Терапевтична еквівалентність препаратів ніфуроксазиду вітчизняного і закордонного виробництва при лікуванні дітей із гострими кишковими інфекціями


Ключові слова: діти, гостра кишкова інфекція, ніфуроксазид.

Відомо, що гострі кишкові інфекції (ГКІ) посідають важливе місце в інфекційній патології дитячого віку. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, у світі щорічно понад 1 млрд осіб страждають на цю патологію, причому 65-70% із них – діти у віці до 5 років [1-3]. Дитяча смертність у цій віковій категорії становить близько 1,5 млн на рік [4, 5]. Останніми роками відзначається тенденція до зростання захворюваності на ГКІ і в нашій країні. Так, серед дітей в Україні офіційно реєструються 45-50 тис. випадків ГКІ щорічно, причому близько 40 хворих дітей помирають через тяжкий та/або ускладнений перебіг [6]. У структурі дитячої смертності інфекційні захворювання в Україні традиційно посідають п’яте місце, а серед летальних випадків від інфекційних причин ГКІ належить перше місце. Їхня питома вага при цьому становить 30-35% [7]. Причинами значної поширеності ГКІ є:

• збільшення спектра мікроорганізмів, що спричиняють інфекційні процеси;
• несприятливі соціально-економічні умови;
• недостатній рівень санітарної освіти населення;
• інколи – несвоєчасна та нераціональна антибіотикотерапія [8-11].

Згідно з Наказом Міністерства охорони здоров’я (МОЗ) України № 803 «Протокол лікування ГКІ у дітей» від 10.12.2007 р. [12], затвердженими показаннями до призначення антибактеріальної терапії при інвазивних діареях у дітей є:

• тяжкі та середньотяжкі форми захворювання;
• вік до 3 місяців; імунна скомпрометованість, зокрема імунодефіцитні стани, ВІЛ-інфекція; отримання імуносупресивної терапії (хімічна, променева), довготривалої кортикостероїдної терапії; гемолітичні анемії, гемоглобінопатії незалежно від віку дитини і тяжкості захворювання;
• гемоколіт незалежно від віку дитини і тяжкості захворювання;
• наявність вторинних бактеріальних ускладнень у всіх вікових групах.

Показаннями до призначення антибактеріальної терапії при секреторних діареях у дітей є:

• тяжкий та середньотяжкий перебіг ГКІ у немовлят;
• імунодефіцитні стани (ВІЛ-інфекція; отримання імуносупресивної (хімічна, променева), довготривалої кортикостероїдної терапії; гемолітичні анемії, гемоглобінопатії);
• холера, паразитарні діареї незалежно від віку дитини і тяжкості захворювання;
• наявність вторинних бактеріальних ускладнень у дітей усіх вікових груп.

Слід зауважити, що антибактеріальна терапія не показана при ГКІ:

• хворим із легкими, стертими та середньотяжкими формами інфекцій, окрім тих, що зазначені вище;
• при бактеріальному носійстві будь-якої етіології (транзиторне, постінфекційне);
• хворим із дисфункцією шлунково-кишкового тракту, пов’язаною з наслідками ГКІ (дисбіоз кишківника, лактазна недостатність, синдром целіакії, вторинна ферментопатія та інші).

Не доведена ефективність антибіотиків при ГКІ, викликаних такими збудниками:

• Campylobacter jejuni;
• Yersinia enterocolitica;
• ентерогеморагічні штами Escherichia coli;
• ентеротоксигенні штами E. coli.

Згідно з протоколами МОЗ України [12], препаратами 1-го ряду, що призначають при ГКІ, є ентеросептики нітрофуранового ряду (ніфуроксазид).

Антибіотики 2-го ряду (найчастіше це цефало­спорини ІІІ покоління) призначають при:

• тяжких та середньотяжких формах інвазивної діареї;
• неефективності препаратів 1-го ряду;
• пізній госпіталізації хворого.

Препарати 3-го ряду (як правило, це амінопеніциліни, цефалоспорини ІV покоління, карбапенеми) [13-16] застосовуються при:

• тяжких та середньотяжких формах захворювання у хворих групи ризику на тлі імунодефіцитних станів;
• неефективності препаратів 2-го ряду;
• виникненні вторинних бактеріальних ускладнень.

Відомо, що антимікробна активність нітрофуранів проявляється щодо грампозитивних та грамнегативних бактерій, окремих найпростіших і грибів.

Нітрофурани блокують клітинне дихання мікроорганізмів за рахунок пригнічення активності ряду дихальних ферментів (піруватоксидази, глютатіонредуктази, альдегіддегідрогенази). Ці препарати також блокують біосинтез ДНК і, меншою мірою, РНК мікроорганізмів. Водночас вони не пригнічують імунний захист, а стимулюють його за рахунок посилення фагоцитарної активності лейкоцитів, підвищення адсорбційно-поглинальної здатності ретикуло-ендотеліальної системи печінки та селезінки. Нітрофурани не викликають системних побічних ефектів. Після перорального застосування практично не абсорбуються зі шлунково-кишкового тракту, чинять антибактеріальну дію виключно у просвіті кишківника, повністю виводяться з калом, не мають негативного впливу на облігатну мікрофлору кишківника, тобто зберігають його біоценоз у гострому періоді ГКІ. У терапевтичних дозах діють бактеріостатично, у максимальних – бактерицидно.

Провідне місце серед нітрофуранових ентеросептиків належить ніфуроксазиду.

На фармацевтичному ринку України міцні позиції посідає препарат Ніфуроксазид Ріхтер виробництва «Gedeon Richter» (Німеччина). Однак, зважаючи на його вартість, актуальним залишається пошук еквівалентної заміни імпортного препарату на вітчизняний, яка дозволить ефективно здійснювати ерадикацію збудників ГКІ на економічно більш вигідних умовах.

У 2015-2016 рр. проведено клінічне дослідження з метою вивчення ефективності та переносимості препарату Ніфуроксазид, суспензія оральна 220 мг / 5 мл, виробництва ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ». Дослідження було необхідним для реєстрації препарату в Україні і проводилося на замовлення спонсора – ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ».

Матеріали і методи

Дослідження розпочато після отримання дозволу Державного експертного центру МОЗ України та позитивного рішення локальних комісій із питань етики. Воно проводилося на двох клінічних базах із дотриманням вимог чинного законодавства, принципів Good Clinical Practice (GCP) та Хельсінкської декларації. У відділенні кишкових інфекцій Комунальної медичної установи «Обласна дитяча клінічна лікарня» м. Чернівці проведено комплексне обстеження та лікування 100 дітей, хворих на гострі кишкові інфекції. В інфекційно-боксованому відділенні Комунального закладу «Вінницька обласна клінічна дитяча інфекційна лікарня» комплексно обстежено та проліковано 20 дітей із тією ж патологією. Розподіл пацієнтів на групи здійснювався шляхом рандомізації.

До першої (основної) групи увійшли 60 пацієн­тів, які приймали Ніфуроксазид (суспензія оральна 220 мг / 5 мл виробництва ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ») протягом 5 днів. Другу (контрольну) групу сформували 60 дітей, які отримували Ніфуроксазид Ріхтер (суспензія оральна 220 мг / 5 мл виробництва «Gedeon Richter»). Діти від 1 до 2 років отримували по 2,5 мл препарату 4 рази на добу; діти від 2 до 7 років – по 5 мл 3 рази на добу; діти від 7 до 12 років – по 5 мл 4 рази на добу (згідно з Інструкцією для медичного застосування¹).

¹ Станом на 16.04.2015, коли розпочато дослідження згідно з інструкцією для медичного застосування референтного препарату, в Україні ніфуроксазид було дозволено для застосування у дітей від 2 місяців. Після перереєстрації виробник референтного препарату вніс зміни у розділи інструкції «Показання», «Спосіб застосування та дози», «Діти» (наказ МОЗ України від 29.12.2015 № 915), що обмежують застосування суспензії ніфуроксазиду у дітей віком до 2 років. Проведення вказаного дослідження завершено згідно із затвердженим протоколом, за його результатами дозування та вік пацієнтів не були змінені.

За статтю та віком основна та контрольна групи статистично значущо не відрізнялися. До першої групи увійшли 22 хлопчики (36,7%) та 38 дівчаток (63,3%), середній вік хворих становив 2,7 ± 2,4 року. Друга група складалася з 28 хлопчиків (46,7%) та 32 дівчаток (53,3%), середній вік пацієнтів – 3,3 ± 2,5 року.

Усім дітям проводилась оцінка основних клінічних симптомів захворювання: наявності та тривалості гіпертермії, патологічних змін шкіри, слизових оболонок та шлунково-кишкового тракту, а також діареї та характеру випорожнень.

Головною змінною дослідження був дихотомічний показник ефективності терапії (категорії: «терапія ефективна», «терапія неефективна»). Віднесення до певної категорії здійснювалося за таким алгоритмом:

• якщо на 6-й день лікування (візит 6) відбулася повна інволюція основних симптомів захворювання (частота й характер випорожнень, патологічні домішки в калі), пацієнта відносили до категорії «терапія ефективна»;
• якщо на 6-й день лікування (візит 6) не відбулася повна інволюція основних симптомів захворювання (частота й характер випорожнень, патологічні домішки в калі) та/або є необхідність у призначенні додаткової антибактеріальної терапії, пацієнта відносили до категорії «терапія неефективна».

Вторинних змінних ефективності не було.

Первинний критерій ефективності: межі 95% довірчого інтервалу для різниці часток пацієнтів в обох групах, віднесених до категорії «терапія ефективна» за головною змінною дослідження, мали перебувати в зоні терапевтичної еквівалентності (20%). У такому випадку терапевтична еквівалентність вважалася доведеною.

Вторинних критеріїв ефективності не було.

Переносимість досліджуваного і референтного препаратів оцінювали на підставі скарг пацієнта і об’єктивних даних, отриманих у процесі лікування, динаміки лабораторних показників, а також частоти виникнення і характеру побічних ефектів.

Результати дослідження та їх обговорення

У 59 пацієнтів, які отримували препарат Ніфуроксазид, суспензія оральна 220 мг / 5 мл, виробництва ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ», на 6-й день лікування (візит 6) відбулася повна інволюція основних симптомів захворювання (частота й характер випорожнень, патологічні домішки в калі).

Таким чином, в основній групі 98,3% пацієнтів були віднесені до категорії «терапія ефективна» і 1 пацієнт (1,7%) – до категорії «терапія неефективна».

У 59 пацієнтів, які отримували препарат Ніфу­ро­ксазид Ріхтер, суспензія оральна 220 мг / 5 мл, виробництва «Gedeon Richter», на 6-й день лікування (візит 6) відбулася повна інволюція основ­них симптомів захворювання (частота й характер випорожнень, патологічні домішки в калі). Таким чином, в основній групі 98,3% пацієнтів були віднесені до категорії «терапія ефективна» і 1 пацієнт (1,7%) – до категорії «терапія неефективна».

95% довірчий інтервал для різниці часток пацієнтів, віднесених до категорії «терапія ефективна», в основній та контрольній групах становив від -7,32 до 7,32%. Оскільки він перебуває в межах зони терапевтичної еквівалентності (від -20 до 20% згідно з протоколом дослідження), можна зробити висновок, що досліджуваний препарат Ніфуроксазид, суспензія оральна 220 мг / 5 мл, виробництва ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ» терапевтично еквівалентний референтному препарату Ніфуроксазид Ріхтер, суспензія оральна 220 мг / 5 мл, виробництва «Gedeon Richter» при використанні у дітей із гострими кишковими інфекціями.

Результати дослідження окремих показників загального аналізу крові у пацієнтів основної групи представлено у таблиці 1.

Результати дослідження окремих показників загального аналізу крові у пацієнтів групи контро­лю представлено у таблиці 2.

Згідно з отриманими даними, на фоні лікування дітей із ГКІ препаратами Ніфуроксазид виробництва ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ» та Ніфуроксазид Ріхтер відзначено статистично значущі зміни окремих показників гемограми, що свідчить про ерадикацію бактеріального запального процесу в організмі: зменшення середнього вмісту лейкоцитів у крові, а також відносного вмісту паличкоядерних та сегментоядерних лейкоцитів. Це підтверджує ефективність призначеної терапії.

У пацієнтів як основної, так і контрольної груп не було виявлено негативної клінічно значущої дії препаратів на показники загального та біохімічного аналізу крові та загального аналізу сечі в ході дослідження.

Результати об’єктивного обстеження показали, що зміни вітальних показників (артеріальний тиск, частота серцевих скорочень, температура тіла), а також стану шкіри та слизових оболонок і органів черевної порожнини у пацієнтів основної та контрольної груп свідчать про позитивну динаміку основного захворювання.

У ході дослідження в одного пацієнта було зареєст­­ровано 2 випадки виникнення побічної реакції / побічного явища (ПР/ПЯ), а саме: появи ацетону в сечі та підвищення температури тіла вище 38°С. Цей пацієнт приймав референтний препарат Ніфуроксазид Ріхтер, суспензія оральна 220 мг / 5 мл, виробництва «Gedeon Richter». Такі ПЯ характеризуються як несерйозні, непередбачені, сумнівні, пов’язані з перебігом захворювання, вони не вимагали відміни препарату та спеціальної терапії; перебіг хвороби завершився одужанням без наслідків.

Водночас при застосуванні досліджуваного препарату Ніфуроксазид, суспензія оральна 220 мг / 5 мл, виробництва ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ» жодних ПР/ПЯ не спостерігалося.

Загальна переносимість препарату оцінювалася за спеціальною шкалою (табл. 3).

Загальна переносимість препаратів була оцінена як «добра» у 100% пацієнтів основної групи та у 98,3% пацієнтів контрольної групи. У одного пацієнта контрольної групи переносимість була оцінена як «задовільна», що зумовлено виникненням у нього ПР/ПЯ.

Висновки

• Досліджуваний препарат Ніфуроксазид, суспензія оральна 220 мг / 5 мл, виробництва ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ» є терапевтично еквівалентним референтному препарату Ніфуроксазид Ріхтер, суспензія оральна 220 мг / 5 мл, виробництва «Gedeon Richter».
• Досліджуваний препарат Ніфуроксазид, суспензія оральна 220 мг / 5 мл, виробництва ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ» і референтний препарат Ніфуроксазид Ріхтер, суспензія оральна 220 мг / 5 мл, виробництва «Gedeon Richter» однаково добре переносяться дітьми з гострими кишковими інфекціями.

Список літератури

1. Correia S., Nunes-Miranda J.D., Pinto L. [et al.]. Complete proteome of a quinolone-resistant Salmonella typhimurium phage type DT104B clinical strain // Int. J. Mol. Sci. – 2014. – Vol. 15 (8). – P. 14191-14219.

2. Keerthirathne T.P., Ross K., Fallowfield H., Whiley H. Reducing risk of salmonellosis through egg decontamination processes // Int. J. Environ. Res. Public Health. – 2017. – Vol. 14 (3). – P. 335-341.

3. Acute Gastroenteritis. Cunill-De Sautu B., Granado-Villar D., Granados A. // Pediatrics in Review. – 2012. – № 33. – Р. 487-497.

4. Brade K.D., Rybak J.M., Rybak M.J. Oritavancin: a new lipo­glyco­peptide antibiotic in the treatment of gram-positive infections // Infectious Diseases and Therapy. – 2016. – Vol. 5 (1). – P. 1-15.

5. Малиш Н.Г., Чемиш М.Д., Доан С.І. [та ін.]. Гострі кишкові інфекції: захворюваність, етіологічна структура, біологічні властивості збудників // Профілактична медицина. – 2012. – № 3-4 (19). – С. 45-50.

6. Whiley H., Clarke B., Ross K. Knowledge and attitudes towards handling eggs in the home: an unexplored food safety issue? // Int. J. Environ. Res. Public Health. – 2017. – Vol. 14 (1). – P. 48-56.

7. Незгода І.І., Боднарюк О.В. Гострі кишкові інфекції – актуальні проблеми сьогодення // Дитячий лікар. – 2012. – № 8 (21). – С. 34-36.

8. Усенко Д.В., Плоскирева А.А., Горелов А.В. Острые кишечные инфекции у детей в практике педиатра: возможности диагностики и терапии // Вопросы современной педиатрии. – 2014. – № 13 (3). – С. 12-20.

9. Parkin P.C., Khambalia A., Goldman R.D. [et al.]. Clinical and labo­ratory assessment of dehydration severity in children with acute gastroenteritis // Clinical pediatrics. – 2010. – Vol. 49 (3). – P. 235-239.

10. Сміян О.І., Бинда Т.П., Сміян К.О. Сучасний погляд на клінічну картину гострих кишкових інфекцій у дітей // Вісник Сумського державного університету. – 2012. – № 2. – С. 142-152.

11. Степанова Ю.Ю., Кривуша О.Л., Петренко Л.Л. Роль ротавірусної інфекції, що потребує лікування в стаціонарних умовах, при діарейному синдромі у дітей // Гастроентерологія. – 2013. – № 4 (50). – С. 74-77.

12. Протокол лікування гострих кишкових інфекцій у дітей / Наказ МОЗ України № 803 від 10.12.2007 р. «Про внесення змін до наказу МОЗ від 09.07.2004 р. № 354». – Київ – 2007. – 22.

13. Guarino А.A., Захарова И.Н., Сугян Н.Г. Ведение детей с острым гастроэнтеритом на педиатрическом участке // Медицинский совет. – 2016. – № 1. – С. 148-156.

14. Захарова И.Н., Есипов А.В., Дорошина Е.А. [и др.]. Тактика педиатра при лечении острых гастроэнтеритов у детей: что нового? // Вопросы современной педиатрии. – 2013. – Т. 12, № 4. – С. 120-125.

15. King C.K., Glass R., Bresee J.S. [et al.]. Managing acute gastroenteritis among children oral rehydration, maintenance, and nutritional therapy // Recommendations and Reports. – 2003. – Vol. 52 (16). – Р. 1-16.

16. Freedman S.B., Ali S., Oleszczuk M. [et al.]. Treatment of acute gastroenteritis in children: an overview of systematic reviews of interventions commonly used in developed countries // Based Child Health. – 2013. – № 8. – Р. 1123-1137.