Сучасні аспекти корекції порушень мукоциліарного кліренсу в дітей із респіраторною патологією

Протягом останніх 20 років спостерігають значний прогрес у діагностиці та лікуванні респіраторних захворювань у дітей, проте також з’явилися нові виклики у веденні цієї групи пацієнтів, пов’язані зі зростанням частки дітей, хворих на муковісцидоз та з вро­дженими вадами розвитку дихальних шляхів.

Дані оцінки G. Hedlin etal. (2010) минулого та майбутнього в респіраторній медицині свідчать про те, що збільшення кількості передчасно наро­джених дітей у майбутньому призведе до зростання кількості хворих на хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ). Крім того, автори вважають, що вірусні бронхіти та бронхіоліти й надалі залишатимуться важливою причиною респіраторної захворюваності немовлят і дітей дошкільного віку, а бронхіальна астма (БА) продовжуватиме залишатися найпоширенішим хронічним захворюванням у дітей шкільного віку та підлітків. Іншою проблемою є те, що орфанні захворювання легень і надалі створюватимуть тягар для системи охорони здоров’я, оскільки пацієнти із цими захворюваннями потребуватимуть надання допомоги у високоспеціалізованих центрах третинної медичної допомоги [1].

Одним із вро­джених механізмів захисту легень від чужорідних частинок, зокрема бактерій, є мукоциліарний кліренс (МЦК). У здорових людей ефективна робота МЦК координує утворення слизу, який затримує пил і патогени, та сприяє очищенню слизових оболонок від сторонніх агентів за допомогою хвилеподібного руху биття війок, які забезпечують прохо­дження патогенів та частинок, захоплених шаром слизу дихальних шляхів, назовні до носа чи рота для подальшого виведення через кашель або ковтання. Порушення функції миготливого та/або секреторного компонентів системи МЦК, спричинене алергічним запаленням, може призводити до порушення механічної, фізіологічної та біологічної функцій слизової оболонки дихальних шляхів, що зумовлює розвиток супутніх респіраторних захворювань.

Дослі­дження Li Fang etal. (2023) свідчать про те, що в разі алергічного риніту (АР) експресія мозкового нейротрофічного фактора (BDNF) в епітеліальних клітинах миготливого епітелію носа людини тимчасово збільшується після зовнішньої стимуляції алергеном і знижується до нормального рівня через 24 год. Тобто було виявлено експресію BDNF у війчастих клітинах носа людини при АР, при цьому зменшення продукування BDNF у війчастих клітинах може вплинути на їхню функцію та спричинити порушення роботи системи МЦК у цілому [2].

Фундаментальну роль у роботі МЦК відіграють війки. Їхня ультраструктура та орієнтація має вирішальне значення у поліпшенні кліренсу нижніх дихальних шляхів, оскільки вони допомагають векторному переміщенню рідин, слизу та вдихуваних сторонніх матеріалів із дистальних до проксимальних дихальних шляхів. За нормальних умов у дихальних шляхах війки б’ються з великою частотою, яка коливається в межах від 8 до 20 Гц, і мобілізують слиз, який знаходиться на вершині війок.

Порушення структури та функції війок може виникнути через генетичні (первинна циліарна дискінезія (ПЦД), циліарна аплазія), набуті (куріння) або вірусні чинники, що може супрово­джуватися розвитком захворювань, таких як ХОЗЛ, БА та ПЦД, за яких порушення видалення слизу призводить до його накопичення в дихальних шляхах.

Пригнічення активності війок та порушення роботи MЦК при муковісцидозі, зумовлене мутацією гена, що кодує мембранний білок «трансмембранний регулятор муковісцидозу» (CFTR), у поєднанні з гіперплазією келихоподібних клітин призводять до стоншення перициліарного шару і гіперсекреції слизу відповідно. Накопичений слиз сприяє колонізації мікроорганізмами і загостренню захворювання. Приєднання супутньої інфекції призводить до ушко­дження епітеліальної оболонки та випадіння війкових клітин (див. рисунок).

Рисунок. Схематичне зображення генетичних або набутих дефектів респіраторного МЦК, які порушують механізм очищення дихальних шляхів і призводять до розвитку захворювання [3]

Таким чином, порушення функціонування одного або кількох компонентів МЦК та зниження захисних властивостей слизової оболонки дихальних шляхів сприяє розвитку хронічних респіраторних захворювань, які можуть бути генетичними чи набутими, наприклад, ХОЗЛ, БА, муковісцидоз і ПЦД.

Крім того, куріння, забруднення повітря та вдихання пилу або хімічних часточок (професійні шкідливості) також підвищують ризик розвитку респіраторних інфекцій і захворювань дихальних шляхів [3].

Так, у дослі­дженні J. S. Uzeloto etal. (2020) було показано, що пасивне й активне куріння є чинниками, що негативно впливають на роботу МЦК, при цьому в пасивних курців може відмічатися пригнічення його роботи в молодшому віці [4].

Одним із показників функції війок носа є їхня частота биття, яка, за даними A. Yaghi etal. (2012), суттєво знижується в разі помірнотяжкого та тяжкого ХОЗЛ. Це, на думку авторів, свідчить про те, що порушення роботи МЦК при ХОЗЛ потенційно сприяє затриманню секрету та приєднанню супутніх інфекцій [5]. Тобто, куріння та ХОЗЛ пов’язані зі зниженням функції МЦК, при цьому втрата довжини війок сприяє порушенню роботи МЦК, яка, на думку J. Hessel etal. (2014), у зазначеної групи пацієнтів пов’язана зі зміною експресії генів внутрішньо­джгутикового транспорту [6].

У дослі­дженні, проведеному за участю дітей, хворих на БА, було показано, що в зазначеній групі пацієнтів спостерігали стовщення та гіалінізацію базальної мембрани, при цьому в деяких випадках відмічали втрату війок у війчастих епітеліальних клітинах та лімфоцитарну інфільтрацію підслизової оболонки у біоптатах із бронхів. Тобто у дітей із БА середнього ступеня тяжкості розвивається запалення бронхів, схоже на реакцію, яку спостерігають у дорослих, провідну роль у розвитку якого відігравали лімфоцити, а не еозинофіли [7].

Дані дослі­дження M. Mikolajczyk etal. (2019) свідчать про те, що наявність АР негативно впливає на МЦК у дітей, при цьому подовження часу назального МЦК було пов’язане з важчим перебігом АР та більш вираженою інтенсивністю локального запалення носа, яке характеризується вищим рівнем еозинофілів у мазках із носа [8].

Тобто назальний МЦК є першою лінією захисту миготливого епітелію дихальних шляхів від вдихуваних частинок, що свідчить про необхідність оцінки функції МЦК носа в пацієнтів з АР. Так, було показано, що риносцинтіграфія з використанням макроагрегатів альбуміну, мічених технецієм-99m (Tc-99m MAA), може бути корисним неінвазивним інструментом оцінки функції назального МЦК у зазначеної групи пацієнтів [9].

Цікавими є й дані вивчення змін показників назального МЦК у пацієнтів із цілорічним АР з алергією або без неї порівняно зі здоровими особами, які, на думку авторів, свідчать про те, що зміни рео­логії носового слизу у хворих із цілорічним АР є наслідком запального процесу, який загалом спостерігають у разі риніту [10].

Окремі автори також зазначають, що втрата війок може відігравати певну роль у патогенезі COVID-19, оскільки порушений MЦК у місці реплікації SARS-CoV-2 може прискорювати поширення вірусу дихальними шляхами. При цьому порушення рухів війок може уповільнювати транспорт вивільнених віріонів у напрямку глотки та полегшувати доступ вірусу до глибших відділів бронхіального дерева [11].

У пацієнтів, які страждають на респіраторні захворювання, дихальні шляхи населяють складні спільноти різноманітних мікроорганізмів, таких як Bordetella, Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma pneumoniae та Actinobacillus pleuropneumoniae, які вибірково взаємодіють і зв’язуються з війковими клітинами. Ці полімікробні інфекції є специфічними для окремої людини та являють собою важливі фактори у складній взаємодії хазяїн–мікроорганізм, що сприяє зміні легеневого середовища.

P. aeruginosa – мікроорганізм, який зазвичай виділяють зі зразків мокротиння дорослих пацієнтів із ПЦД, тоді як колонізація Haemophilus influenzae є характернішою для пацієнтів до досягнення ними підліткового віку. Однак в мокротинні хворих на ПЦД також були ідентифіковані інші бактеріальні збудники, такі як Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Ralstonia, Moraxella catarrhalis, нетуберкульозні мікобактерії та Achromobacter xylos­oxidans[3].

Втрата циліарної функції під час інфекції та, як наслідок, порушення МЦК зумовлюють необхідність призначення лікарських засобів, які модулюють частоту биття циліарних війок та/або посилюють МЦК, що може бути одним з ефективних шляхів терапії [12].

Останніми роками висока вартість лікування та наявність побічних ефектів у разі застосування сучасних методів лікування респіраторних захворювань призвели до вивчення ефективності альтернативних препаратів. Одним із фітопрепаратів, який виявляє муколітичну, секретолітичну, секретомоторну, протизапальну, антиоксидантну, антимікробну та бронхоспазмолітичну дію, є ELOM-080. До його складу входить миртол, що являє собою дистилят суміші 4 ректифікованих ефірних олій (олії евкаліпта, олії солодкого апельсина, олії мирта та олії лимона), який продемонстрував у клінічних дослі­дженнях клінічну ефективність, безпеку та переносимість.

ELOM-080 представлений на ринку Європи під торговою назвою Геломиртол, в Україні – під назвою Респеро Миртол. Препарат наявний на фармацевтичному ринку України у формі капсул у дозі 120 мг і 300 мг. Лікарський засіб рекомендовано приймати за 30 хв до їди в дозі 300 мг (1 капсула Респеро Миртол форте) 3–4 рази на добу [13].

Основними компонентами листя миртолу (Myrtus communis) є флавоноїди, такі як галоїлпохідні катехіни, а також похідні мірицетину. У меншій кількості до складу препарату також входять фенольні кислоти (кавова, елагова і галова), флавоноїди, похідні кверцетину (кверцетин 3-О-галактозид і кверцетин 3-О-рамнозид). Крім того, було виділено 4 гідролізовані таніни, 2 поліфенольні сполуки та 4 глікозиди мірицетину.

Ефірні олії, отримані з листя M. communis L., продемонстрували багатообіцяючу, але різну активність проти лабораторних мікробних штамів, у тому числі 6 грампозитивних (S. aureus, Micro-coccus luteus, S. pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Listeria monocytogenes) і 4 грамнегативних (Escherichia coli, Proteus vulgaris, P. aeruginosa, Campylobacter jejuni). Відомі й дані про те, що спиртовий екстракт M. communis ефективний проти окремих ізолятів E. coli, що продукують бета-лактамазу розширеного спектра дії. Крім того, олія мирта продемонструвала сильну антимікробну дію проти Helicobacter pylori і штамів Mycobacterium tuberculosis[13].

M. communis походить із Середземноморського регіону, його використовують у лікуванні діареї, запалення, кровотеч, головного болю, легеневих і шкірних захворювань. Крім того, у нещодавніх дослі­дженнях було продемонстровано його антиоксидантний потенціал, спрямований на захист організму людини від дії важких металів, пестицидів та інших токсинів навколишнього середовища. Рослина також виявляє протизапальні властивості, які можуть зменшувати негативний довготривалий вплив токсинів на організм людини. Ще однією важливою перевагою рослини є гепатопротекторна дія: було показано її ефективність у захисті печінки від хімічних токсинів.

Завдяки протизапальним та антимікробним властивостям застосування мирту є корисним у зменшенні вираженості симптомів із боку шлунково-кишкового тракту, пов’язаних із наявністю виразкової хвороби шлунка [14].

Відомі й дані про те, що ELOM-080 є фітопрепаратом, призначеним для лікування гострих і хронічних запальних захворювань дихальних шляхів, зокрема синуситів і бронхітів. Ефективність, безпеку та переносимість ELOM-080 дослі­джували в численних рандомізованих контрольованих клінічних дослі­дженнях, результати яких продемонстрували широкий спектр фармакологічних властивостей, зокрема мукосекретолітичних та секретомоторних, що забезпечує поліпшення МЦК. Крім того, in vitro було показано, що ELOM-080 виявляє антиоксидантну/протизапальну та антибактеріальну дію.

У літературі також зустрічаються дані про противірусні властивості ELOM-080 [15]. В огляді R. Fürst etal. (2019) повідомляють про ефективність застосування ELOM-080 у лікуванні захворювань верхніх (фарингіти, синусити) та нижніх (гострий та хронічний бронхіт, ХОЗЛ, БА) дихальних шляхів, а також у супутній терапії захворювань вуха (середній отит) [16]. Дані іншого огляду підтвер­джують профілактичний і терапевтичний вплив ефірних олій на респіраторні захворювання, у тому числі ХОЗЛ, БА, пневмонію та легеневий фіброз, завдяки протизапальним, антиоксидантним і муколітичним властивостям [17].

Наявність сухого кашлю у пацієнтів із COVID-19 свідчить про порушення MЦК у цієї групи хворих, у яких важливим є застосування препаратів, здатних коригувати дисфункцію (бронхіальну) МЦК [12].

Ефективність препарату у складі комплексної терапії вивчали в рандомізованому подвійному сліпому дослі­дженні COVARI у пацієнтів із COVID-19, госпіталізованих із гострою дихальною недостатністю [11]. Дані клінічного випробування показали, що в пацієнтів, які отримували додатково ELOM-080, на другому тижні госпіталізації спостерігали менш виражену задишку, нижчу потребу у додатковій кисневій терапії та меншу частоту задишки під час підйому сходами в домашніх умовах порівняно з групою плацебо. Результати дослі­дження свідчать про потенційну користь застосування ELOM-080 у госпіталізованих пацієнтів із COVID-19 [12]. Крім того, у пацієнтів, які перенесли COVID-19, протягом тривалого часу може зберігатися кашель, що свідчить про потребу в стабілізації респіраторного бар’єра на ранній амбулаторній фазі та перспективність застосування ELOM-080 у такому випадку [11].

Ефективність зазначеного фітопрепарату в лікуванні гострого вірусного риносинуситу проводили у проспективному рандомізованому плацебо-конт­рольованому подвійному сліпому клінічному дослі­дженні. Результати свідчать про зменшення вираженості симптомів риносинуситу за шкалою вираженості симптомів захворювання (Major Symptom Score, MSS) на 4-й день хвороби та швидше настання ремісії захворювання у групі, що отримувала ELOM-080, у порівнянні з плацебо. Крім того, при застосуванні препарату спостерігали кращі показники якості життя за даними оцінки опитувальника лікування синоназальних захворювань (20-Item Sino-Nasal Outcome Test, SNOT-20). У ході дослі­дження автори виявили противірусний потенціал препарату, який характеризувався більш вираженим зниженням вірусного навантаження у групі ELOM-080 порівняно з плацебо [15].

У рекомендаціях Європейського погоджувального документу щодо лікування риносинуситу та поліпозу носа (European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps – EPOS) 2020 р. зазначали, що в лікуванні гострого вірусного риносинуситу варто уникати призначення антибіотикотерапії та що будь-який новий препарат, призначений для полегшення симптомів гострої інфекції верхніх дихальних шляхів, може сприяти ефективнішому лікуванню риносинуситу та уникненню призначення антибіотикотерапії. У цій настанові також зазначають, що застосування ефірних олій у зв’язку з їхніми протизапальними, антиоксидантними та антимікробними властивостями забезпечує поліпшення рухливості війок і сприяє відновленню МЦК, зменшенню щільності слизу та полегшенню його евакуації [13].

У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослі­дженні вивчали ефективність застосування препарату ELOM-080 порівняно з плацебо протягом 6 міс під час лікування симптомів і запобігання загостренням у хворих на ХОЗЛ із фенотипом хронічного бронхіту. Було показано, що застосування ELOM-080 сприяло зменшенню відсотка пацієнтів із принаймні одним загостренням протягом 6-місячного періоду та зниженню загальної частоти загострень у зимовий період.

Відсоток пацієнтів без симптомів ХОЗЛ чи з помірно вираженими проявами захворювання (зменшенням вираженості симптомів кашлю та покращенням відхо­дження мокротиння) був вищим у групі прийому ELOM-080 порівняно з плацебо, з отриманням статистично значущих відмінностей між групами після 2 і 3 міс лікування. Результати переносимості ELOM-080 і плацебо були порівнянними.

Було зроблено висновок про те, що профілактичне використання ELOM-080 є ефективним у пацієнтів із ХОЗЛ із фенотипом хронічного бронхіту, що супрово­джується зменшенням частоти загострень, покращенням відхо­дження мокротиння та зменшенням вираженості кашлю за сприятливого профілю довготривалої переносимості лікарського засобу [18].

Таким чином, дані сучасних дослі­джень свідчать про те, що використання препарату Респеро Миртол сприяє підвищенню природної резистентності дихальних шляхів, прискоренню їх відновлення в разі супутніх захворювань та створенню умов для фармакологічної дії інших комплексних методів лікування.

Список літератури – у редакції

Підготувала Ірина Неміш