Антибіотики і антибіотикорезистентність: проблеми і шляхи вирішення

Проблема антибіотикорезистентності перебуває у центрі уваги ВООЗ та розглядається розвинутими країнами як загроза національній безпеці. У зв’язку з цим на всіх рівнях повинні бути зроблені кроки, спрямовані на зменшення впливу та обмеження поширення антибіотикорезистентності; при цьому особливо важлива роль у збереженні потенціалу антибіотиків (АБ) належить медичним працівникам. В Україні питання антибіотикорезистентності є ще більш актуальним через вільний доступ широких верств населення до антимікробних препаратів, їх неумотивовано широке застосування в агропромисловому секторі та ветеринарії, не завжди раціональне використання у повсякденній практиці. У педіатричній популяції антибіотикорезистентність розвивається частіше, ніж у популяції дорослих пацієнтів, тому до вибору АБ і його застосування у дітей необхідно підходити дуже скрупульозно, враховуючи багато факторів, та використовувати різні форми та методи антибіотикотерапії. Це, зокрема, ступеневий та деескалаційний методи, рідше – відтерміноване застосування антибіотика.

Ключові слова: Антимікробні препарати, антибіотикорезистентність, проблеми, шляхи вирішення.

У рамках реалізації Глобальної компанії «Антибіотики: використовуйте обережно» ми поставили за мету ознайомити медичну спільноту зі станом проблеми антибіотикотерапії і пов’язаної з нею антибіотикорезистентності. Проблема стійкості збудників інфекцій до антимікробних препаратів набула у сучасному світі настільки важливого значення, що розглядається розвиненими країнами як загроза національній безпеці. Це явище не нове. Ще у 2001 р. Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) оприлюднила «Глобальну стратегію зі стимулювання стійкості до антимікробних препаратів», спрямовану на забезпечення гарантій ефективності таких життєво важливих препаратів, як антибіотики (АБ), не лише для нинішнього, але і для наступних поколінь.

ВООЗ наголошує, що проблема насамперед пов’язана із постійним поширенням антибіотикорезистентності мікроорганізмів та попереджає – явище буде набирати все більш небезпечних масштабів. За її прогнозами, до 2050 р. від успішно контрольованих раніше інфекцій будуть помирати майже 10 млн людей у рік, тобто у 14 разів більше, аніж тепер.

Наступним рішенням ВООЗ стало оголошення 2014 року Роком боротьби з антибіотикорезистентністю, гаслом якого стало: «Якщо сьогодні не вжити заходів – завтра нічим буде лікувати». У вересні 2016 р. ВООЗ на 71-й сесії Генеральної асамблеї ООН закликала уряди всіх країн світу розробити план боротьби з поширенням стійкості мікроорганізмів до антибіотиків, а з 14 по 20 листопада 2016 р. весь світ відзначив другий щорічний Глобальний тиждень правильного використання АБ, під час якого особлива увага приділялася саме ролі медичних працівників. Наголошувалося, що Європейське регіональне Бюро ВООЗ рекомендує працівникам охорони здоров’я допомогти запобігти поширенню резистентності до антибіотиків, дотримуючись 5 ключових рекомендацій:

1. Чисті руки не поширюють інфекції. Перед будь-якими маніпуляціями переконайтеся, що ваші руки, інструменти і все довкола чисте.

2. Призначати АБ відповідно до чинних рекомендацій доказової медицини і тільки в тому випадку, якщо вони справді необхідні.

3. Якщо це можливо, провести тест для визначення чутливості до АБ.

4. Звертати увагу пацієнта на дозування АБ і тривалість лікування.

5. Стежити, щоб пацієнти були вакциновані відповідно до актуального календаря щеплень.

Складовою профілактики інфекцій є інформування пацієнтів:

• про те, як правильно слід приймати АБ і яка небезпека пов’язана з їх неправильним використанням;
• про щеплення, миття рук;
• про безпечний секс;
• про необхідність прикривати ніс і рот при чханні.

А ще медичні установи повинні мати «мікробіо­логічні» паспорти на рівні пацієнта, відділення, установи, території обслуговування та суміжних територій. Це допоможе визначитися з ідентифікацією мікробного начала та призначити АБ, що відповідав би чутливості циркулюючих мікроорганізмів до нього.

Через стійкість бактерій до АБ ускладнюється боротьба з внутрішньолікарняними інфекціями. У доповіді ВООЗ «Глобальний тягар ендемічних інфекцій, пов’язаних із наданням медико-санітарної допомоги» зазначено, що в Європі інфекції, набуті в закладах охорони здоров’я, стають причиною додаткових 16 млн днів, проведених у лікарні, а щорічні фінансові втрати оцінюються приблизно в 7 млрд євро. Слід також знати, що розвиток стійкості до АБ прискорюється не тільки через їх неправильне і надмірне використання, а й через прогалини в організації заходів із профілактики та контролю. Тут свою роль мають зіграти клінічні фармакологи та епідеміологи. Їхня місія – на підставі клініко-епідеміологічного аудиту професійно реагувати на повідомлення медичних працівників про виявлені випадки інфекційних хвороб, що викликані стійкими до АБ мікроорганізмами.

Основними факторами виникнення інфекційних процесів у стаціонарних відділеннях є:

• переповнення пацієнтами;
• тривале, часто необґрунтоване перебування на лікарняному ліжку;
• тривале застосування зондів, катетерів та інших інвазивних медичних засобів;
• неадекватне застосування антибіотиків.

Тому важливо:

• ретельно дотримуватися заходів асептики/антисептики;
• обмежити застосування діагностичних засобів без їх належної обробки та стерилізації;
• обмежити застосування медичних та побутових засобів (електровідсмоктувачі, лицеві маски, засоби для туалету та гоління тощо) без їх належної обробки та стерилізації;
• запровадити стандартні операційні процедури з розписаними функціональними обов’язками персоналу і налагодити системи контролю якості за їх виконанням;
• раціонально використовувати АБ, запроваджувати комплексну програму контролю/нагляду за їх застосуванням.

На всіх рівнях слід зробити кроки, спрямовані на зменшення впливу та обмеження поширення стійкості до АБ. Особливо важлива роль у збереженні потенціалу АБ належить медичним працівникам.

В Україні питання антибіотикорезистентності є ще більш актуальним через вільний доступ широких верств населення до антимікробних препаратів, їх неумотивовано широке застосування в агропромисловому секторі та ветеринарії, не завжди раціональне використання у повсякденній практиці.

Крім загальних проблем, характерних при застосуванні АБ у будь-якій країні світу, у нас є свої, специфічні особливості:

• різний рівень кваліфікації лікарів, через що спостерігається не завжди раціональне застосування АБ (призначення при вірусних інфекціях, «профілактичне» призначення);
• неправильний вибір АБ і режиму його застосування;
• неправильне зберігання препарату;
• недотримання ефективних доз, тривалості курсу лікування тощо;
• низький рівень клінічних мікробіологічних методів, що не дає можливості встановлювати точну етіологію інфекційного процесу та якісно визначити чутливість інфекційного начала до АБ;
• брак самокритики при інтерпретації результатів досліджень.

Яскравим прикладом служить дослідження калу на предмет «дисбактеріозу», після чого «пацієнту слід обов’язково призначити пробіотик».

Усе ж основними заходами боротьби із антибіотикорезистентністю мікроорганізмів у світі визнано раціональне використання АБ, що сприятиме уповільненню темпів зростання резистентності, та впровадження інфекційного контролю для запобігання поширенню антибіотикостійких мікроорганізмів.

Цікавими є механізми розвитку антибіотикорезистентності. Передача генетичної інформації може здійснюватися за допомогою плазмід – невеликих дволанцюгових кільцеподібних молекул ДНК, що існують у бактеріальній клітині окремо від геномних хромосом і здатні до реплікації. Вони зазвичай успадковуються під час поділу бактеріальної клітини, але можуть і захоплюватися бактеріями із зовнішнього середовища.

Плазміди виконують багато захисних для бактерій функцій:

• передають генетичний матеріал та відповідають за синтез білків, летальних для інших бактерій (бактеріоцидогенність);
• забезпечують синтез ентеротоксинів та антигенів, що полегшують адгезію бактерій до клітин організму людини;
• забезпечують стійкість бактерій до важких металів, ультрафіолетового опромінення, антибіотиків;
• відповідають за розщеплення камфори, ксиліту, саліцилатів.

Стійкість до конкретного антибіотика визначають так звані R-плазміди. Механізм інактивації АБ, здатність до якого передається із плазмідою, пов’язаний із дією на АБ специфічних ферментів бактеріальної клітини. Так, у 1940 р. Г. Абрахам і Е. Чайн виявили фермент пеніциліназу, який руйнував пеніцилін. Це був один із перших відомих механізмів захисту мікробів у доантибіотичну еру. Найбільш високоспецифічним механізмом захисту вважають інактивацію протимікробних засобів ферментами, що продукуються грампозитивними та грамнегативними бактеріями. Прикладом цього механізму розвитку антибіотикорезистентності є руйнування пеніциліну або цефалоспоринів β-лактамазами, аміноглікозидів – групою «модифікуючих» ензимів. Навіть, здавалося б, непереборюваний захист карбапенемів починає «здаватися» під впливом раніше невідомих метало-β-лактамаз.

Описано два механізми набутої стійкості до макролідів:

• модифікація мішені для дії антибіотиків (MLSB-фенотип);
• активне виведення антибіотиків із бактеріальної клітини (М-фенотип).

У першому випадку клінічно неефективними стають не тільки всі макроліди, а й лінкозаміди та стрептограміни, у другому – тільки 14- і 15-членні макроліди (джозаміцин, мідекаміцин, роваміцин). Є й інші механізми антибіотикорезистентності – модифікація мішеней АБ, зниження концентрації АБ внаслідок зменшення проникливості бактеріальної стінки, а також під впливом бактеріальних насосів (efflux-pump). Вони розглядаються як менш специфічні.

Існує кілька способів подолати антибіотикорезистентність завдяки сполукам, які інактивують β-лактамази. Найбільш ефективними вважають комбіновані β-лактамні антибіотики з різними інгібіторами β-лактамаз, серед яких у клініці широко застосовуються клавуланова кислота, сульбактам, тазобактам та новітні інгібітори – релобактам та авібактам. Ці речовини, входячи до складу антибактеріальних препаратів, дають змогу розширити можливості антибіотикотерапії. У педіатричній практиці антибіотикорезистентність у дітей розвивається частіше, аніж у дорослій популяції. Однією з основних причин формування такої стійкості прийнято вважати нераціональне застосування АБ, зокрема при гострих респіраторних вірусних інфекціях. У 15-40% випадків загострення хронічного тонзиліту теж не потребує терапії АБ. Їх застосування при бронхітах, бронхіо­літах не тільки не показане, а й може викликати різні патологічні стани.

Працюючи під постійним психологічним тиском із боку медичних адміністрацій, педіатри часто надають перевагу «перестрахувальній тактиці», тобто використовують антибактеріальну терапію там, де без неї можна обійтися. Крім цього, у дітей є проблеми із забором матеріалу для визначення чутливості до АБ, тому їх призначають емпірично, що не завжди раціонально. Часто-густо не витримується оптимальна доза препарату, частота прийому, правила розведення, не дотримуються правила зберігання.

Таким чином, до вибору АБ і його застосування у дітей необхідно підходити дуже скрупульозно, враховуючи багато факторів та використовуючи різні форми та методи антибіотикотерапії.

Так, при бактеріальних пневмоніях, інфекціях кісток і суглобів, абсцесах глибоких тканин, флегмоні, пієлонефриті виникає потреба вводити антимікробні препарати парентерально, щоб пригнічити розмноження збудника і, за можливості, знизити рівень пошкодження тканин. Однак існують лікарські препарати, які прекрасно адсорбуються зі шлунково-кишкового тракту, забезпечуючи майже такі самі концентрації у тканинах, що й після парентерального введення ідентичної дози. Тому після парентеральної терапії при тяжких інфекціях можливий перехід на пероральні антибіотики (ступеневий метод) із метою досягнення необхідної для вилікування концентрації медикаменту у тканинах. Після такого переходу слід зберігати режим прийому препарату та контро­лювати стан здоров’я дитини. Якщо є сумніви щодо поліпшення стану здоров’я дитини, необхідно виміряти рівні С-реактивного білка або прокальцитоніну, щоб бути впевненим, що препарат і його дозу підібрано правильно.

Ще у педіатричній практиці можна використати деескалаційний принцип застосування АБ, суть якого полягає у призначенні АБ широкого спектра дії до одержання результату антибіотикограми. Подальше застосування АБ здійснюється за цими результатами. Рідше може мати місце відтерміноване застосування антибіотика, коли він не призначається при первинному огляді дитини, але може бути рекомендований при наступних оглядах за відсутності позитивної динаміки захворювання або при підвищених гострофазових показниках. При виникненні нового захворювання слід застосовувати інший антибіотик, відмінний від того, що використовувався раніше, навіть якщо той був високо­ефективним. Його повторно можна використати не раніше, ніж через 3-5 міс. Така концепція застосування антибіотиків має назву «пацієнт-специфічна ротація антибіотика».

Загалом же лікар при призначенні антибіотиків повинен відповісти на такі запитання:

• чи є клінічні показання для призначення антибіотиків;
• чи взято матеріал для бактеріологічного посіву;
• який найбільш імовірний інфекційний збудник захворювання;
• чи є необхідність у комбінації антибактеріальних препаратів;
• які особливості пацієнта необхідно враховувати;
• який із доступних антибіотиків є найкращим для конкретного пацієнта та який шлях введення слід обрати;
• якими є оптимальні дози та кратність уведення;
• якими є необхідні методи контролю за ефективністю і безпекою лікування та чи необхідний моніторинг під час антибіотикотерапії.

Принагідно, вже вкотре, нагадаємо: призначення сучасних антибіотиків не потребує паралельного призначення препаратів «прикриття» (пробіотиків, антигістамінних тощо).

Підсумовуючи, скажемо, що «неможливо вирішити проблему, якщо люди не знають про її існування». Антимікробні препарати врятували мільйони життів, однак сьогодні ці ліки втрачають свою ефективність внаслідок резистентності бактерій до їх дії. Під антибіотикорезистентністю розуміють природну властивість мікроорганізмів генетично еволюціонувати, набуваючи стійкості до дії антибіотиків, тож при широкому використанні антимікробних засобів антибіотикорезистентність буде наростати. Однак основна її причина полягає в невиправдано частому, а то й у недоцільному застосуванні антибіотиків. Тому медпрацівники вже сьогодні мають вживати відповідних заходів, щоб мати можливість боротися з інфекційними хворобами у майбутньому.

Список літератури

1. Андрух В.С. Про раціональне використання антибіотиків у сучасному світі: фокус на педіатрію / В.С. Андрух, В.Н. Андрух // Современная педиатрия. – 2017. – № 3 (83). – С. 10-15.

2. Бондар М.В. Антибіотикорезистентність мікроорганізмів: механізми розвитку й шляхи запобігання / М.В. Бондар, М.М. Пилипенко, М.Ю. Свінтуковський, Л.А. Харченко, О.М. Превисла, І.М. Цвик // Медицина неотложных состояний. – 2016. – № 3. – С. 11-17.

3. Бобилева А.А. Подходы Всемирной организации здравоохранения по вопросам эпидемиологического контроля за инфекционными болезнями в Европейском регионе / А.А. Бобылева, С.П. Бережной, Л.Н. Мухарская [и др.] // Современные инфекции. – 2000. – № 4.

4. Вертегел А.А. Дополнительное медикаментозное сопровождение антибактериальной терапии у детей: необходимость или полипрагмазия? / А.А. Вертегел, Л.С. Овчаренко // Современная педиатрия. – 2012. – № 5. – С. 38-41.

5. ВОЗ (2001) Глобальная стратегия Всемирной организации здравоохранения по сдерживанию устойчивости к противомикробным препаратам: www.who.int/drugresistance/execsumR.pdf.

6. Купріненко Н.В. Боротьба з резистентністю до протимікробних засобів: об’єднання зусиль / Н.В. Купріненко // Здоровье ребенка. – 2017. – Т. 12, № 5. – С. 64-67.

7. Сидоренко С.В. Механизмы резистентности микроорганизмов. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. – М., 2002.

8. Review on Antimicrobial Resistance// [Електpонний ресурс] Режим доступу: http://amr-review.org/home

9. 2016. Nelsons Pediatric Antimicrobial Therapy, 20th Edition.

Antibiotics and antibiotic resistence: problems and ways to solving

V.S. Androukh, N.V. Androukh, M.V. Slobodian

The problem of antibiotic resistance is in the focus of WHO and is regarded by developed countries as a threat to national security. That is why steps should be done at all levels to reduce the impact and limit the spread of antibiotic resistance. Particularly important role in preserving of antibiotics potential belongs to the medical workers. In Ukraine, the issue of antibiotic resistance is even more actual because of: free access of broad layers of the population to antimicrobials; wide application of antimicrobials in the agricultural sector and veterinary science; not always rational use of antimicro­bials in daily practice. In pediatric practice antibiotic resistance develops more frequently than in the adult population, so the choice of  antibiotic and its use in children must be done very carefully, tak­ing into account many factors and use different forms and methods of antibiotic therapy. Some of  this are stepwise and de-escalation methods, less often method is delayed application of antibiotics.

Keywords. Antimicrobials, antibiotic resistance, problems, solving.