додаткових ЛЗ, наприклад, іншого сиропу від кашлю або інших препаратів для зменшення проявів побічних реакцій, формуючи таким чином «хибне коло» нераціональної лікарської терапії кашлю в дітей. При цьому негативний вплив деяких Е-добавок у складі дитячих сиропів від кашлю, які можуть бути причиною виникнення побічних реакцій і недостатньої ефективності терапії, залишається прихованим і неусуненим.

Такій ситуації можна запобігти в разі ретельної оцінки наявності у складі дитячих сиропів від кашлю розглянутих вище потенційно небезпечних Е-добавок, особливо при лікуванні вразливих категорій педіатричних пацієнтів. Така оцінка може здійснюватись лікарем при призначенні лікування кашлю у педіатричних хворих, а також провізором при здійсненні безрецептурного відпуску дитячих фітомуколітичних сиропів.

Список літератури

1. Allied market research. https://www.alliedmarketresearch.com/cough-syrup-market-A10312 (accessed Apr 10, 2021).

2. World Health Organization. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. World Health Org. Tech. Rep. Ser. 2011. No. 961.

3. Klass, P. For a Child’s Cough, the Best Medicine Is No Medicine. https://www.nytimes.com/2018/11/05/well/family/for-a-childs-cough-the-best-medicine-is-no-medicine.html (accessed Apr 10, 2021).

4. Фармацевтична енциклопедія. Сиропи. https://www.pharmencyclopedia.com.ua/article/541/sirop (accessed May 26, 2021).

5. Al Humaid, J. Sweetener Content and Cariogenic Potential of Pediatric Oral Medications: A Literature. Int. J. Health Sci. (Qassim). 2018;12(3):75-82.

6. Міністерство охорони здоров’я України. СТ-Н МОЗУ 42-3.1562014 Настанова «Лікарські Засоби. Фармацевтична Розробка Лікарських Засобів Для Педіатричного Застосування». 2014.

7. Eccles, R. What Is the Role of Over 100 Excipients in Over the Counter (OTC) Cough Medicines? Lung. 2020;198(5):727-734. https://doi.org/10.1007/s00408-020–00390-x.

8. Eccles, R. The Powerful Placebo Effect in Cough: Relevance to Treatment and Clinical Trials. Lung. 2020;198(1):13-21. https://doi.org/10.1007/s00408-019–00305-5.

9. Pérez-Ibarbia, L., Majdanski, T., Schubert, S., Windhab, N., Schubert, U.S. Safety and Regulatory Review of Dyes Commonly Used as Excipients in Pharmaceutical and Nutraceutical Applications. Eur. J. Pharm. Sci. 2016;93:264-273. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2016.08.026.

10. FAO/WHO Food Standards. Codex Alimentarius. GSFA Online. http://www.fao.org/gsfaonline/additives/details.html?id=148 (accessed Apr 10, 2021).

11. Dash, R.P., Srinivas, N.R., Babu, R.J. Use of Sorbitol as Pharmaceutical Excipient in the Present Day Formulations–Issues and Challenges for Drug Absorption and Bioavailability. Drug Dev. Ind. Pharm. 2019;45(9):1421-1429. https://doi.org/10.1080/03639045.2019.1640722.

12. Yochana, S., Yu, M., Alvi, M., Varenya, S., Chatterjee, P. Pharmaceutical Excipients and Pediatric Formulations. Chim. Oggi/Chemistry Today. 2012;30(5):56-61.

13. Ruiz-Ojeda, F.J., Plaza-Díaz, J., Sáez-Lara, M.J., Gil, A. Effects of Sweeteners on the Gut Microbiota: A Review of Experimental Studies and Clinical Trials. Adv. Nutr. 2019;10:S31–S48. https://doi.org/10.1093/advances/nmy037.

14. Lim, T.Y., Poole, R.L., Pageler, N.M. Propylene Glycol Toxicity in Children. J. Pediatr. Pharmacol. Ther. 2014;19(4):277-282. https://doi.org/10.5863/1551-6776–19.4.277.

15. Walsh, J., Cram, A., Woertz, K., Breitkreutz, J., Winzenburg, G., Turner, R., Tuleu, C. Playing Hide and Seek with Poorly Tasting Paediatric Medicines: Do Not Forget the Excipients. Adv. Drug Deliv. Rev. 2014;73:14-33. https://doi.org/10.1016/j.addr.2014.02.012.

16. Sayid, R. Banned E numbers found in over-the-counter medicines for CHILDREN https://www.mirror.co.uk/news/uk-news/banned-e-numbers-found-over-the-counter-2478068 (accessed Apr 10, 2021).

17. Dart, R.C., Paul, I.M., Bond, G.R., Winston, D.C., Manoguerra, A.S., Palmer, R.B., Kauffman, R.E., Banner, W., Green, J.L., Rumack, B.H. Pediatric Fatalities Associated With Over the Counter (Nonprescription) Cough and Cold Medications. Ann. Emerg. Med. 2009;53(4):411-417. https://doi.org/10.1016/j.annemergmed.2008.09.015.

18. Osterberg, R.E., See, N.A. Toxicity of Excipients – A Food and Drug Administration Perspective. Int. J. Toxicol. 2003;22(5):377-380. https://doi.org/10.1177/109158180302200507.

19. Van Riet-Nales, D.A., Kozarewicz, P., Aylward, B., de Vries, R., Egberts, T.C.G., Rademaker, C.M.A., Schobben, A.F. A.M. Paediatric Drug Development and Formulation Design – a European Perspective. AAPS PharmSciTech. 2017;18(2):241-249. https://doi.org/10.1208/s12249-016–0558-3.

20. Pifferi, G., Restani, P. The Safety of Pharmaceutical Excipients. Farmaco. 2003;58(8):541-550. https://doi.org/10.1016/S0014-827X(03)00079-X.

21. Wise, P.M., Breslin, P.A.S., Dalton, P. Effect of Taste Sensation on Cough Reflex Sensitivity. Lung. 2014;192(1):9-13. https://doi.org/10.1007/s00408-013–9515-z.

22. Eccles, R. Mechanisms of the Placebo Effect of Sweet Cough Syrups. Respir. Physiol. Neurobiol. 2006;152(3):340-348. https://doi.org/10.1016/j.resp.2005.10.004.

23. Falcone, P., Speranza, B., Del Nobile, M.A., Corbo, M.R., Sinigaglia, M. A Study on the Antimicrobial Activity of Thymol Intended as a Natural Preservative. J. Food Prot. 2005;68(8):1664-1670. https://doi.org/10.4315/0362-028X-68.8.1664.

24. Saraiva, A., Carrascosa, C., Raheem, D., Ramos, F., Raposo, A. Natural Sweeteners: The Relevance of Food Naturalness for Consumers, Food Security Aspects, Sustainability and Health Impacts. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2020;17(17):6285. https://doi.org/10.3390/ijerph17176285.

25. European Food Safety Authority (EFSA). Call for Technical Data on Sweeteners Authorised as Food Additives in the EU. 2019, No. 1333, 1-4.

26. Chen, M.L., Straughn, A.B., Sadrieh, N., Meyer, M., Faustino, P.J., Ciavarella, A.B., Meibohm, B., Yates, C.R., Hussain, A.S. A Modern View of Excipient Effects on Bioequivalence: Case Study of Sorbitol. Pharm. Res. 2007;24(1):73-80. https://doi.org/10.1007/s11095-006–9120-4.

27. Li, H., Shi, F.H., Huang, S.Y., Zhang, S.G., Chen, H.W. The Best Pharmaceuticals for Children – What Can We Do? Translational Pediatrics. AME Publishing Company April 1, 2020, pp 86-92. https://doi.org/10.21037/TP.2020.02.07.

28. Rowe, R.C., Sheskey, P.J., Quinn, M.E. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed. Pharmaceutical Press: London, Chicago, 2009.

29. Corazza, G.R., Strocchi, A., Rossi, R., Sirola, D., Gasbarrini, G. Sorbitol Malabsorption in Normal Volunteers and in Patients with Coeliac Disease. Gut. 1988;29(1):44-48. https://doi.org/10.1136/gut.29.1.44.

30. Batchelor, H.K., Fotaki, N., Klein, S. Paediatric Oral Biopharmaceutics: Key Considerations and Current Challenges. Advanced Drug Delivery Reviews. Elsevier June 30, 2014, pp. 102-126. https://doi.org/10.1016/j.addr.2013.10.006.

31. European Medicines Agency. Reflection Paper on the Use of Methyl- and Propylparaben as Excipients in Human Medicinal Products for Oral Use. Eur. Union. 2015;44(EMA/CHMP/SWP/272921/2012):1-3.

32. Snodin, D. Regulatory Risk Assessments: Is There a Need to Reduce Uncertainty and Enhance Robustness? Update on Propylparaben in Relation to Its EU Regulatory Status. Hum. Exp. Toxicol. 2017;36(10):1007-1014. https://doi.org/10.1177/0960327117718042.

33. Deshmukh, P.K. P. O. P. R. S. T. M. P. M. V. K.C. Safety and Toxicity Assessment of Parabens in Pharmaceutical and Food Products. 2018;3:1-9. https://doi.org/10.13140/RG.2.2.23621.40161.

34. European Medicines Agency. Reflection Paper on the Use of Methyl- and Propylparaben as Excipients in Human Medicinal Products for Oral Use. Eur. Union. 2015;44(EMA/CHMP/SWP/272921/2012):1-3.

35. Lee, Y., Lee, E., Yon, D.K., Jee, H.M., Baek, H.S., Lee, S.W., Cho, J.Y., Han, M.Y. The Potential Pathways Underlying the Association of Propyl-Paraben Exposure with Aeroallergen Sensitization and EASI Score Using Metabolomics Analysis. Sci. Rep. 2021;11(1):1-10. https://doi.org/10.1038/s41598-021–83288-9.

36. European Medicines Agency. Reflection Paper: Formulation of Choice for the Paediatric Population (EMEA/CHMP/PEG/194810/2005). Eur. Med. Agency. 2006, EMEA/CHMP/ (December 2005), 1-45.

37. Fransway, A.F., Fransway, P.J., Belsito, D.V., Yiannias, J.A. Paraben Toxicology. Dermatitis. 2019;30(1):32-45. https://doi.org/10.1097/DER.0000000000000428.

38. Pane, D.N., Fikri, M. EL, Ritonga, H.M. Seing Red. J. Chem. Inf. Model. 2018;53(9):1689-1699.

39. Trasande, L., Shaffer, R.M., Sathyanarayana, S. Food Additives and Child Health. Pediatrics. 2018;142(2):e20181408. https://doi.org/10.1542/peds.2018-1408.

40. Jeannette Y Wick. And the Allergen Winner Is: Propylene Glycol! https://www.contemporaryclinic.com/view/and-the-allergen-winner-is-propylene-glycol (accessed Apr 12, 1BC).

41. Narang, A.S., Boddu, S.H. Excipient Applications in Formulation Design and Drug Delivery. In Excipient Applications in Formulation Design and Drug Delivery. 2015; pp. 1-681. https://doi.org/10.1007/978-3–319-20206–8.

42. Фітонірингові лікарські препарати для лікування кашлю: шляхи забезпечення раціональної фітотерапії / Т.С. Сахарова, К.О. Зупанець, І.А. Отрішко та ін. Клінічна фармація. 2021. Т. 25, № 1. С. 24-31.

Особенности использования сиропов от кашля в современной педиатрической практике: Е-добавки – скрытый риск

К.А. Зупанец¹, А.В. Катилов², К.Л. Ратушна¹, С.К. Шебеко¹¹ кафедра клинической фармакологии и клинической фармации, Национальный фармацевтический университет, Харьков² Винницкий национальный медицинский университет им. М.И. Пирогова

Резюме

Применение Е-добавок в составе сиропов от кашля остается актуальным вопросом, ведь некоторые из них имеют противоречивый профиль безопасности. Наиболее распространенными побочными реакциями при их использовании являются аллергия, развитие гиперсенсибилизации, нарушения со стороны пищеварительного тракта и др. Кроме того, беспокойство вызывает риск кариогенного эффекта, высокая калорийность и снижение биодоступности активных веществ из-за слабительного эффекта определенных подсластителей, а также некоторые виды органотоксичности и влияние на гормональную функцию. При этом наибольший риск представляют некоторые подсластители (сорбит, ксилит, искусственные подсластители), консерванты (в частности, парабены), некоторые растворители (пропиленгликоль, глицерин), синтетические красители. Побочные реакции, а также нежелательные лекарственные взаимодействия могут снижать эффективность лечения, обусловливая необходимость в дополнительной терапии для коррекции данных негативных явлений, что приводит к формированию «порочного круга». Поэтому тщательная оценка наличия в составе детских сиропов от кашля потенциально опасных Е-добавок крайне важна.

Ключевые слова: сироп от кашля, Е-добавки, побочные эффекты у детей, лекарственные взаимодействия, лечение кашля у детей, подсластители, консерванты, красители.

Features of the use of cough syrups in modern pediatric practice: e-supplements – a hidden risk

K.O. Zupanets¹, O.V. Katilov², K.L. Ratushna¹, S.K. Shebeko¹¹ Department of Clinical Pharmacology and Clinical Pharmacy, National University of Pharmacy, Kharkiv² National Pirogov Memorial Medical University, Vinnytsya

Abstract

The use of E-supplements in cough syrups remains a pressing issue, as some of them have a controversial safety profile. The most common adverse reactions during their use are allergies, the development of hypersensitization, disorders of the digestive tract, etc. [17]. In addition, concern is the risk of cariogenic effects, high calorie content and a decrease in the bioavailability of active substances due to the laxative effect of certain sweeteners, as well as some types of organotoxicity and effects on hormonal function. The greatest risk is posed by some sweeteners (sorbitol, xylitol, artificial sweeteners), preservatives (in particular, parabens), some solvents (propylene glycol, glycerin), and synthetic colorings. Adverse reactions, as well as unwanted drug interactions, can reduce the effectiveness of treatment, necessitating additional therapy to correct these negative phenomena, which leads to the formation of a «vicious circle». Therefore, a careful assessment of the presence of potentially hazardous E-supplements in children’s cough syrups is extremely important.

Key words: cough syrup, E-supplements, side effects in children, drug interactions, treatment of cough in children, sweeteners, preservatives, colorings.