Фактори ризику розвитку менінгококової інфекції у дітей і дорослих:
результати систематичного огляду і метааналізу

Генералізована форма менінгококової інфекції (ГМІ) залишається головною причиною захворюваності і смертності дітей в усьому світі, хоча її виникненню можна запобігти за допомогою вакцинації. Захворюваність на ГМІ є найвищою серед немовлят, а також серед підлітків і молоді (Jones DM, 1993; RosensteinNE, 2001).

Збудником менінгококової інфекції (MІ) є Neisseria meningitidis (NM). На сьогодні ідентифіковано 12 серогруп NM, причому шість із них (A, B, C, W, X, Y) обумовлюють більшість випадків ГМІ (Halperin SA, 2012). У безсимптомних носіїв NM заселяє слизову оболонку верхніх дихальних шляхів (ВДШ), а передача збудника відбувається завдяки виділенню секрету чи утворенню крапель у ВДШ (RosensteinNE, 2002). Для запобігання МІ за рахунок різних стратегій вакцинації у різних регіонах світу були впроваджені полісахаридні, кон’юговані, протеїнові вакцини, а також вакцини, розроблені на основі везикул зовнішньої мембрани (Dretler AW, 2018; Balmer P, 2018).

Захворюваність на ГМІ, як і розподіл різних серогруп NM, значно відрізняється в усьому світі (Halperin SA, 2012). Патогенез ГМІ базується на складній та ще не повністю дослідженій взаємодії між патогеном і людиною. Факторами ризику захворювання вважають вік, певні особливості поведінки, деякі медичні стани, подорож до регіонів, ендемічних за NM, а також масові зібрання, як, наприклад, хадж (Cdc.gov., 2020; Ahmed QA, 2006).

Ми провели систематичний огляд і метааналіз факторів ризику МІ в дітей і підлітків з метою обґрунтування профілактичних заходів для запобігання розвитку цього захворювання.

Матеріали і методи дослідження

Джерела і пошук даних

Систематичний огляд і метааналіз проводили відповідно до рекомендацій PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses; Moher D, 2009) з використанням баз PubMed і Кокранівського методологічного реєстру. Вивчали дослід­жен­ня, проведені з 19.09.1998 по 19.09.2018. Такі часові рамки були встановлені задля отримання найактуальніших даних. Було відібрано англомовні статті, у яких досліджували дітей і підлітків (до 18 років).

Пошук було проведено двома незалежними дослідниками (PSX і MT). Розбіжності вирішувалися шляхом досягнення консенсусу, а в разі необхідності проводилася консультація третім рецензентом (FL). Протокол було передано до PROSPERO.

Відбір досліджень

До огляду було залучено англомовні дослід­жен­ня, проведені з 19.09.1998 по 19.09.2019 (рандомізовані контрольовані дослід­жен­ня, когортні дослід­жен­ня і дослід­жен­ня «випадок–контроль» (case-control study). Оцінювали лише дані дітей і підлітків. Наявність МІ підтверджували культурально чи за допомогою методу ПЛР з ділянки тіла, яка в нормі є стерильною. Включені дослід­жен­ня мали не менше 20 випадків МІ.

Два автори (MT і PSX) незалежно один від одного на основі заголовка, резюме і ключових слів відібрали статті, які відповідали критеріям включення. Спірні питання вирішувалися шляхом досягнення консенсусу. У випадку розбіжності поглядів проводилася консультація з третім автором (FL). Після цього два автори (MT і PSX) аналізували відібрані дослід­жен­ня на відповідність критеріям включення. Цитати і списки посилань з огляду перевірялися для того, щоб впевнитися, що жодне дослід­жен­ня не було пропущене (див. таблицю).

Таблиця. Характеристика дослідження за автором і роком публікації

Оцінка якості

Якість досліджень типу «випадок–контроль» і когортних досліджень оцінювалася двома незалежними дослідниками (MT і PSX) за шкалами Ньюкасл–Оттава (Newcastle–Ottawa Scale (NOS; Ohri.ca, 2019). Розбіжності вирішувалися після консультації з третім дослідником. Кількість балів за шкалою NOS більше 7 розглядалась як висока, 5–7 – вказувала на середню якість дослід­жен­ня. Лише такі дослід­жен­ня було включено до огляду.

Результати дослідження

Наш початковий пошук у бібліотеках PubMed видав 11 290, а в бібліотеці Кокрана – 1 111 результатів. Ми провели додатковий пошук у базах PubMed, враховуючи відомі фактори МІ (Cdc.gov, 2019). Після того як 4 однакові статті були видалені, залишилося 12 559 статей. З них 11 916 записів (за назвою) були неактуальними. 643 записи були проаналізовані на відповідність, із них 529 після аналізу анотації були виключені. Було проаналізовано 114 повнотекстових статей. 108 робіт були виключені через невідповідність критеріям включення (у 71 – діагноз не був підтверджений, 17 – мали неприйнятний дизайн, 10 – мали невідповідні вікові групи, 4 – включали менш ніж 20 випадків МІ, 3 – мали менше 2 факторів ризику, 2 – не мали повнотекстового варіанту та 1 – була не релевантною). Нарешті, 6 статей було включено до кількісного синтезу (5 досліджень «випадок–контроль» і 1 когортне дослід­жен­ня), 5 із них було включено до метааналізу.

Повний процес відбору показано у вигляді схеми (див. рисунок). Шість статей, включених до кількісного синтезу, містили 467 випадків, 284 303 особи групи контролю. Середній вік осіб з МІ становив 72,2 міс (від 0 до 19 років).

Рисунок. Принципова схема відбору матеріалу

Соціально-економічні фактори

• Скупчене проживання

У п’яти дослід­жен­нях типу «випадок–контроль» вивчали роль проживання в умовах перенаселення (проживання більш ніж однієї людини в кімнаті (Canada Mortgage and Housing Corporation, 2015) як фактора ризику розвитку ГМІ. У чотирьох дослід­жен­нях були доступні скориговані значення відношень шансів з мультиваріантного аналізу. Загальний зворотний дисперсійний метааналіз показав, що проживання в умовах перенаселення вдома пов’язане з підвищеним ризиком розвитку ГМІ (OR – 2,52, 95% СІ 1,75–3,63, p <0,00001, неоднорідність p 0,28, I2 = 22%).

• Вплив паління

Вплив пасивного паління вивчався в 4 дослід­жен­нях «випадок–контроль» і одному когортному дослід­жен­ні. Вищу ймовірність розвитку ГМІ у дітей, які зазнають впливу тютюнового диму, було встановлено в дослід­жен­ні Hadjichristodoulou та ін. (OR – 4,51, 95% CI 1,60–12,67). Показано, що в дітей, які зазнають впливу тютюнового диму, ризик розвитку ГМІ зростає в 4 рази.

У інших трьох дослід­жен­нях пасивне паління також підвищувало OR, проте статиcтично значимої різниці виявлено не було (Grein T, 2001; PereiróI, 2004; Harrison LH, 2008). Крім того, у деяких дослід­жен­нях було показано дозозалежний ефект пасивного паління (PereiróI, 2004; Hadjichristodoulou C, 2016).

• Контакт з особами з ГМІ

Випадок ГМІ у сім’ї чи контакт з особами з ГМІ підвищують ризик розвитку захворювання (Hadjichristodoulou C, 2016; Olea A, 2017). Проте метааналіз цих досліджень не показав статистично достовірної різниці.

• Інші дані

У дослід­жен­ні Andea Olea та ін. вивчали такі соціально-економічні характеристики, як мала кількість років освіти матері, наявність державного материнського страхування і місячний дохід сім’ї менш ніж 517 доларів США. Ці показники асоціювалися з розвитком МІ в дітей віком до 5 років. У нашому огляді не було зафіксовано зв’язку між расовою/етнічною приналежністю і розвитком ГМІ.

Поведінка та звички

Висновки з двох досліджень «випадок–контроль» свідчать, що поцілунки асоціюються з підвищеним ризиком розвитку ГМІ. Дослід­жен­ня 340 випадків показало, що коли діти віком до 5 років вітаються поцілунком у губи більш ніж з двома дорослими, це подвоює ризик розвитку ГМІ (OR – 2,35, 95% CI 1,13–4,89). Ще в одному дослід­жен­ні було показано, що інтимні поцілунки серед підлітків віком 14–19 років асоціюються з підвищеним ризиком ГМІ (OR – 1,57, 95% CI 0,65–3,82) (Harrison LH, 2008). Кінцеві дані метааналізу показали, що поцілунки підвищують ризик розвитку ГМІ.

• Відвідування релігійних подій

Метааналіз двох досліджень показав, що відвідування релігійних подій призводить до зменшення ризику (Hadjichristodoulou C, 2016; Olea A, 2017).

• Інша активність

Відвідування нічних клубів і вживання марихуани старшокласниками підвищували ризик розвитку ГМІ (Harrison LH, 2008). Також до виникнення у підлітків ГМІ призводить надмірне вживання алкоголю (Olea, 2017). Походи на пікнік, відвідування школи танців і спортивних подій були асоційовані зі зменшенням ризику ГМІ (Harrison LH, 2008). Hadjichristodoulou та ін. показали, що переїзд чи відпустка протягом попереднього місяця також є факторами ризику ГМІ (OR – 7,16; 95% CI 1,80–28,50, p – 0,005).

Індивідуальні фактори

• Чоловіча стать

У трьох дослід­жен­нях «випадок–контроль» були зібрані дані про роль чоловічої статі як фактора ризику ГМІ. Лише в одному дослід­жен­ні чоловіча стать (після багатофакторного аналізу (OR – 2,94, 95% CI 1,30–6,61)) була асоційована з ГМІ, тоді як у інших дослід­жен­нях не було зафіксовано статистично значимого зв’язку між статтю і ГМІ. При проведенні метааналізу не було встановлено такого зв’язку.

• Інфекція дихальних шляхів (ІДШ)

У трьох дослід­жен­нях, які відповідали критеріям включення, виявили зв’язок між ІДШ і ГМІ. Нещодавно перенесена вірусна ІДШ сильно підвищувала ризик ГМІ.

• Хронічні захворювання/супутні патології

Метааналіз двох досліджень показав статистично значиме відношення шансів (OR) у дітей, які мають супутні хронічні захворювання (PereiróI, 2004; Olea A, 2017). Серед цих досліджень неоднорідність була низькою (p 0,83 I 2 = 0%). Попередні госпіталізації з приводу респіраторних захворювань були значимими факторами ризику як для дітей віком до 5 років, так і для старших дітей (Olea A, 2017).

• Поліморфізм лептину, що зв’язує манозу (ЛЗМ)

У одному дослід­жен­ні намагалися виявити зв’язок між поліморфізмом генів ЛЗМ і розвитком ГМІ (Hadjichristodoulou C, 2016). Генотип з низьким функціонуванням ЛЗМ частіше зустрічався серед пацієнтів з ГМІ, ніж серед осіб групи контролю, проте різниця не була статистично значимою (18,8% проти 10,1%, p – 0,189).

Якість даних

Усі дослід­жен­ня, включені до цього огляду, не були рандомізованими контрольованими і мали відносно невелику кількість учасників, що передбачає середній чи низький рівень доказів. Проте, враховуючи низьку частоту і вузький довірчий інтервал для загальних ефектів, наші результати можуть додати важливу інформацію до літературних даних. Для деяких факторів ризику даних було мало, тому потрібні подальші дослід­жен­ня.

Обговорення результатів

У цьому систематичному огляді й метааналізі наведено вичерпний огляд факторів ризику виникнення ГМІ у дітей і підлітків. Наскільки нам відомо, це перший подібний систематичний огляд і метааналіз, проведений у дітей. Ми показали, що скупчення людей вдома, вплив паління, такі близькі стосунки, як інтимні поцілунки, а також недавно перенесені ІДШ є важливими факторами розвитку ГМІ у зазначеній віковій групі.

Наше дослід­жен­ня показало, що пасивне паління у дітей і підлітків збільшує ризик ГМІ у 2,1 раза. Дані літератури припускають, що вплив пасивного паління на зростаючий організм може сприяти розвитку МІ. Haneberg та ін. були серед перших, хто описав цей зв’язок, а через декілька років Stanwell-Smith та ін. продемонстрували дозозалежну асоціацію між пасивним палінням і розвитком МІ в осіб віком від 2 міс до 52 років.

Нещодавній метааналіз, який охопив 18 великих досліджень, показав, що вплив пасивного паління вдома подвоює ризик ГМІ, а материнське паління під час вагітності збільшує ризик розвитку ГМІ втричі, а після народ­жен­ня дитини – удвічі (Murray RL, 2012). Активне паління старшими дітьми також асоціювалося з підвищеним рівнем відношення шансів, проте це не було статистично значимим (Harrison LH, 2018). Можливим поясненням отриманих результатів є те, що дим впливає на динамічну взаємодію мікроорганізмів хазяїна і може сприяти мікробній інвазії в епітелій носоглотки (Garmendia J, 2012; Johnson JD, 1990; Tardif J, 1990; Ladomenou F, 2009).

Перенаселення вдома сильно підвищує (більш ніж удвічі) ризик ГМІ. Зв’язок між перенаселенням і МІ було показано ще під час Першої світової війни в домашніх умовах у декількох країнах (Baker M, 2000). Наші знахідки є зрозумілими у світлі знань про передачу МІ. Загальновідомо, що безсимптомні носії NM є головним джерелом передачі інфекції, а дорослі значно частіше, ніж немовлята й діти (5–25%), є носіями (Grein T, 2001; Stanwell-Smith RE, 1994). Перенаселення вдома не лише збільшує кількість контактів між дітьми й підлітками чи дорослими, які є носіями інфекцій, але також підвищує вплив ко-факторів інфекції або вплив тютюнового диму (Baker M, 2000).

Якщо говорити про фактори поведінки, то інтимні поцілунки більш ніж з одним партнером удвічі збільшують ризик ГМІ. Ці дані можуть бути пояснені тим фактом, що близькі контакти підвищують ризик передачі NM і/або сприяють їх інвазії в носоглотку. Подібний механізм ГМІ був раніше описаний у підлітків, які часто відвідують бари і палять марихуану (Harrison LH, 2008; MacLennan J, 2006).

Відповідно до результатів нашого метааналізу, відвідування релігійних заходів статистично значимо пов’язано з меншим ризиком ГМІ. У минулому МІ була поширеною через такі масові релігійні зібрання, як хадж чи умра, і низка спалахів інфекції була пов’язана з цими подіями, у тому числі три великі міжнародні спалахи у 1987, 2000 та 2001 рр. і численні місцеві спалахи у 1990-х роках (Yezli S, 2016). Проте впровад­жен­ня сурових запобіжних заходів запобігло спалахам МІ, обумовленим паломництвом, а під час хаджу й умри, починаючи з 2006 р., не було зафіксовано жодного випадку захворювання.

Обидва дослід­жен­ня, включені до нашого метааналізу, описали, що участь у релігійних подіях може зменшувати захворюваність за рахунок зменшення участі в інших заходах, які могли б підвищити ризик розвитку інфекції. Подібним чином це було показано щодо участі у шкільних танцях і походах на пікнік/барбекю (Harrison LH, 2008).

Відвідування дитячого садка вважається важливим фактором поширення інфекцій, особливо ІДШ у дітей, що обумовлено тісним контактом між малюками і низькою імунною відповіддю у цьому віці (Grein T, 2001). Відносно ГМІ роль відвідування дитсадка є невизначеною, оскільки деякі дослід­жен­ня вказують на його захисну роль. Це обумовлено меншою тривалістю контактів з безсимптомними дорослими носіями та коротшим впливом тютюнового диму. У нашому дослід­жен­ні даних було недостатньо, для того щоб отримати достовірні неупереджені результати.

Ми показали, що діти після недавно перенесеної ІДШ мають потрійний ризик виникнення ГМІ. Вірусна інфекція слизової оболонки ВДШ підвищує чутливість респіраторного епітелію до NM (Rameix-Welti MA, 2009). Так, наприклад, вірус грипу призводить до пригнічення імунної системи, що сприяє приєднанню бактеріальної інфекції, у тому числі менінгококової. Крім того, зв’язок між нещодавно перенесеною ІДШ і ГМІ може бути пояснений наявністю чхання чи кашлю, які можуть полегшити передачу NM (Mueller JE, 2017).

Наявність хронічних захворювань також була пов’язана з підвищеним ризиком ГМІ. Попередні дослід­жен­ня показали, що попередня госпіталізація з приводу респіраторних захворювань, постійний прийом кортикостероїдів і постійний стрес значно підвищують ймовірність розвитку МІ (Olea A, 2017). Незважаючи на проведений ретельний огляд літератури, більше немає якісних досліджень, які, враховуючи наші критерії включення, могли б визначити роль супутніх захворювань у розвитку ГМІ.

Такі важливі супутні стани, як відсутність селезінки, дефіцит компонентів системи комплементу і ВІЛ-інфекція, не були пов’язані з ризиком виникнення ГМІ.

Сильними сторонами цього дослід­жен­ня було включення лише мікробіоологічно підтверджених випадків серед дітей і підлітків, а також відбір досліджень з подібним дизайном. Ми вважаємо, що це забезпечило відтворюваність результатів і надало важливі висновки з питання, яке більшою мірою є вивченим серед дорослих.

Цей огляд мав також декілька обмежень. До систематичного огляду та метааналізу було включено лише нерандомізовані контрольовані дослід­жен­ня, а кількість учасників була відносно низькою, що свідчить про низький чи середній рівень доказів. Таким чином, наші результати слід інтерпретувати обережно. З іншого боку, частота МІ є низькою, а довірчий інтервал загальних ефектів був вузьким, що вказує на те, що наше дослід­жен­ня може додати важливі дані до наявних досліджень.

Також через оглядовий дизайн нашого дослід­жен­ня ми не можемо знати про патогенез, який лежить в основі того, що скупчення людей, паління та інші певні особливості поведінки призводять до виникнення ГМІ. Усі суттєві чинники, виявлені в поточному огляді, можуть бути пояснені загальними соціально-економічними особливостями. Хоча були зроблені значні зусилля для пошуку відповідних наукових робіт, деякі могли бути пропущені, оскільки пошук обмежувався англомовними джерелами і не включав маловідомі джерела.

Таким чином, наявні дані свідчать, що такі особливості індивідуальної поведінки, як близькі контакти, вплив тютюнового диму та перенаселення вдома, підвищують ризик виникнення МІ в дітей. Необхідні подальші дослід­жен­ня для визначення ролі відвідування дитячого садка та наявності хронічних захворювань у розвитку ГМІ.

Захворюваність на ГМІ може бути зменшена шляхом покращення соціально-економічних умов, зменшення впливу тютюнового диму вдома та застосування вакцинації серед груп високого ризику. На сьогодні імунізація спрямована на осіб з певними особливостями організму (вік, імунодефіцит), проте соціальні й економічні параметри можуть бути також важливими показаннями до вакцинації.

Реферативний огляд статті Panagiota Spyromitrou-Xioufi, Maria Tsirigotaki,Fani Ladomenou «Risk factors formeningococcal disease in children and adolescents: a systematic review and META-analysis», Eur J Pediatr. 2020, підготував Валерій Палько.

Друкується в скороченому обсязі.

Повну версію дивіться на сайті: www.link.springer.com