Еміцизумаб в терапії гемофілії у дітей:
український досвід у контексті світових тенденцій

К.В. Вільчевська

Гемофілія є спадковим захворюванням системи гемостазу, що характеризується підвищеною схильністю до кровотеч та крововиливів. Особливо гостро ця проблема стоїть в педіатричній популяції, оскільки повторні гемартрози призводять до ранньої інвалідизації та суттєвого погіршення якості життя дітей. Впрова­дження сучасних методів лікування, зокрема препаратів нефакторної терапії, відкриває нові можливості для покращення віддалених результатів терапії та соціальної адаптації пацієнтів із гемофілією. 17 квітня світова спільнота відзначає Всесвітній день боротьби з гемофілією. З цієї нагоди Катерина Вікторівна Вільчевська, канд. мед. наук, завідувачка Центру патології гемостазу Національної дитячої спеціалізованої лікарні «ОХМАТДИТ» МОЗ України, у рамках науково-практичної конференції з міжнародною участю «ІПІП – 2024: Інтернаціональна платформа інтегративної педіатрії» представила доповідь, в якій акцентувала увагу на найпоширенішій формі гемостазіопатії – гемофілії.Ключові слова: гемофілія, гемостазіопатії, хвороба Віллебранда, нефакторна терапія, еміцизумаб.

Розлади системи гемостазу посідають провідне місце серед загальних патологій людини, оскільки є одними з найчастіших патологічних станів, що виникають у практичній медицині та вирізняються значним різноманіттям. Вони можуть проявлятися як самостійними синдромами, що зазвичай мають спадковий характер, так і вторинними геморагічними і тромботичними ускладненнями інших захворювань.

Гемостазіопатії – хвороби системи гемостазу, обумовлені спадковими або набутими порушеннями компонентів системи згортання крові, що призводять до тяжких ускладнень, зокрема неконтрольованих кровотеч і летального кінця. Типові форми порушення гемостазу прийнято поділяти на синдроми, які можуть бути спадковими й набутими. Зі спадкових порушень гемостазу найчастіше в терапевтичній практиці зустрічається гемофілія, хвороба Віллебранда та дефіцити інших факторів згортання і тромбоцитопатії. Вчасна діагностика цих станів, особливо на етапі первинної ланки медичної допомоги, має вирішальне значення для запобігання тяжким ускладненням [1].

Для своєчасного виявлення пацієнтів із порушеннями гемостазу необхідно звертати увагу на характерні клінічні прояви: схильність до утворення гематом при незначних травмах, кровотечі зі слизових оболонок, післяопераційні та посттравматичні геморагії.

Під час первинного обстеження хворого потрібно проводити загальний аналіз крові з коагулограмою. За наявності відхилень у коагулограмі в поєднанні з відповідними клінічними симптомами пацієнта слід скерувати до спеціалізованого центру для поглибленого дослі­дження системи гемо­стазу. Воно може полягати у визначенні активності окремих факторів згортання, проведенні комплекс­них коагуляційних тестів та оцінки функції тромбоцитів (див. рисунок) [1].

Рисунок. Алгоритм діагностики коагулопатій і тромбоцитопатій (Стасишин О. В., 2020)

Запідозрити порушення згортання крові можна в таких випадках:

• легке утворення синців у ранньому дитинстві;
• «спонтанні» кровотечі (кровотечі без відомої причини), зокрема в суглоби, м’язи та м’які тканини;
• значні кровотечі після травми або хірургічного втручання.

Гемофілія – найпоширеніша спадкова гемостазіопатія

Гемофілія – поширений спадковий розлад згортання крові, який вражає приблизно 1 з 125 000 чоловіків у всьому світі. У разі гемофілії у крові спостерігають дефіцит фактора згортання крові VIII (гемофілія А) або фактора ІХ (гемофілія В).

Клінічні ознаки гемофілії можуть призводити до інвалідизуючих та загрозливих для життя ускладнень і проявляються у вигляді тривалих тяжких кровотеч після травми або хірургічного втручання, а також спонтанних кровотеч у суглоби, м’язи, м’які тканини. Така схильність до кровотеч зазвичай спостерігається упродовж усього життя, при цьому її інтенсивність зростає, хоча в деяких дітей із тяжкою гемофілією симптоми можуть виникати лише тоді, коли вони починають ходити або бігати [3, 4]. У людей літнього віку вираженість симптомів може знижуватися, оскільки рівень їхньої активності з віком зменшується [5, 6].

Найбільш характерним проявом гемофілії є гем­артрози – крововиливи в суглоби. Повторні гемартрози призводять до незворотних змін суглобового хряща та розвитку гемофілічної артропатії, що суттєво погіршує якість життя пацієнтів та є провідною причиною їх інвалідизації. Крім того, у пацієнтів можуть виникати гематоми в глибоких групах м’язів, кровотечі зі слизових оболонок (ясен, носа, сечостатевих шляхів) та потенційно небезпечні для життя кровотечі з травного тракту і внутрішньочерепні (інтракраніальні) геморагії [6, 7].

При менеджменті пацієнтів із гемофілією основною метою терапії є лікування у разі епізодів кровотечі та запобігання їх рецидивам. Адекватна гемостатична терапія – основний метод лікування та профілактики геморагічних ускладнень у хворих на гемофілію, сучасна стратегія якої представлена трьома варіантами:

• замісна терапія за допомогою концентратів факторів зсідання крові;
• застосування препаратів із шунтуючим механізмом дії для зупинки кровотеч (терапія «на вимогу»);
• замісна терапія за допомогою нефакторних препаратів.

Одним із найсерйозніших ускладнень замісної терапії гемофілії за допомогою концентратів факторів згортання є розвиток нейтралізуючих антитіл (інгібіторів) до екзогенного фактора згортання крові VIII. Утворення інгібіторів суттєво ускладнює терапію гемофілії та збільшує тягар лікування для пацієнтів [8, 9]. Терапев­тичні опції для пацієнтів із гемофілією А та наявністю інгібіторів, зокрема застосування препаратів шунтуючої дії, характеризуються недостатньою ефективністю та значним навантаженням через необхідність проведення частих внутрішньовенних інфузій.

Результати дослі­дження PROBE продемонстрували, що в пацієнтів із тяжкою гемофілією А та наявністю інгібіторів значно частіше розвиваються життєво небезпечні кровотечі порівняно з пацієнтами без інгібіторів, що обумовлює підвищену смертність у цій популяції. Крім того, за даними дослі­дження PROBE, якість життя пацієнтів з тяжкою гемофілією А та наявністю інгібіторів є нижчою порівняно з пацієнтами без інгібіторів. Ця категорія хворих частіше страждає на гострий або хронічний больовий синдром, що негативно впливає на їх фізичний та емоційний стан [10].

Для вчасного виявлення інгібіторної форми захворювання та корекції терапії необхідно регулярно визначати титр інгібітора в ході лікування. Відповідно до останнього оновлення гайдлайну Всесвітньої федерації гемофілії (World Federation of Hemophilia – WFH) 2020 р., показаннями для проведення дослі­дження на наявність інгібіторів (*після першої експозиції) є:

• інтенсивна (>5 днів поспіль) експозиція концентратів факторів коагуляції (КФК) упродовж 4 тиж після останнього введення;
• рецидиви кровотеч або крововиливів у суглоб-мішень, незважаючи на адекватну замісну терапію КФК;
• відсутність відповіді на адекватну замісну терапію КФК;
• нижчий за очікуваний рівень відновлення FVIII у плазмі або період напіввиведення FVIII <6 год після застосування концентрату FVIII із СПП;
• неоптимальна клінічна або лабораторна відповідь на замісну терапію КФК;
• перед операцією (у тому числі стоматологічні втручання);
• неоптимальна післяопераційна відповідь на замісну терапію КФК;
• у хворих на гемофілію В у разі алергічної реакції після введення [11].

Індукція імунної толерантності (ІІТ) є стандартним підходом до ерадикації інгібітора, однак така терапія потребує інтенсивного режиму внутрішньовенних інфузій з інтервалом 1-2 дні протягом кількох місяців. За даними, ефективність ІІТ у різних пацієнтів варіює залежно від протоколу та індивідуальних характеристик пацієнта. Недостатня ефективність ІІТ у значної частки пацієнтів обме­жує її застосування та зумовлює необхідність пошуку альтернативних стратегій.

Еволюція терапії гемофілії: від трансфузії цільної крові до рекомбінантних факторів

Терапевтичні підходи до лікування гемофілії зазнали суттєвої еволюції протягом останніх 50-60 років, що дало змогу значно покращити прогноз для пацієнтів із цим захворюванням. У 50-60-х роках минулого століття основним методом лікування кровотеч у пацієнтів з гемофілією були трансфузії цільної крові або свіжозамороженої плазми. Цей підхід давав можливість тимчасово відновити дефіцит факторів згортання крові, однак не забезпечував надійної профілактики геморагічних епізодів та супрово­джувався високим ризиком трансфузійних реакцій та інфекційних ускладнень.

Справжнім проривом у лікуванні гемофілії стала розробка в 60-70-х роках XX ст. технологій виділення та очищення факторів згортання крові з донорської плазми. Отримані КФК забезпечували швидке усунення дефіциту власного фактору та контроль кровотечі в пацієнтів з гемофілією. Крім того, КФК могли застосовуватись для профілактичного лікування, що сприяло зменшенню частоти спонтанних кровотеч і покращенню якості життя пацієнтів.

Наступним етапом еволюції терапії гемофілії стало впрова­дження у клінічну практику у 80­–­90-х роках минулого століття рекомбінантних факторів згортання крові, а також препаратів зі шунтуючим механізмом дії. На відміну від плазмових концентратів, рекомбінантні фактори отримують за допомогою генно-інженерних технологій, що дає змогу уникнути ризику трансмісивних інфекцій. Крім того, не обмежений донорським ресурсом обсяг виробництва рекомбінантних факторів сприяв шир­шому впрова­дженню профілактичного лікування гемофілії. Останні 20 років характеризуються стрімким розширенням терапевтичних можливостей завдяки розробці факторів згортання з пролонгованою дією, засобів нефакторної терапії та експериментальних методів генної терапії.

Профілактичне лікування є стандартом сучасної терапії гемофілії, яке суттєво поліпшує якість життя пацієнтів та зменшує ризик інвалідизації. Переконливим свідченням ефективності профілактичного підходу є результати порівняльного аналізу двох когорт пацієнтів із гемофілією у США.

У старшій віковій групі (1958-1975 рр. наро­дження), яка не мала широкого доступу до профілактичного лікування, частка пацієнтів з інвалідністю становила 37,8%. Натомість у молодшій когорті (1983-1992 рр. наро­дження), яка отримувала профілактичну терапію сучасними КФК, цей показник зменшився до 5,8%. Крім того, впрова­дження профілактичного лікування сприяло поліпшенню соціальної адаптації пацієнтів, завдяки чому серед пацієнтів молодшого покоління частка працевлаштованих осіб збільшилася до 80% [12].

На жаль, доступність сучасної терапії гемофілії в Україні залишається обмеженою, що негативно впливає на якість життя пацієнтів. За даними IFAK (2018), 99% пацієнтів із гемофілією в Україні мають інвалідність, і лише 34% з них працевлаштовані [12]. Ці показники свідчать про необхідність впрова­дження ефективних моделей профілактичного лікування та розширення доступу до сучасних КФК в нашій країні.

Оновлення стратегії лікування гемофілії

Впрова­дження нових терапевтичних засобів зумовило перегляд стратегії лікування гемофілії, що знайшло відображення у третьому виданні рекомендацій WFH 2020 р. Якщо раніше головною метою терапії було запобігання розвитку кровотеч, то наразі вона полягає у забезпеченні якості життя пацієнтів із гемофілією на рівні загальної популяції та можливості вести активний спосіб життя. Сучасна стратегія лікування передбачає застосування регулярної замісної гемостатичної терапії (профілактики) КФК та нефакторними препаратами і використання КФК або препаратів шунтуючої дії для лікування кровотеч [11].

Аналіз рівня споживання КФК у різних країнах світу демонструє суттєві відмінності в доступності лікування для пацієнтів із гемофілією. За даними Всесвітньої федерації гемофілії (WFH), середній рівень споживання фактора VIII на душу населення в країнах Європи становить 5,21 МО. Однак цей показник суттєво варіює залежно від рівня економічного розвитку країни.

Так, у країнах з високим рівнем валового націо­нального доходу (ВНД) на душу населення споживання фактора VIII може перевищувати 10 МО на рік, тоді як у країнах із низьким рівнем ВНД цей показник не досягає 1 МО. Ці дані свідчать про нерівність у доступі до лікування гемофілії в різних регіонах світу та вказують на необхідність впрова­дження ефективних моделей забезпечення пацієнтів КФК.

В Україні протягом останніх років спостерігають позитивну динаміку споживання КФК. Так, за даними, рівень споживання фактора VIII зріс з 1,13 МО на душу населення у 2017 р. до 3,08 МО у 2020 р. Проте, незважаючи на позитивну динаміку, рівень споживання КФК в Україні залишається значно нижчим порівняно з показниками розвинених країн Європи. Ці дані вказують на необхідність подальших зусиль для забезпечення адекватного рівня профілактичного лікування гемофілії в Україні відповідно до сучасних терапев­тичних стандартів.

Впрова­дження нефакторної терапії гемофілії в Україні

Суттєвим досягненням вітчизняної системи охорони здоров’я стало впрова­дження у клінічну практику нефакторної терапії гемофілії, зокрема застосування еміцизумабу.

Еміцизумаб є рекомбінантним гуманізованим бі­специфічним моноклональним антитілом, яке імітує функцію кофактора фактора згортання крові VIII. Завдяки інноваційному механізму дії еміцизумаб забезпечує відновлення продукування тромбіну в пацієнтів із гемофілією А незалежно від наявності інгібіторів фактора VIII. Важливою перевагою еміцизумабу є можливість підшкірного введення з інтервалом від 1 до 4 тиж, що дає змогу відмовитись від частих внутрішньовенних інфузій концентратів фактора VIII та суттєво покращує якість життя пацієнтів.

Досвід застосування еміцизумабу в Україні з 2020 р. узго­джується зі світовими тенденціями. За даними глобального опитування, проведеного WFH, у 2020 р. еміцизумаб застосовували в 62 країнах світу [14]. Спостерігають стійке зростання кількості пацієнтів, які отримують еміцизумаб, як серед дорослих, так і в педіатричній популяції, що свідчить про позитивний досвід клінічного застосування препарату. В Україні цей препарат використовують передусім для лікування пацієнтів з інгібіторною формою гемофілії А, у яких стандартна замісна терапія є неефективною.

Виклики та пріоритетні напрями розвитку допомоги пацієнтам з гемофілією в умовах війни

Війна в Україні призвела до значних викликів в організації медичної допомоги пацієнтам з гемофілією. Вимушена міграція населення і труднощі з логістикою лікарських засобів суттєво ускладнили забезпечення безперервності лікування. Попри це, завдяки консолідації зусиль медичної спільноти вдалося зберегти доступ до життєво необхідної терапії для більшості пацієнтів із гемофілією, незалежно від їх поточного місця перебування.

В умовах війни одним із пріоритетних напрямків роботи стало оновлення Уніфікованого клінічного протоколу лікування гемофілії А відповідно до останніх рекомендацій WFH. З цією метою було здійснено переклад відповідних настанов на українську мову, що отримав схвалення міжнародної професійної спільноти. Найближчим часом проєкт оновленого протоколу буде оприлюднено для громадського обговорення, що є необхідним етапом його впрова­дження у клінічну практику.

Таким чином, впрова­дження нефакторної терапії гемофілії, зокрема застосування еміцизумабу, є важливим досягненням вітчизняної гематології, яке дає змогу покращити ефективність лікування і якість життя пацієнтів.

Незважаючи на виклики, обумовлені війною, в Україні докладено зусиль з оптимізації надання медичної допомоги пацієнтам із гемофілією, зокрема оновлення клінічних протоколів відповідно до сучасних міжнародних рекомендацій, що дасть змогу забезпечити своєчасну ефективну допомогу пацієнтам із цим захворюванням та поліпшить якість їхнього життя.

Список літератури

1. Стасишин О.В. (2020) Спадкові порушення в системі гемостазу: фокус на сучасні можливості діагностики. Спадкові порушення в системі гемостазу: фокус на сучасні можливості діагностики

2. Wallny T.A., Scholz D.T., Oldenburg J. et al. (2007) Osteoporosis in haemophilia - an underestimated comorbidity? Haemophilia. Jan;13(1):79-84. doi: 10.1111/j.1365-2516.2006.01405.x

3. Zanon E., Iorio A., Rocino A. et al. (2012) Intracranial haemorrhage in the Italian population of haemophilia patients with and without inhibitors. Haemophilia. Jan;18(1):39-45. doi: 10.1111/j.1365-2516.2011.02611.x.

4. Young G. (2012) New challenges in hemophilia: long-term outcomes and complications. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. ;2012:362-8. doi: 10.1182/asheducation-2012.1.362.

5. Iorio A., Fabbriciani G., Marcucci M. et al. (2010) Bone mineral density in haemophilia patients. Thromb Haemost. 103:596-603. 10.1160/TH09-09-0629

6. Knobe K., Berntorp E. (2011) Haemophilia and joint disease: pathophysiology, evaluation, and management. J Comorb. Dec 27;1:51-59. doi: 10.15256/joc.2011.1.2.

7. Franchini M., Mannucci P.M. (2013) Hemophilia A in the third millennium. Blood Rev. Jul;27(4):179-84. doi: 10.1016/j.blre.2013.06.002.

8. Antunes S.V., Tangada S., Stasyshyn O. et al. (2014) Randomized comparison of prophylaxis and on-demand regimens with FEIBA NF in the treatment of haemophilia A and B with inhibitors. Haemophilia. Jan;20(1):65-72. doi: 10.1111/hae.12246

9. Valentino L.A., Kempton C.L., Kruse-Jarres R. et al. (2015) International Immune Tolerance Induction Study Investigators. US Guidelines for immune tolerance induction in patients with haemophilia a and inhibitors. Haemophilia. Sep;21(5):559-67. doi: 10.1111/hae.12730.

10. Skinner M.W., Chai-Adisaksopha C., Curtis R. et al. (2018) The Patient Reported Outcomes, Burdens and Experiences (PROBE) Project: development and evaluation of a questionnaire assessing patient reported outcomes in people with haemophilia. Pilot Feasibility Stud. Feb 27;4:58. doi: 10.1186/s40814-018-0253-0.

11. Srivastava A., Santagostino E., Dougall A. et al. (2020) WFH Guidelines for the Management of Hemophilia panelists and co-authors. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. Aug;26 Suppl 6:1-158. doi: 10.1111/hae.14046. Epub 2020 Aug 3. Erratum in: Haemophilia. 2021 Jul;27(4):699. PMID: 32744769.

12. IFAK (2018) Hemophilia. Situational analysis of problems in Ukraine. Agency IFAK.

Підготувала Анна Сочнєва