Проблеми лікування хронічної кропив’янки в дітей

Н.В. Камуть

Наукові дані свідчать про те, що кропив’янка в дітей є такою ж частою патологією, як і в дорослих. Клінічні прояви кропив’янки та ангіоневротичного набряку є прямими наслідками дегрануляції опасистих клітин і вивільнення попередньо утворених або новосинтезованих запальних/вазоактивних медіаторів (наприклад, гістаміну, фактора активації тромбоцитів, цитокінів). Протягом останніх років були опубліковані та оновлені різні настанови щодо оптимального лікування кропив’янки в дорослого населення. Між тим, рекомендацій, які стосуються педіатричної практики, мало, здебільшого через відсутність високоякісних доказів у цій віковій групі. У пропонованому огляді наведено аналіз результатів метааналізу клінічних дослі­джень за останнє десятиліття щодо лікування кропив’янки в дітей, які допоможуть клініцистам визначити пріоритетні кроки та найефективніші групи препаратів, які забезпечують стійкий контроль симптомів та дають змогу покращити якість життя пацієнтів педіатричного профілю із хронічною кропив’янкою.Ключові слова: кропив’янка, хронічна кропив’янка, біластин.

Особливості перебігу хронічної кропив’янки в дітей

Кропив’янка – це патологія, яка характеризується розвитком пухирів (уртикарного висипу) та/або ангіоневротичного набряку (АНН). За тривалістю кропив’янку поділяють на гостру (до 6 тижнів) і хронічну (ХК; >6 тижнів). Виділяють індуковані та спонтанні фактори впливу, які провокують розвиток захворювання [1].

За оцінками експертів, поширеність ХК серед населення сягає 0,5-5% [2]. У дітей середній показник поширеності ХК становить 1,43%, причому у віковій категорії до 15 років захворювання діагностують з однаковою частотою як у чоловічої, так і жіночої статі [3]. АНН, як ускладнення, розвивається у 5-50% педіатричних випадків ХК [4, 5]. Середній вік початку патології в дітей становить 5-9 років [6].

Варто зазначити, що ефективність медикаментозного лікування ХК у дітей низька: лише в 10,3 на 100 пацієнтів на рік вдається досягти повного контролю симптомів. Найпоширенішим підтипом патології є хронічна спонтанна кропив’янка (ХСК). Інший вид, хронічна індукована кропив’янка (ХІК), може вражати до 20% дітей із загальної групи хворих [7].

Різні типи ХК характеризуються різною схильністю до довготривалої ремісії: наприклад, холодова кропив’янка в дітей зникає протягом 1 року приблизно в 5% випадків (4,8 випадку зникнення захворювання на 100 пацієнто-років) проти 10% для ХСК [8]. ХК суттєво впливає на якість життя: свербіж і набряк спричиняють порушення сну та ускладнюють повсякденну діяльність. Тому вкрай важливо встановити правильний діагноз, щоб призначити відповідну терапію.

Метою лікування кропив’янки є повне усунення симптомів і нормалізація якості життя пацієнта. Поточні міжнародні рекомендації щодо діагностики та лікування кропив’янки переважно базуються на дослі­дженнях у дорослих і передбачають трьох­етапний алгоритм терапії, починаючи з блокаторів Н1-гістамінових рецепторів, додаючи омалізумаб у пацієнтів, які не реагують на Н1-антигістамінні препарати (АГП), і циклоспорин, якщо омалізумаб недоступний або не забезпечує повного контролю захворювання. Лікування кропив’янки в дітей часто екстраполюється з цих рекомендацій, що може стати проблемою для алергологів і дерматологів при лікуванні ХК саме у педіатричній групі пацієнтів [1].

В актуальному метааналізі EnsinaL. F. etal. (2024) прагнули переглянути ефективність і безпеку поточного лікування ХК у дітей та оцінити результати терапії за повідомленнями пацієнтів (Patient-reported outcome measures, PROMs), щоб визначити дієві алгоритми щодо медикаментозного контролю активності захворювання.

Оцінка активності захворювання та контроль ХК у дітей

Оцінка активності та контроль симптомів ХК є обов’язковими етапами терапевтичних рішень для кожного пацієнта. Розроблені спочатку для дослідницьких цілей у ході клінічних випробувань, а згодом затвер­джені у клінічній практиці, PROMs все більше визнаються як фундаментальні та незамінні інструменти в медичній діагностиці та лікуванні ХК. Наразі ці інструменти доступні багатьма мовами і дають змогу за допомогою опитувань і тестування оцінити активність патології. Серед них [1]:

• сумарна оцінка активності кропив’янки за 7 днів (UAS7);
• оцінка активності АНН (AAS);
• анкета якості життя при ХК (CU-Q2oL);
• анкета якості життя в пацієнтів з АНН (AE-QoL);
• контрольний тест на кропив’янку (UCT);
• тест контролю АНН (AECT).

Загальновизнано, що слід проявляти обережність, застосовуючи той самий алгоритм лікування ХК в дорослих у педіатричній віковій групі, враховуючи безпеку, ефективність і дозволений вік для кожного препарату. Відповідно до загальноприйнятого алгоритму лікування ХК передбачає щоденне застосування АГП ІІ покоління (див. рисунок).

Рисунок. Рекомендований алгоритм лікування ХК

Якщо симптоми не контролюються належним чином протягом 2-4 тижнів, дозу слід збільшити до 4 разів від рекомендованої (див. таблицю) [1].

Таблиця. АГП ІІ покоління, доступні для використання в педіатрії

Ефективність збільшення дози АГП у педіатричній віковій групі була неодноразово продемонстрована, причому контрольні показники ефективності такого заходу коливаються в межах від 35 до 92% [9-11]. Повідомлялося, що 35,7% з 98 дітей із ХК для контролю захворювання потребували вищих доз АГП порівняно зі стандартними. Більшість пацієнтів, які потребували підвищення дози, були віком від 2 до 6 років [11].

Важливо відмітити, що дослі­дження, у якому порівнювали дітей і дорослих із ХСК, показало, що відповідь на АГП була вищою саме в педіатричній групі. Лише 7% пацієнтів використовували для додаткової терапії омалізумаб проти 20,8% у дорослих [4]. Позиційний документ GA2LEN настійно рекомендує не використовувати АГП І покоління як дорослим, так і дітям [12]. Цю точку зору підтримує настанова ВООЗ щодо алергічного риніту та його впливу на астму [13], оскільки ці препарати є неселективними щодо Н1-рецепторів і можуть долати гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ), впливаючи на сон, навчання в школі, та здатні провокувати парадоксальну збудливість нервової системи, закрепи і збільшення ваги [1, 14, 15].

Вибір АГП ІІ покоління у педіатричній практиці

Існує декілька варіантів АГП ІІ покоління з доведеною ефективністю та безпекою у педіатричній практиці. Під час вибору препарату для дітей із кропив’янкою слід враховувати такі фактори, як вік і доступність, оскільки не всі АГП доступні у формі сиропу або таблеток, прийнятних для дітей. Схвалений мінімальний вік призначення АГП може відрізнятися в різних країнах [1]. Алгоритм вибору АГП для лікування ХК у дітей має ґрунтуватися на показниках безпеки та ефективності.

Біластин – АГП ІІ покоління, який не виявляє седативну дію та не проникає через ГЕБ. Препарат схвалений у Європі для лікування алергічного ринокон’юнктивіту (АРК) та кропив’янки в дітей віком ≥6 років із масою тіла ≥20 кг. Нещодавно біластин був схвалений у Мексиці для дітей віком ≥2 років.

Фармакокінетичне та фармакодинамічне моделювання продемонструвало лінійну кінетику пер­орально введеного біластину в дозі 10 мг у дітей віком від 2 до 11 років. Така доза також виявилась ефективною у дітей віком від 4 до 11 років з АРК або кропив’янкою [16]. Ефективність і безпека біластину, неседативного АГП ІІ покоління, доведена у підлітків і дорослих з АРК та кропив’янкою. Програма розробки біластину для педіатричного застосування (2-12 років) відповідала процедурам, дозволеним Європейським агентством із лікарських засобів (European Medicines Agency, EMA) [17].

Щодо безпеки біластину в ракурсі корекції дозування, часто для досягнення адекватного контролю симптомів лікування ХК потребує застосування високих доз АГП ІІ покоління або комбінованої терапії. Настанови Європейської академії алергології та клінічної імунології (European Academy of Allergology and Clinical Immunology, EAACI) також рекомендують підвищувати дозу АГП ІІ покоління до чотирьох разів від стандартної дози в пацієнтів із рефрактерною ХК.

Варто зазначити, що біластин також входить до рекомендацій EAACI із лікування кропив’янки в дітей як у стандартних, так і високих дозах [18]. У цьому контексті біластин має суттєві переваги над наявними методами лікування завдяки потужній антигістамінній активності, швидкому настанню ефекту та мінімальній седативній дії. Біластин забезпечує ефективне полегшення симптомів ХК та інших станів, які супрово­джуються свербежем, без побічних ефектів із боку центральної нервової системи (ЦНС).

Біластин, селективний препарат із високою спорідненістю до периферичних Н1-рецепторів, ефективно запобігає виникненню симптомів, спричинених вивільненням гістаміну. Численні дослі­дження охарактеризували фармакокінетичні властивості біластину, підкресливши його переваги перед іншими АГП, такими як цетиризин, фексофенадин, лоратадин і дезлоратадин.

Біластин швидко всмоктується за відсутності їжі, досягаючи у плазмі середньої пікової концентрації 220 нг/мл приблизно через 1-1,3 години як після одноразового, так і багаторазового прийому. Біодоступність біластину при пероральному прийомі становить 60,7% (90%-й довірчий інтервал (ДІ) – 53,79-67,56). У здорових дорослих добровольців препарат демонструє лінійну фармакокінетику в діапазоні доз від 2,5 до 220 мг, без ознак накопичення після 14 днів лікування.

Периферична селективність біластину пояснюється його обмеженим поглинанням мозком, опосередкованим зв’язуванням з Р-глікопротеїном, що значною мірою зумовлено його обмеженими можливостями долати ГЕБ. Ця характеристика мінімізує проникнення в ЦНС і знижує ризик седації. Для порівняння, інші АГП ІІ покоління, такі як цетиризин, лоратадин і фексофенадин, демонструють різний ступінь периферичної селективності. Цетиризин, наприклад, має помірну спорідненість із H1-рецепторами в мозку, що призводить до вищої частоти седації порівняно з біластином. Лоратадин і фексофенадин, як і біластин, характеризуються мінімальним проникненням у ЦНС, але афінність біластину до H1-рецепторів головного мозку є однією з найнижчих.

Період напіввиведення біластину становить приблизно 14,5 години, швидкість кліренсу – 18,1 л/год. Натомість, біодоступність цетиризину становить 70%, об’єм розподілу (Vd) – 0,5 л/кг і період напіввиведення – 8,3 години, зі значним зв’язуванням з білками (93%), що знижує його фармакологічні ефекти. Фексофенадин має ще нижчу біодоступність – 30-41%, але їжа значно знижує його всмоктування. Мінімальний метаболізм біластину і переважно незмінене виведення також зменшують ймовірність міжлікарської взаємодії, забезпечуючи безпечніший профіль лікування ХК у пацієнтів, які приймають декілька медичних препаратів [19].

В Україні діюча речовина біластину представлена у складі препарату Ніксар (виробництва компанії Berlin-Chemie). Добова доза препарату 10 мг забезпечує концентрації в плазмі та фармакодинамічні ефекти в дітей, подібні до таких у дорослих у разі застосування дози 20 мг. У дітей віком від 2 до 12 років значення площі під кривою (AUC)0-24 і Cmax також подібні до таких у дорослих. Ці результати підтвер­джують доцільність застосування педіатричної дози біластину 10 мг, профіль безпеки якої порівнянний із плацебо. Фармакологічне моделювання додатково підтвердило застосування добової дози 10 мг у дітей віком від 2 до 12 років, забезпечуючи ефективне лікування алергічних станів без необхідності коригування дози [19].

Порівняно з іншими АГП ІІ покоління, Ніксар не виявляє антихолінергічних або кардіотоксичних ефектів, тому корекція дози пацієнтам із порушенням функції нирок або печінки не потрібна. Мінімальний метаболізм біластину, знижений ризик седації через обмежене проникнення крізь ГЕБ, швидкий початок дії, постійна ефективність незалежно від прийому їжі та дозування один раз на добу роблять Ніксар кращим варіантом для лікування ХК та інших алергічних станів у дітей.

Висновки

ХК характеризується постійною наявністю свербежу і висипу на шкірі дітей, що суттєво впливає на повсякденну діяльність і сон. Сучасні АГП ІІ покоління характеризуються меншою седативною дією, але мають різні профілі ефективності й безпеки. Біластин, АГП ІІ покоління, має переваги завдяки своїй потужній антигістамінній активності, швидкому настанню ефекту та мінімальній седативній дії. Біластин швидко всмоктується та демонструє стабільну фармакокінетику в різних дозах, забезпечуючи стабільні терапевтичні рівні діючої речовини без накопичення.

Література

1. Zuberbier T, Latiff AH, Abuzakouk M, Aquilina S, Asero R, Baker D, et al. The international EAACI/GA2LEN/EuroGuiDerm/APAAACI guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria. Allergy. 2022;77:734-66. doi: 10.1111/all.15090. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

2. Bernstein JA, Lang DM, Khan DA, Craig T, Dreyfus D, Hsieh F, et al. The diagnosis and management of acute and chronic urticaria: 2014 update. J Allergy Clin Immunol. 2014;133:1270-7. doi: 10.1016/j.jaci.2014.02.036. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

3. Fricke J, Ávila G, Keller T, Weller K, Lau S, Maurer M, et al. Prevalence of chronic urticaria in children and adults across the globe: systematic review with meta-analysis. Allergy. 2020;75:423-32. doi: 10.1111/all.14037. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

4. Özçeker D, Can PK, Terzi Ö, Ornek SA, Degirmentepe EN, Kiziltac K, et al. Differences between adult and pediatric chronic spontaneous urticaria from a cohort of 751 patients: Clinical features, associated conditions and indicators of treatment response. Pediatr Allergy Immunol. 2023;34: e13925. doi: 10.1111/pai.13925. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

5. Sandoval-Ruballos M, Domínguez O, Landazuri IO, Gereda D, Cisneros EM, Sequeira FQ, et al. Pediatric chronic urticaria: clinical and laboratory characteristics and factors linked to remission. Pediatr Allergy Immunol. 2023;34: e13929. doi: 10.1111/pai.13929. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

6. Ensina LF, Brandão LS, Chong H, Neto, Ben-Shoshan M. Allergol Immunopathol. S Pt 1. Vol. 50. Madr; 2022. Urticaria and angioedema in children and adolescents: diagnostic challenge; pp. 17-29. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

7. Netchiporouk E, Sasseville D, Moreau L, Habel Y, Rahme E, Ben-Shoshan M. Evaluating comorbidities, natural history, and predictors of early resolution in a cohort of children with chronic urticaria. JAMA Dermatology. 2017;153:1236-42. doi: 10.1001/jamadermatol.2017.3182. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

8. Prosty C, Gabrielli S, Mule P, Le Gallee M, Miles LM, Le M, et al. Cold urticaria in a pediatric cohort: Clinical characteristics, management, and natural history. Pediatr Allergy Immunol. 2022;33: e13751. doi: 10.1111/pai.13751. [DOI] [PubMed] [Google Scholar].

9. Gabrielli S, Le M, Netchiporouk E, Miedzybrodzki B, Baum S, Greenberger S, et al. Chronic urticaria in children can be controlled effectively with updosing second-generation antihistamines. J Am Acad Dermatol. 2020;82:1535-7. doi: 10.1016/j.jaad.2020.02.041. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

10. Ensina LF, Bastos PG, Lacerda AE, Araujo CA, Camelo-Nunes I, Solé D, et al. Comments on Balp. Pediatr Allergy Immunol. 2018;29:669-70. doi: 10.1111/pai.12950. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

11. Balp MM, Weller K, Carboni V, Chirilov A, Papavassilis C, Severin T, et al. Prevalence and clinical characteristics of chronic spontaneous urticaria in pediatric patients. Pediatr Allergy Immunol. 2018;29:630-6. doi: 10.1111/pai.12910. [DOI] [PubMed] [Google Scholar].

12. Church MK, Maurer M, Simons FE, Bindslev-Jensen C, van Cauwenberge P, Bousquet J, et al. Risk of first-generation H(1)-antihistamines: a GA(2) LEN position paper. Allergy. 2010;65:459-66. doi: 10.1111/j.1398-9995.2009.02325.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar].

13. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J, Fokkens WJ, Togias A, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2) LEN and AllerGen) Allergy. 2008;63(suppl 86):8-160. doi: 10.1111/j.1398-9995.2007.01620.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar].

14. Chang J, Cattelan L, Ben-Shoshan M, Le M, Netchiporouk E. Management of pediatric chronic spontaneous urticaria: a review of current evidence and guidelines. J Asthma Allergy. 2021;14:187-99. doi: 10.2147/JAA.S249765. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar].

15. Nettis E, Foti C, Ambrifi M, Baiardini I, Bianchi L, Borghi A, et al. Urticaria: recommendations from the Italian Society of Allergology, Asthma and Clinical Immunology and the Italian Society of Allergological, Occupational and Environmental Dermatology. Clin Mol Allergy. 2020;18:8. doi: 10.1186/s12948-020–00123-8. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar].

16. Rodríguez M, Vozmediano V, García-Bea A, Novák Z, Yáñez A, Campo C, Labeaga L. Pharmacokinetics and safety of bilastine in children aged 6 to 11 years with allergic rhinoconjunctivitis or chronic urticaria. Eur J Pediatr. 2020 May;179(5):801-805. doi: 10.1007/s00431-019–03559-6. Epub 2020 Jan 9. PMID: 31919579; PMCID: PMC7160087.

17. Rodríguez Del Río P, Rodríguez Fernández F, Ballester Asensio E, Tortajada-Girbés M. How bilastine is used to treat allergic rhinitis and urticaria in children. Immunotherapy. 2022 Jan;14(1):77-89. doi: 10.2217/imt-2021-0251. Epub 2021 Dec 1. PMID: 34850647.

18. Zuberbier T, Abdul Latiff AH, Abuzakouk M, et al. The international EAACI/GA²LEN/EuroGuiDerm/APAAACI guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria. Allergy. 2022 Mar;77(3):734-766. doi: 10.1111/all.15090. Epub 2021 Oct 20. PMID: 34536239.

19. Mahajan BB, Banodkar P, Bhardwaj G, Gokhale N, Nischal KC, Ahmed SKS, Sharma A, Mayabhate M, Jaju TA. Bilastine Reimagined: A Comprehensive Exploration of Pruritus Management With a Novel Antihistamine. Cureus. 2024 Oct 10;16(10): e71232. doi: 10.7759/cureus.71232. PMID: 39525204; PMCID: PMC11550268.

Підготувала Катерина Пашинська