Діагностика та лікування алергічного риніту в дітей-астматиків

Алергічний риніт (АР) є поширеним запальним захворюванням верхніх дихальних шляхів (ВДШ), особливо серед педіатричних пацієнтів. Ця патологія може знижувати якість життя, погіршувати сон та щоденну продуктивність. Метою наведеного огляду є надання оновленої інформації щодо епідеміології АР та його діагностики, з урахуванням зв’язку з бронхіальною астмою (БА). Справді, розглядаючи педіатричних пацієнтів із БА, АР, мабуть, є найважливішим чинником ризику та позабронхіальним показником контролю БА. Враховуючи ці дані, завжди слід розглядати проведення алерген-специфічної імунотерапії (АСІТ), яка надає унікальну можливість специфічно впливати на імунологічне підґрунтя АР, що поліпшує контроль як АР, так і БА, а також запобігає розвитку атопічного маршу. У першу чергу в усіх дітей з АР кожен лікар має оцінювати можливість проведення АСІТ, особливо у випадку його поєднання з БА.Ключові слова: астма, контроль астми, риніт, імунотерапія, персоналізована медицина.

Алергічний риніт: нетривіальна проблема

Для риніту характерні такі типові назальні симптоми, як закладеність/обструкція носа, ринорея, чхання і свербіж. Ці симптоми є проявами запалення та або/дисфункції слизової оболонки носової порожнини [1]. Загалом виділяють 3 підгрупи (фенотипи) риніту: АР, інфекційний риніт і неалергічний (неінфекційний) риніт. У окремих пацієнтів певні фенотипи можуть перехрещуватися, поєднуватися та динамічно змінюватися з часом [1, 2].

АР клінічно відображає IgE-опосередковану реакцію на алергени, яка спочатку виникає на слизовій оболонці носової порожнини [3, 4]. Відповідно до рекомендацій ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma; Алергічний риніт та його вплив на астму), за тривалістю АР можна поділити на інтермітуючий чи персистуючий, а за важкістю симптомів – на легкий, середньої важкості та важкий.

До тригерів навколишнього середовища, які можуть спричинити АР, належить білок пилку, кліщів домашнього пилу, фекалій комах, шерсті тварин та цвілі, які містяться в повітрі [5]. Клінічні прояви захворювання є результатом складного біохімічного каскаду та біохімічних подій. Після потрапляння до дихальних шляхів алергени спочатку обробляються антиген-презентувальними клітинами слизової оболонки та передаються CD4+-Т-лімфоцитам. Останні виробляють так звані Т2-цитокіни (наприклад, інтерлейкін-3 (ІЛ-3), -4, -5, -13, гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор), які активують диференціацію В-лімфоцитів у плазматичні клітини, а потім – продукцію антиген-специфічного IgE, який зв’язується з Ig-рецепторами на поверхні опасистих клітин і базофілів. Після повторного контакту з алергеном чужорідні пептиди розпізнають специфічні IgE, які зв’язують опасисті клітини та базофіли.

Наступний етап полягає у з’єднанні молекул IgE та активації внутрішньоклітинного сигнального каскаду. Це призводить до дегрануляції біоактивних медіаторів (наприклад, гістаміну, лейкотрієнів, простагландинів, фактора активації тромбоцитів) [2, 6]. Уповільнене чи персистуюче запалення носа підтримується вивільненням хемокінів та інших хемоатрактантів, які призводять до міграції Th2-клітин, активованих еозинофілів та опасистих клітин до назального епітелію, де вони вивільняють додаткові медіатори, які підтримують алергічне запалення [7]. Комплексний імунологічний фон підтримує системне запалення, яке лежить в основі АР. Це пояснює роль АР як основного чинника ризику виникнення БА.

Поширеність АР у світі становить 10–30% [8], хворіють близько 400 млн осіб [9]. АР є дуже частою патологією, яка значно впливає на якість життя та працездатність пацієнтів. АР також є чинником виникнення інших патологій дихальної системи в дорослих (особливо БА) та зумовлює труднощі в навчанні, погану поведінку та психологічні розлади в дітей [10]. У таких пацієнтів поширені супутні респіраторні захворювання, що пов’язано зі спільним імунологічним патогенезом, фізичним і біологічним зв’язком між ВДШ та нижніми дихальними шляхами (НДШ), що узагальнено в концепцію спільних захворювань дихальних шляхів [11].

Як у дітей, так і в дорослих часто зустрічаються розлади сну. Закладеність носа є дуже частим неприємним симптомом риніту, який вважають головною причиною порушення сну. Ступінь розладів сну прямо пов’язаний із важкістю захворювання [12, 13]. Назальна обструкція зазвичай спричиняє деяке збу­дження, фрагментацію сну та виступає незалежним чинником ризику виникнення обструктивного апное під час сну (ОАПС) [14]. Систематичний огляд статей за останні 25 років виявив статистично значимий зв’язок між АР у дітей і порушенням дихання під час сну, у тому числі хропінням та ОАПС [15]. Також розлади сну є детермінантами погіршення якості життя пацієнтів (QoL) із ринітом [10, 16].

У осіб з АР часто виникають депресивні розлади. Відповідно до нещодавнього огляду, який охопив 14 дослі­джень та 19,36±1,1 млн учасників, зв’язок між АР та депресією визначався з 1,54 ВШ (відношення шансів; 95% ДІ 1,24 до 1,90; р<0,05) [17]. Поряд із психологічними розладами, пов’язаними зі впливом АР на якість життя, у пацієнтів з алергією появі депресії можуть сприяти інші механізми, зокрема психопатологія може бути одним із проявів нейрозапалення, що обумовлено системним поширенням запальних цитокінів у таких пацієнтів [17, 18].

Крім того, складність АР та його зв’язок із супутніми захворюваннями зумовлює певний економічний тягар. Витрати, пов’язані з АР, можна розподілити на дві категорії: прямі витрати, обумовлені економічними ресурсами, які витрачаються на лікування та проведення АСІТ [1, 10]; непрямі, «приховані» витрати через пропущені робочі дні та зменшення продуктивності, а також витрати, пов’язані з лікуванням таких супутніх патологій, як синусити чи БА [19].

Поширеність АР у дітей-астматиків

АР є поширеним серед педіатричних пацієнтів в усьому світі, його частота коливається від 0,8 до 14,9% у віці 6–7 років і від 1,4 до 39,7% у віці 13–14 років [19]. Згідно з даними III фази дослі­дження ISAAC, поширеність АР зростає з 8,5% у дітей віком 6–7 років до 14,6% у дітей 13–14 років. Особливо це спостерігали в країнах із низьким і середнім рівнем доходів, тоді як зміни в країнах Західної Європи були мінімальними [20]. У 80% випадків симптоми АР виникають у віці до 20 років, причому 40% цих випадків дебютують у віці до 6 років [21].

АР часто асоційований із такими атопічними захворюваннями, як БА, алергічний кон’юнктивіт та екзема. Зокрема, більшість пацієнтів із БА мають супутній АР, а близько третини пацієнтів з АР мають БА [22]. Так, дані епідеміологічних дослі­джень свідчать, що майже у 30% пацієнтів із АР протягом життя виникає БА та майже у 80% осіб з персистуючою БА є супутній АР [24]. Варто зазначити, що зв’язок між цими захворюваннями залишався стійким протягом років, незважаючи на зміни в загальній поширеності [25].

Загалом, із віком захворюваність на АР у осіб з БА зростає. Нещодавно отримані дані показали, що в підлітків із БА частота супутнього АР вища (p=0,02; ВШ=2,07), ніж у дітей молодшого віку [26]. Узго­джуючись із цим, розширені проспективні дані подальшого нагляду з дослі­дження MAS показали, що у віці 20 років БА частіше виникає разом з АР, ніж окремо [27]. Враховуючи профіль сенсибілізації пацієнта (незважаючи на раніше опубліковані дані частішої асоціації АР із БА, ніж неалергічного риніту й БА [28]), нещодавнє дослі­дження MeDALL (Mechanisms of the Development of ALLergy), яке охопило дані 12 когортних європейських груп, показало, що риніт співіснує з БА частіше, ніж очікували (незалежно від наявності IgE-сенсибілізації). Це свідчить, що в основі цих захворювань лежать механізми, що відрізняються від атопічної сенсибілізації [29].

Існують дані щодо впливу АР на БА, що було показано у великому когортному дослі­дженні за участю дітей шкільного віку. Повідомляли, що більшість дітей з АР мали вищий ризик розвитку БА. На відміну від дітей без АР, особи з БА та супутнім АР мали менше безсимптомних днів (р<0,001), більше симптомів протягом доби (<0,001), більшу кількість застосування медикаментів для невідкладної допомоги (<0,01) та сильніше обмеження активності через БА (<0,001) [30].

Отримані дані свідчать, що дітей і підлітків з АР слід регулярно обстежувати з метою виявлення осіб з БА для оптимізації терапії та досягнення кращого контролю БА, а також для розрішення симптомів АР.

Об’єднані захворювання дихальних шляхів: вплив риніту на контроль БА

Концепція об’єднаних захворювань дихальних шляхів (United airways disease, UAD) чітко визначає, що ВДШ і НДШ є частиною одного органа. Захворювання ВДШ і НДШ часто виникають одночасно, що відображає наявність спільного імунологічного підґрунтя. До UAD належать риніт, хронічний риносинусит, поліпоз носа та супутні/коморбідні захворювання НДШ: БА, хронічне обструктивне захворювання легень, бронхоектатична хвороба, муковісцидоз і ОАПС [11].

З епідеміологічної точки зору, існує чіткий перехресний зв’язок між АР та БА. АР є значним чинником ризику виникнення БА (ВШ 3,5). Ризик БА в осіб з АР є очевиднішим у дітей, ніж у дорослих (ВШ 4,1 проти 3,4) [31, 32]. Залучення до процесу як ВДШ, так і НДШ призводить до більшого навантаження на системи охорони здоров’я та потребує складнішого діагностичного й лікувального плану дій [11]. Слід зазначити, що навіть за відсутності симптомів БА в пацієнтів з АР існує гіперреактивність дихальних шляхів (визначена за допомогою позитивного інгаляційного провокаційного тесту та зворотністю обструкції дихальних шляхів). У пацієнтів з АР без БА також наявні запалення дихальних шляхів та певний ступінь їхнього ремоделювання [33, 34].

В основі підвищеної бронхіальної гіперреактивності при порушенні назальних функцій лежать різні механізми. Втрата назальних функцій через набряк слизової оболонки та ретенція носових порожнин утруднює потік повітря через ВДШ на користь дихання ротом, що пов’язано з вищим ризиком виникнення бронхоспазму [35].

Насправді, під час дихання ротом порушується функція носової порожнини, що полягає в зігріванні та зволоженні повітря. Через це повітря досягає бронхів холоднішим і сухішим. Крім того, слизова оболонка носової порожнини та мукоциліарний апарат фільтрують частинки та газоподібні речовини вдихуваного повітря, перш ніж вони досягають НДШ; із функціонального боку, носова порожнина містить елементи як вро­дженої, так і специфічної імунної системи, які разом направлені на запобігання надхо­дженню інфекційних агентів до НДШ [36, 37]. Таким чином, назальна обструкція призводить до того, що алергени чи холодне повітря, які надходять безпосередньо до дихальних шляхів, сприяють виникненню їх гіперчутливості.

Інший механізм, який лежить в основі гіперреактивності бронхів у пацієнтів з АР, – це так званий назобронхіальний рефлекс. Він є частиною пірнального рефлексу, який фізіологічно призводить до пригнічення дихання, ларингоспазму та звуження бронхів тоді, коли голова знаходиться під водою [36]. У цьому випадку провідні шляхи блукаючого та трійчастого нервів та аферентні рецептори сприяють виникненню бронхообструкції. Проте достовірність цього механізму в розвитку бронхіальної гіперреактивності в пацієнтів з АР залишається суперечливою [37].

Нарешті, підвищена реактивність НДШ при АР може пояснюватися наявністю Т2-запалення. Добре відомо, що під час проведення назального провокаційного тесту з алергеном у пацієнтів з АР запальна відповідь супрово­джується підвищенням кількості еозинофілів у слизовій носової порожнини так само, як і в периферичній крові. Еозинофіли можуть селективно інфільтрувати різні тканини, в тому числі стінку бронхів. Там вони можуть порушувати цілісність епітелію, що призводить до зменшення кількості війкових і щіточкових клітин, секреції опасистими клітинами та впливу нервових закінчень, які зрештою сприяють розвитку бронхіальної гіперреактивності та бронхоконстрикції [38–40].

Sedgwick та ін. у одному з ключових дослі­джень показали, що рідина, отримана за допомогою бронхоальвеолярного лаважу в осіб з АР, містить значно підвищений рівень гістаміну та триптази в наступні 12 хв після зустрічі з антигеном, потім підвищується концентрація ІЛ-5, яка корелює з наявністю еозинофілів та еозинофільного гранулярного білка протягом 48 год після контакту. Рівні еозинофілів та розчинних медіаторів еозинофілів не були підвищеними у групі здорових осіб [41].

Враховуючи механізми, наведені вище, значення АР у виникненні БА не є сюрпризом. Наявність АР є раннім значущим предиктором погіршення функції легень до 6-го десятиліття життя [42]. Пацієнти з АР схильні до розвитку бронхіальної гіперреактивності та БА. Також субоптимальний контроль АР вказує на гірший контроль БА у таких пацієнтів [43]. Зростаюча кількість доказів вказує, що поганий контроль БА та більше використання медичних ресурсів (у тому числі під час загострень БА, звернень до відділень невідкладної допомоги, планових чи позапланових візитів до лікаря та призначення ліків) частіше виникають у пацієнтів із супутнім АР, ніж у осіб без нього [13, 43–45].

Можливості фармакологічної терапії

Протягом останніх років фармакологічне лікування дітей з АР суттєво не змінилося. Незважаючи на це, на сьогодні зустрічаються неправильні підходи до терапії, і найчастіше це відбувається у випадках самолікування. Декілька міжнародних консенсусів рекомендують стандартизований підхід, який базується на важкості захворювання, гостроті процесу чи відповіді на терапію. Пацієнти з легкими короткочасними інтермітуючими симптомами мають користь від короткочасної періодичної терапії, тоді як пацієнти зі стійкими проявами потребують довготривалого регулярного лікування. Алгоритм ведення пацієнтів з АР наведено на рисунках 1 і 2.

Рис. 1. Ведення пацієнтів з АР

Рис. 2. Підхід до лікування АР залежно від важкості та зворотності симптомів

Навчання пацієнтів та уникнення алергенів є першочерговим завданням, однак більшість пацієнтів потребують покрокового підходу для контролю симптомів, підтримки якості терапії та уникнення побічних проявів медикаментів.

Пероральні антигістамінні препарати

У клінічній практиці пероральні АГП застосовують як засоби першої лінії терапії протягом останніх 50 років. Пероральні АГП поділяють на І та ІІ покоління, що переважно залежить від їхньої здатності проникати через гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ). Н1-АГП завдяки своїй ліпофільності здатні проникати через ГЕБ і спричинювати седативну дію. У дітей Н1-АГП І покоління не рекомендовані до застосування через здатність порушувати цикли сну та знижувати продуктивність у школі.

H1-АГП ІІ покоління (лоратадин, цетиризин, терфенадин та астемізол) є ефективними й безпечними в дітей з АР (таблиця 1). У дітей із легким та середньотяжким сезонним і легким цілорічним АР пероральні АГП рекомендовані як засоби першої лінії терапії. За відсутності ефекту (після 2–4 тиж лікування) слід розглянути застосування ІНКС окремо чи разом з АГП.

Таблиця 1. Характеристика пероральних АГП ІІ покоління

ІНКС з чи без ІНАГП

Як зазначалося вище, запальні клітини та медіатори слизової оболонки носової порожнини після впливу алергену сприяють виникненню імунологічного фону для розвитку АР. У цьому запальному каскаді можна виділити дві фази: першу, що характеризується свербежем та ринореєю, та другу, яка проявляється закладеністю носа.

ІНКС прямо діють на обидві фази запальної відповіді. Вони мають хороший профіль безпеки з високою афінністю до рецепторів назальних клітин, а їх застосування не супрово­джується системним впливом. ІНКС окремо можна використовувати для всіх категорій осіб з АР, тоді як ІНКС у комбінації з ІНАГП рекомендовані для пацієнтів, які не відповідають на монотерапію ІНКС [68]. Комбінація ІНКС/ІНАГП була ефективнішою за окреме застосування ІНКС, що можна пояснити їх синергічною дією. Комбінація ІНКС/ІНАГП рекомендована для застосування при АР середнього чи важкого ступеня, а також пацієнтам із гіперреактивністю НДШ чи рецидивними ускладненнями [50, 59].

ІНКС є ефективнішими за пероральні АГП в лікуванні ринореї, свербежу, обструкції та постназального затікання, а також у випадках супутнього алергічного кон’юнктивіту та БА. Терапія ІНКС може супрово­джуватися появою таких місцевих побічних проявів, як утворення кірок, печіння, носові кровотечі, сухість у роті, подразнення горла чи чхання. Застосування комбінації ІНКС/ІНАГП може супрово­джуватися відчуттям сухості та гіркого присмаку. Також дуже важливо призначати ІНКС дітям із дозволеного віку та в рекомендованих дозах, як зазначено в таблиці 2. Призначення ІНКС слід уникати в пацієнтів з глаукомою. Правильна техніка застосування інтраназальних спреїв та прихильність до лікування є надзвичайно важливими для досягнення користі від терапії.

Таблиця 2. Характеристика ІНКС

Топічні та пероральні деконгестанти

Деконгестанти діють на α-адренорецептори, що стимулює вазоконстрикцію кровоносних судин та зменшує запалення слизової оболонки носової порожнини, приносових пазух та ВДШ. Ці препарати можна застосовувати як місцево, так і перорально. Деконгестанти в пероральній формі спричинюють більше побічних ефектів, ніж форми для місцевого застосування. Використання препаратів довше 10 днів протипоказане через ризик виникнення медикаментозно обумовленого риніту. Пероральні деконгестанти протипоказані в дітей молодшого віку [71] та загалом не рекомендовані для рутинного використання, що обумовлено високою частотою побічних проявів та відсутністю специфічної дії на процеси запалення, які лежать в основі АР.

Антагоністи лейкотрієнових рецепторів

Лейкотрієни відіграють важливу роль у патогенезі АР, сприяючи виникненню запалення, закладеності носа та назальної обструкції. Монтелукаст є найвив­ченішим антагоністом лейкотрієнових рецепторів (АЛР) у разі риніту та показаний при захворюваннях середнього та важкого ступеня [72]. АЛР є ефективними за назальної обструкції у вигляді додаткової терапії до ІНКС та пероральних АГП, особливо в пацієнтів з АР та БА, які мають назальні симптоми вночі. АЛР можна призначати як додаткову терапію до комбінації ІНКС+пероральні АГП у разі неефективності лікування. Їх призначення також можна розглянути при АР із нічними симптомами та значною закладеністю носа [64].

Важливо підкреслити, що FDA (Food and Drug Administration, USA) попере­джує про нейропсихіатричні побічні прояви, обумовлені застосуванням монтелукасту, та рекомендує його лише пацієнтам з АР, рефрактерним до іншого лікування.

Кортикостероїди системної дії

Застосування КС системної дії в клінічній практиці значно зменшилося через побічні прояви, пов’язані з їхнім тривалим прийомом. Показання до призначення цих препаратів в умовах вторинної медичної допомоги обмежені важкими формами хвороби та симптомами, стійкими до іншої терапії.

АСІТ є єдиним доступним методом модифікації алергічних захворювань. Цей вид лікування забезпечує формування імунологічної толерантності в сенсибілізованих пацієнтів. Проте АСІТ все ще недостатньо застосовується, особливо в пацієнтів із супутньою БА.

Існують два шляхи застосування АСІТ: підшкірний та сублінгвальний. Вони мають однакову ефективність, проте сублінгвальний шлях є безпечнішим. Побічні прояви зустрічаються рідко та в більшості випадків полягають у виникненні місцевих реакцій (свербіж чи набряк у місці ін’єкції чи в ротовій порожнині). Сублінгвальний шлях – кращий варіант для дітей, оскільки є неінвазивним та краще переноситься.

Ефективність і безпечність АСІТ у пацієнтів з АР було підтвержено в багатьох дослі­дженнях, де спостерігали значне зменшення симптомів та поліпшення якості життя, зменшення застосування медикаментів та витрат системи охорони здоров’я, а­дже цей метод запобігав переходу АР у БА.

Висновки

АР має значне епідеміологічне значення, особливо в педіатричній популяції. Це захворювання може негативно впливати на якість життя, погіршувати сон та знижувати щоденну працездатність. АР є важливим чинником виникнення БА та найважливішим позабронхіальним показником контролю БА.

Фармакологічне лікування без належного контро­лю може збільшувати тягар захворювання. Через це слід контролювати виникнення можливих місцевих і системних побічних ефектів, особливо в разі застосування КС.

У всіх пацієнтів слід розглянути можливість застосування АСІТ, яка надає унікальну можливість впливати на імунологічне підґрунтя АР, поліпшувати контроль як АР, так і БА, а також запобігати прогресуванню та еволюції алергічних захворювань.

Адаптований переклад з англ. Валерій Палько