Современные аспекты диагностики и лечения фокальной кортикальной дисплазии у детей с герпесвирусной инфекцией и коморбидной кардиальной патологией

В статье приведены клинические наблюдения детей с фокальными кортикальными дисплазиями (ФКД) и коморбидными дисфункциями синусового узла. Акцентирована вероятная роль герпесвирусных инфекций в возникновении эпипароксизмов и потенциальном развитии кардионейропатии в рассматриваемых случаях. Обнаружена ассоциированность нарушений церебрального и кардиального биоэлектрогенеза. Отмечена клиническая эффективность противовирусного звена в неврологической картине. Продемонстрирована информативность высокопольной МРТ в диагностике ФКД и холтеровского мониторирования ЭКГ в верификации дисфункции синусового узла.

Ключевые слова: дети, фокальные кортикальные дисплазии, дисфункции синусового узла, герпесвирусные инфекции.

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в эпилептологии в последние годы, резистентные эпилепсии составляют примерно 30% среди всех форм эпилепсии, особенно у пациентов с фокальными приступами. Одной из основных причин резистентных к терапии фокальных эпилепсий являются фокальные кортикальные дисплазии (ФКД). Международное исследование ILAE, проведенное Harvey S.A. с коллегами в 2005 г. [10], свидетельствует о том, что ФКД была наиболее частой причиной эпилепсии у детей и выявлялась у 31% пациентов. ФКД – это локальный порок развития коры головного мозга, может локализоваться в любых отделах коры головного мозга и распространяться за пределы одной доли. По данным Barkovich A.J. [7], ФКД является результатом нарушений нейронной и глиальной пролиферации, а также процессов нейронной миграции и корковой организации. Указанные нарушения приводят к образованию локального участка коры, характеризующегося патологической утолщенностью, нарушенной ориентацией корковых слоев, аномальными нейронами и резкой уплощенностью извилин.

В подавляющем большинстве случаев эпилепсия, вызванная ФКД, демонстрирует выраженную фармакологическую резистентность, агрессивное течение и, нередко, приводит к развитию эпилептической энцефалопатии у детей [4].

В 2011 г. специальная целевая группа ILAE во главе с I. Blumcke разработала новую классификацию ФКД, учитывающую последние международные данные гистологических и клинических исследований [8]. Основным отличием новой классификации от предыдущей является включение третьего типа ФКД: ФКД, ассоциированная с каким-либо другим ведущим поражением головного мозга. Участок ФКД в таких случаях локализуется непосредственно вблизи повреждения и, вероятно, не должен расцениваться как «двойная патология», так как предполагается, что нарушение цитоархитектоники коры возникает вторично по отношению к основному поражению [10]. Так, ФКД IIIa типа сопутствует медиальному темпоральному склерозу, ФКД IIIb типа сопровождает глиальные или глионевральные опухоли и располагается непосредственно вблизи них, ФКД IIIc типа выявляется в непосредственной близости от сосудистых мальформаций (кавернома, артериовенозная мальформация, лептоменингеальная сосудистая мальформация, телеангиоэктазия, менингиоангиоматоз), а ФКД IIId типа связана с широким спектром других повреждений мозга, приобретенных в раннем возрасте, включая травматические поражения, постишемические и постгеморрагические глиальные рубцы, а также воспалительные и инфекционные поражения, такие как энцефалит Расмуссена, лимбический энцефалит, бактериальные или вирусные нейроинфекции.

Анализ данных литературы последних лет свидетельствует, что подавляющая часть вирусных нейроинфекций у детей имеет герпетическую этио­логию: вирус Эпштейна – Барр (EBV) – в 1-15%, цитомегаловирус (CMV) – в 10-15% случаев, вирус герпеса человека 6-го типа (HHV6) – в 20-40%. Неврологическими проявлениями, кроме фебрильных судорог, является развитие эпилептических пароксизмов, иногда вплоть до эпилептической энцефалопатии [4]. Патогенетическими механизмами служат как прямое повреждающее действие герпесвирусов на ЦНС, так и опосредованное за счет активации ИЛ-8 в ликворе. Американскими, японскими, российскими учеными установлено, что в генезе таких процессов в ЦНС ведущая роль принадлежит герпесвирусной инфекции, доминирующее значение имеет HHV6 [9]. Доказано, что в результате персистенции HHV6, особенно в сочетании с другими герпесвирусами, угроза развития эпилепсии нарастает [6]. При этом магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга демонстрирует вовлечение медиальных отделов височных долей. Показано, что около 2/3 пациентов с медианной височной эпилепсией (МВЭ) страдают хронической нейроинфекцией HHV6-этиологии, при которой развивались дисфункция астроглии и проэпилептогенное влияние на нейроны в гиппокампе с развитием эпилептической энцефалопатии [5, 2]. Таким пациентам наряду с противосудорожными препаратами назначалась противовирусная терапия. На фоне ингибирования острой HHV6 или снижения активной персистенции HHV6 и других герпесвирусов отмечалась выраженная клиническая положительная динамика.

Клинический случай № 1

Ребенок А., 15 лет, мальчик, занимающийся водным поло, обратился с жалобами на приступы судорог, возникшие впервые 6 мес. назад, трижды за этот период. Первому приступу предшествовал перенесенный грипп, с температурой до 40°С в течение 5 дней. Возник на уроке в школе, начался с поднятия левой руки вверх с местным мышечным тоническим напряжением, с последующей потерей сознания и тоническим напряжением мышц туловища и конечностей, длительностью до 5 мин без мочеиспускания и пены у рта. Консультирован неврологом, обследован. На электроэнцефалограмме (ЭЭГ) незначительные общемозговые изменения биоэлектрогенеза без признаков эпиактивности, на компьютерной томограмме (КТ) головного мозга – ретроцеребеллярная киста, в общем анализе крови – лимфоцитоз до 48%. Был назначен препарат когнум по 0,5 г дважды в день, 1 месяц. Через два месяца у ребенка повторяется аналогичный пароксизм снова в школе на уроке. Ребенок обследован неврологом, кардиологом, педиатром Городской детской больницы имени академика Б.Я. Резника (г. Одесса). В общем анализе крови – лимфоцитоз до 51%, на ЭЭГ – на фоне незначительных общемозговых изменений биоэлектрической активности отмечалась эпиактивность в виде генерализованных разрядов с акцентом в лобно-височной области справа. Признаки умеренно выраженной дисфункции срединных структур мозга с вовлечением нижнестволовых структур пароксизмального характера. Проведена МРТ головного мозга с индукцией магнитного поля 1,5 Тл с получением 3D изображений, взвешенных по Т1 сагиттальной плоскости с толщиной среза 0,1 см с последующими многоплоскостными реконструкциями в корональной и аксиальной плоскостях с толщиной среза 0,1 см, аксиальной и корональной FLAIR с жироподавлением с толщиной среза 0,4 см, Т2 IR в корональной плоскости, диффузионно-взвешенные изображения (b0, b500, b1000, ADC(ИКД)-картирование). В заключении: в лобной области справа определяется утолщение коры, сглаженность серого и белого вещества, что свидетельствует о нарушении кортикального развития в правом полушарии в лобной доле справа (фокальная корковая дисплазия I типа по Blumcke). Ретроцеребеллярная киста. Ребенок обследован на TORCH-инфекции. IgG к герпесу 1 и  2 типа (HSV 1/2) 23,5 S/СО (норма < 0,9), IgG к CMV 4,2 S/СО (норма < 0,9), IgG к капсидному антигену вируса EBV 35,9 S/СО (норма < 0,9), IgG к ядерному антигену EBV 39,6 S/СО (норма < 0,9); ДНК HSV 1/2 в слюне < 500 копий/мл, ДНК вируса герпеса 6 типа в слюне < 500 копий/мл, ДНК EBV в слюне 7,2 × 10⁵ копий/мл, ДНК EBV в крови 8,4 × 10⁶ копий/мл.

Проводились фоновая электрокардио­грамма (ЭКГ) покоя, 24-часовое холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ, ЭКГ-велоэргометрический тест (ВЭМ-тест), эхокардиограмма (ЭхоКГ), суточный мониторинг артериального давления, по итогам которых были обнаружены признаки функциональной несостоятельности пейсмекерной активности синусового узла.

Был выставлен клинический диагноз: Симптоматическая фокальная, вторично генерализованная эпилепсия на фоне врожденной фокальной корковой дисплазии, хронической персистирующей герпесвирусной инфекции, фаза репликации. Ретроцеребеллярная киста. Нарушение сердечного ритма в виде дисфункции синусового узла с вероятной заинтересованностью вегетативных механизмов.

От проведения противосудорожной терапии мать ребенка отказалась, после чего через месяц на школьной линейке у ребенка возникает следующий аналогичный припадок, но уже с мочеиспусканием и пеной у рта. После этого, с согласия матери ребенка, была начата противосудорожная терапия препаратом соли вальпроевой кислоты в возрастной дозировке, противовирусная терапия (валацикловир, нормальный человеческий иммуноглобулин внутримышечно, интерферон 10 дней, инозин пранобекс по превентивной схеме в течение 3 месяцев в возрастных дозировках), лечение средствами кардиометаболической и мембраностабилизирующей направленности (препараты ω-3 полиненасыщенных жирных кислот, L-аргинина, сукцината, убихинона, карнитина хлорида). По настоящее время в течение 6 мес. приступов не было.

Клинический случай № 2

Ребенок С., 9 лет, девочка, обратилась с жалобами на эпизоды пароксизмальных состояний (1-й – февраль 2017 г. – при пробуждении в виде вскрикивания, фиксации взора с нарушением сознания, цианозом периорбитальных зон и носогубного треугольника с последующим напряжением и подергиванием мышц, больше справа, затем – диффузно, длительностью до 5-7 мин; 2-й – май 2017 г. – ночью в виде психомоторного возбуждения с криком, плачем, потерей сознания, напряжением мышц справа, с последующим диффузным мышечным подергиванием и напряжением, мочеиспусканием; 3-й – июнь 2017 г. – ночью и до утра находилась в состоянии эпистатуса с аналогичными пароксизмами). Первый эпизод судорог возник после перенесенной ОРВИ, острого бронхита; второй – после начала mensis, эпистатус – на фоне ОРВИ, острого ларинготрахеита, с накануне происшедшим психоэмоциональным стрессом. После 1- и 2-го приступов лечение не получала, эпистатус был купирован в отделении интенсивной терапии ОДКБ, после чего обратилась в наше медицинское учреждение.

Девочка была обследована. При осмотре общемозговой и очаговой симптоматики выявлено не было. На ЭЭГ на фоне незначительных общемозговых изменений биоэлектрогенеза мозга преобладала эпиактивность в виде генерализованных разрядов пик-, полипик-волн с акцентом в лобно-височной области слева; признаки умеренно выраженной дисфункции срединных структур мозга. Проведена МРТ головного мозга с индукцией магнитного поля 1,5 Тл с получением 3D изображений, взвешенных по Т1 сагиттальной плоскости с толщиной среза 0,1 см с последующими многоплоскостными реконструкциями в корональной и аксиальной плоскостях с толщиной среза 0,1 см, аксиальной и корональной FLAIR с жироподавлением с толщиной среза 0,4 см, Т2 IR в корональной плоскости, диффузионно-взвешенные изображения (b0, b500, b1000, ADC(ИКД)-картирование). В заключении: в височной доле слева определяется утолщение коры в проекции парагиппокампальной извилины, сглаженность дифференциации серого и белого вещества, что соответствует нарушению кортикального развития в левом полушарии в височной доле слева (ФКД I типа по Blumcke), определяются зоны диффузного слабо повышенного магнитно-резонансного сигнала по латеральной и верхней поверхности задних рогов боковых желудочков, больше слева (последствия нейроинфекции). Ребенок обследован на TORCH-инфекции. IgG к HHV6 28,4 S/СО (норма < 0,9), IgG к CMV 7,1 S/СО (норма < 0,9), IgG к капсидному антигену EBV 29,8 S/СО (норма < 0,9), IgG к ядерному антигену EBV 43,2 S/СО (норма < 0,9); ДНК HHV6 в слюне 3,4 × 10⁵ копий/мл, ДНК HHV6 в крови 8,2 × 10⁶ копий/мл, ДНК CMV в слюне < 500 копий/мл, ДНК EBV в слюне 5,7 × 10⁴ копий/мл, ДНК EBV в крови 4,3 × 10⁷ копий/мл.

Кардиологический диагностический блок включал регистрацию фоновой ЭКГ покоя, 24-часовое ХМ ЭКГ, ВЭМ-тест и ЭхоКГ. Аналогично первому рассматриваемому случаю у ребенка обнаруживались электрофизиологические проявления дисфункции синусового узла на фоне относительно невыраженной манифестации вегетативных нарушений.

Был выставлен клинический диагноз: Симптоматическая фокальная, вторично генерализованная височная эпилепсия на фоне врожденной фокальной корковой дисплазии, хронической персистирующей герпесвирусной инфекции, фаза репликации. Нарушение сердечного ритма в виде дисфункции синусового узла.

Было начато лечение препаратом леветирацетама в возрастной дозировке, проведена противовирусная терапия валацикловиром, индукторами интерферона при хорошей переносимости и отсутствии побочных эффектов с положительной клинической динамикой в виде отсутствия приступов в течение 6 мес. Кардиологическая терапия базировалась на применении кардио­трофических, мембраностабилизирующих и вегетогармонизирующих средств (производные янтарной кислоты, убихинона, карнитина хлорида, витаминные комплексы).

Результаты и их обсуждение

У двух презентуемых пациентов дебют заболевания сочетался с репликацией герпесвирусов в нескольких биологических жидкостях, данные фоновой ЭЭГ в виде генерализованных разрядов пик-, полипик-волн с уменьшением индекса и амплитуды регистрирующихся ритмов после 4 месяцев терапии, изменения на МРТ головного мозга носят характер фокальной корковой дисплазии в сочетании с ретроцеребеллярной кистой в одном случае и очаговыми изменениями в белом веществе – в другом, хороший ответ на антиконвульсантную терапию с ремиссией судорожных пароксизмов до 6 мес. Исходя из этих данных, можно, с большой долей вероятности, думать о наличии у пациентов ФКД IIId типа на фоне персистирующей герпесвирусной инфекции.

У обследуемых пациентов ХМ ЭКГ демонстрирует сложный паттерн дисфункции синусового узла, представленный кластерами выраженной синусовой брадикардии и брадиаритмии, миграции наджелудочкового водителя ритма, различными вариантами замещающей медленной эктопической суправентрикулярной активности, не вполне соответствующей исключительно парадигме изолированных вегетативно опосредованных нарушений. Современная концепция этиопатогенеза данных состояний рассматривает и допускает вероятное участие инфекционных агентов, способных реализовывать развитие прогрессирующей кардионейропатии с исходом в формирование синдрома слабости синусового узла [1]. Превалируют научные исследования, посвященные значению внутриутробной альтерации [1, 3], однако роль постнатальных инфекций, в том числе герпесвирусных, продолжает оставаться малоизученной и нуждается в дальнейшем накоплении и анализе клинических материалов. Общность онтогенетической эволюции ряда механизмов церебрального и кардиального биоэлектрогенеза диктует необходимость углубленного обследования детей с эпилептиформными феноменами на ЭЭГ с обязательным проведением ХМ ЭКГ и трактовкой результатов дисфункции синусового узла не только в рамках идеологемы вегетативных расстройств. Известная уязвимость дефиниции «дисфункция синусового узла» при широкой распространенности проблемы способна послужить индуктором научной дискуссии как в рамках классификационных критериев, так и в создании оптимальных алгоритмов диагностики, терапии и динамического наблюдения обширной когорты пациентов.

Выводы

1. Прослеживается вероятная роль герпесвирусной инфекции как в дебюте и дальнейшей провокации эпипароксизмов у детей с ФКД, так и потенциальном развитии кардионейропатии, требующая дальнейшего изучения. Противовирусное звено терапии, по нашему мнению, демонстрирует клиническую эффективность в регрессе неврологической симптоматики.

2. Обнаружена ассоциированность нарушений церебрального и кардиального биоэлектрогенеза, предполагающая мультидисциплинарный подход к ведению пациентов.

3. Высокопольная МРТ демонстрирует высокую нейровизуализационную информативность в диа­гностике ФКД; ХМ ЭКГ доказывает референтность методики в верификации дисфункции синусового узла.

Список литературы

1. Диагностика и лечение нарушений ритма и проводимости сердца у детей: Учебное пособие / Под ред. М.А. Школьниковой, Д.Ф. Егорова. – СПб: Человек, 2012. – 432 с.: ил.

2. Евтушенко С.К. Разрушительные и труднокурабельные формы эпилепсии и эпилептическая энцефалопатия у детей // Международный неврологический журнал. – 2012. – № 6 (52).

3. Егоров Д.Ф., Адрианов А.В., Малкина Е.В. Эндомиокардиальная биопсия из правых камер у детей с прогрессирующими нарушениями ритма и проводимости сердца // СПб, 2006. – 96 с.

4. Мухин К.Ю. Фокальные кортикальные дисплазии: клинико-электро-нейровизуализационные характеристики // Русский журнал детской неврологии. – 2016. – Т. 11, № 2. – С. 8-24.

5. Никольский М.А., Радыш М.В. Роль вирусов герпеса человека 6 и 7-го типов в возникновении фебрильных судорог у детей // Вопросы диагностики и педиатрии. – 2012. – Т. 4, № 4. – С. 46-48.

6. Ющук Н.Д. Поражение нервной системы при герпетической инфекции: учебное пособие / Н.Д. Ющук, А.В. Степаненко, Е.П. Дековенко. – М., 2005. – 96 с.

7. Barkovich A.J. Congenital malformations of the brain and skull. In: Barkovich A.J., ed. Pediatric neuroimaging. 4th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins. 2005; 291-439.

8. Blumcke I., Thom M., Aronica E. et al. The clinicopathologic spectrum of focal cortical dysplasias: a consensus classification proposed by an ad hoc Task Force of the ILAE Diagnostic Methods Commission. Epilepsia 2011; 52 (1): 158-74. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2010.02777.x.

9. Chi J., Zhang J., Peng J., Zhout F. Human herpesvirus & latent infection in patients with glioma. J.Infect.Dis. 2012 Nov; 206 (9): 1394.

10. Ferrier C.H., Aronica E., Leijten F.S., Spliet W.G., Boer K., van Rijen P.C., van Huffelen A.C. Electrocorticography discharge patterns in patients with a cavernous hemangioma and pharmacoresistent epilepsy. J. Neurosurg. Sep; 107 (3): 495-503.

Сучасні аспекти діагностики і лікування фокальної кортикальної дисплазії у дітей із герпесвірусною інфекцією і коморбідною кардіальною патологією

Н.Б. Кірпічова, А.Г. Шаповалов, Т.Г. Підгорна, Е.А. Демус, Міська дитяча лікарня імені академіка Б.Я. Резніка, м. Одеса

У статті наведені клінічні спостереження за дітьми з фокальними кортикальними дисплазіями (ФКД) і коморбідними розладами синусового вузла. Акцентована ймовірна роль герпесвірусних інфекцій у виникненні епіпароксизмів і потенційному розвитку кардіонейропатії в розглянутих випадках. Виявлена асоційованість порушень церебрального і кардіального біоелектрогенеза. Відзначена клінічна ефективність противірусної ланки в неврологічній картині. Продемонстровано інформативність високопольної МРТ у діагностиці ФКД і холтерівського моніторування ЕКГ у верифікації розладів синусового вузла.

Ключові слова: діти, фокальні кортикальні дисплазії, дисфункції синусового вузла, герпесвірусні інфекції

Up-to-date aspects of diagnostic and treatment of focal cortical dysplasias in children with herpesvirus infections and comorbid cardiac pathology.

N.B. Kirpichova, A.G. Shapovalov, T.G. Podgornaya, E.A. Demus, B.Ya. Reznik City Children’s Hospital, Odesa

The article contains clinical data of children with focal cortical dysplasias (FCD) and comorbid sinus node dysfunctions. A possible role of herpesvirus infections in epileptic paroxysm manifestation and potential development of cardioneuropathy in investigated cases was discussed. There was revealed definite association between cerebral and cardiac bioelectrogenesis disturbances. The clinical efficiency of antiviral therapy in neurological pattern improvement was pointed. Reference informativeness of high field MRI for FCD diagnostic such as Holter daily ECG monitoring in sinus node dysfunctions detection was demonstrated.

Keywords: children, focal cortical dysplasias, sinus node dysfunctions, herpesvirus infections