Реактивний артрит – найчастіше ревматологічне захворювання дитячого віку

Реактивні артрити становлять собою групу запальних захворювань суглобів. Вони належать до асоційованих з інфекціями артритів, що об’єднують параінфекційні (як правило, вірусні), септичні та пост­інфекційні (реактивні) артрити. На відміну від септичних (інфекційних) артритів, при РеА у пошкодженому суглобі збудник відсутній. РеА є класичним прикладом HLA-B27-асоційованого захворювання, яке розвивається після урогенітальних та кишкових інфекцій і належить до групи серонегативних спондило­артропатій.
Термін «реактивний артрит» був запроваджений 1969 р. Р. Ahvonen, К. Sievers i К. Aho для артритів, які розвивалися після перенесеного єрсиніозного ентероколіту. Окремою формою реактивного артриту вважають синдром Рейтера, який характеризується поєднанням асиметричного артриту, уретриту/цервіциту, пошкодження очей, ураження шкіри/слизових оболонок (баланіт, виразки слизової оболонки ротової порожнини або кератодерма).
Частота РеА, за даними літератури, становить 30-40 випадків на 100 000 населення.

Етіологія та патогенез
До РеА відносять запальні неінфекційні захворювання суглобів, які розвиваються внаслідок імунних змін на тлі перенесених кишкової та урогенітальної інфекцій, викликаних деякими з нижчеперелічених інфекційних чинників: Yersinia, Salmonella, Shigella, Campylobаcter, Chlamydia. У 80% випадків РеА трапляється в дітей після гастроентеритних інфекцій. При цьому РеА розвивається через 10-30 днів після перенесеної інфекції, клінічні прояви якої можуть бути відсутніми. Особливістю патогенезу «класичних» форм РеА є персистенція внутрішньоклітинних збудників в організмі пацієнта. Збудник може персистувати як у вхідних воротах інфекції, так і в периферичних суглобах, де можна виявити окремі фрагменти ДНК чи РНК мікроорганізмів. Організм людини здатний контролювати інфекцію, але не може елімінувати збудник, унаслідок чого розвивається слабка затяжна запальна реакція. У хворих на РеА встановлено виражений зв’язок між наявністю певних генів молекул головного комплексу гістосумісності і розвитком цього захворювання. Так, існують дані, що в носіїв антигенів HLA-B27 після перенесених кишкової та урогенітальної інфекцій РеА розвивається в 50 разів частіше, ніж в осіб, у яких HLA-B27 відсутній. У 40-80% хворих на РеА виявляють позитивну асоціацію з HLA-B27. Результати нових досліджень свідчать, що зв’язок з HLA-B27 залежить також від типу збудника. При Salmonella- і Chlamydia-індукованому артриті асоціацію з HLA-B27 виявляють менш ніж у 50% випадків, а при Shigella-зумовлених захворюваннях – приблизно у 80%. Доведено, що антитіла до деяких мікроорганізмів перехресно реагують із HLA-B27, що пояснюється феноменом молекулярної мімікрії, реалізованим через структурну подібність клітинної стінки окремих бактерій з окремими ділянками HLA-B27. Антитіла, що перехресно реагують, здатні пошкоджувати власні клітини, на поверхні яких експресується HLA-B27. Перехресне реагування стає причиною неадекватної реалізації імунної відповіді та сприяє персистенції і хронізації інфекції.
Одним із прототипів РеА є хламідійасоційований артрит. Після урогенітальної інфекції, зумовленої Chlamydia trachomatis, збудник, імовірно, поширюється через інфіковані моноцити до синовіальної оболонки великих суглобів, де провокує часткову імунну відповідь, унаслідок якої клітини хазяїна пригнічують апоптоз та експресію HLA-молекул. Разом із тим хламідії посилюють експресію специфічного білка теплового шоку, що сприяє хронічному перебігу артриту.
P. Toivanen і A. Toivanen поділяють РеА на дві групи: HLA-B27-асоційовані та HLA-B27-неасоційовані.

Клінічна картина
РеА частіше розвивається у підлітків. Хлопці й дівчата хворіють з однаковою частотою.
Головним симптомом при класичному перебігу РеА є асиметричний олігоартрит з ураженням менше п’яти суглобів, переважно на нижніх кінцівках, який проявляється через кілька днів або тижнів після перенесеної інфекції. У 25% випадків тригерна інфекція перебігає субклінічно. У багатьох випадках діагностувати РеА допомагає наявність розладів випорожнень чи інфекції сечовивідних шляхів у партнерів. Найчастіше уражаються колінні, гомілково-стопні суглоби, проте можна спостерігати й артрити променево-зап’ясткових суглобів. Поява артритів може супроводжуватися гарячкою. При постінфекційному артриті клінічна маніфестація надзвичайно різноманітна – від моно- до поліартриту. У хворих на РеА типовим проявом периартикулярного запалення є дактиліт, що являє собою запалення всього пальця руки або стопи («сосископодібні» деформації), які реєструють у 5-10% дітей. Поряд з артикулярною маніфестацією РеА описано випадки захворювання на ентезити та тендосиновіти. Часто виявляють ентезопатії по ходу остистих відростків хребців, у місці прикріплення ахіллового сухожилка та підошовного апоневрозу до горба п’яткової кістки. В осіб із РеА відмічається біль у ділянці п’ятки (талалгія). Близько 40% хворих на РеА скаржаться на біль, скутість та обмеження рухів у шийному і поперековому відділах хребта, у ділянці крижово-клубових з’єднань. У 20% пацієнтів, переважно HLA-B27-позитивних, через декілька років розвивається анкілозуючий артрит.
РеА може дебютувати з пошкодження очей у вигляді переднього увеїту з ураженням одного або обох очей, яке без лікування може стати причиною втрати зору.
На шкірі часто спостерігають ознаки пустульозу долонь, прояви баланіту, рідше виразки слизової оболонки ротової порожнини. Нечастою екстраартикулярною маніфестацією РеА є кардит та гломерулонефрит.
Хворобу Рейтера вважають особливою формою РеА, для якої характерна тріада симптомів – уретрит (цервіцит), кон’юнктивіт (кератокон’юнктивіт) та артрит, асоційованих із хламідійною інфекцією. За наявності кератодермії йдеться про тетраду Рейтера. Синдром Рейтера дебютує з ознак пошкодження урогенітального тракту через 2-4 тиж після перенесеної хламідійної або кишкової інфекції. При синдромі Рейтера причиною інфекції найчастіше є Shigella flexneri і Chlamydia trachomatis.

Діагностика РеА
Лабораторні дослідження
У гострій фазі РеА лабораторні обстеження виявляють позитивні показники гострої фази запалення, зокрема зростання швидкості осідання еритроцитів, нейтрофільний лейкоцитоз, підвищення рівня С-реактивного білка й феритину. Результати тестів на антинуклеарні антитіла та ревматоїдний фактор є негативними. Велике діагностичне та прогностичне значення для діагностики РеА має виявлення HLA-B27.
Для встановлення точного діагнозу РеА важливою є ідентифікація збудника, що призвів до розвитку РеА. Для визначення тригерних інфекцій використовують мікробіологічні, серологічні та молекулярно-біологічні методи.
Збудник у сечі, калі чи мазку з ротової порожнини можна виявити при проведенні мікробіологічних досліджень або за допомогою полімеразної ланцюгової реакції в період гострої інфекції чи при подальшій персистенції мікроорганізмів у вхідних воротах інфекції.
При хронічному перебігу РеА виявити попередню інфекцію можна за допомогою серологічних досліджень із визначенням специфічних антитіл. Однак інтерпретація результатів серологічних обстежень повинна мати клінічне обґрунтування. За відсутності клінічних ознак тієї чи іншої інфекції позитивні результати серологічних тестів не є інформативними. Зокрема, ймовірність РеА хламідійної етіології за наявності олігоартриту у хворого з симптомами інфекції урогенітального тракту при індикації антитіл до хламідій становить 50-77%, а за відсутності симптомів інфекції – лише 12-31%. При виявленні антихламідійних антитіл у пацієнта з дифузними артралгіями ймовірність причинного зв’язку становить лише 1-3%.
Діагностичні критерії
Діагноз РеА встановлюють на підставі діагностичних критеріїв, прийнятих 1996 р. у Берліні на ІІІ Міжнародній нараді, присвяченій проблемам РеА:
1. Периферичний артрит (переважне ураження суглобів ніг):
а) асиметричний;
б) олігоартрит.
2. Інфекційні прояви (термін появи – за 2-4 тиж до артриту):
а) діарея;
б) уретрит.
3. Лабораторне підтвердження інфекції:
а) необов’язкове за наявності типових клінічних проявів інфекції;
б) обов’язкове за відсутності типових клінічних проявів інфекції.
4. Критерії виключення – встановлення причини моно- і олігоартриту:
а) спондилоартрит;
б) септичний артрит;
в) хвороба Лайма;
г) стрептококовий артрит;
д) кристалічний артрит.
С. Pacheco-Tena запропонував такі діагностичні критерії РеА:
1. Імовірний діагноз РеА:
а) ознаки артриту та екстраартикулярного захворювання;
б) клінічні ознаки інфекційного захворювання за 4-6 тиж до появи артриту без бактеріологічної ідентифікації збудника.
2. Достовірний діагноз РеА:
а) ідентифікація бактерії, яка спричинила артрит (позитивні результати мікробіологічних або серологічних досліджень);
б) ідентифікація бактерій, які були причиною хвороби, що виникла за 4-6 тиж до появи артриту.
3. Бактерійасоційований недиференційований олігоартрит або спондилоартрит.
Диференційна діагностика
Диференційну діагностику РеА слід проводити з іншими ювенільними артритами.
Серед артритів, які пов’язані з інфекцією, необхідно проводити диференціацію з постстрептококовим артритом, діагностичні критерії якого такі: поява артриту через 1-2 тиж після перенесеної стрептококової інфекції носоглотки, пошкодження великих суглобів, недостатня ефективність нестероїдних протизапальних засобів та виявлення підвищеного титру антистрептококових антитіл.
Ще одним видом артриту, асоційованого з інфекцією, є вірусний артрит. До вірусів, які можуть бути причиною розвитку параінфекційного артриту, належать вірус червоної висипки, парвовірус В19, аденовіруси, вірус гепатиту В і С, віруси герпесу різних типів, вірус епідемічного паротиту, ентеровіруси, вірус Коксакі. Артрит, асоційований з вірусною інфекцією, розвивається під час цієї інфекції. Тривалість вірусного артриту становить кілька днів або тижнів. Лише окремі віруси, зокрема вірус червоної висипки або парвовірус В19, можуть ставати причиною хронічного перебігу артриту. У дітей віком 3-10 років часто спостерігають гострий транзиторний артрит кульшових суглобів, що, найімовірніше, має вірусне походження та розвивається після перенесених інфекцій верхніх дихальних шляхів. Транзиторний коксит має сприятливий прогноз та закінчується швидким одужанням дитини.
Хворобу Лайма діагностують у хворих, які мали зміни на шкірі у вигляді мігруючої еритеми, пошкодження нервової системи з ознаками лімфоцитарного менінгіту та артриту. Крім цього, діагностика бореліозу ґрунтується на даних анамнезу про перебування пацієнта в ендемічній зоні та наявність укусу кліща. Діагноз підтверджують результатами серологічних досліджень із виявленням антитіл до Borrelia burgdorferi.
При проведенні диференційної діагностики у хворого з проявами артриту необхідно терміново виключати гнійний артрит, оскільки вчасно розпочата антибактеріальна терапія дозволяє запобігти розвиткові незворотних змін у пошкодженому суглобі. Остаточний діагноз септичного артриту встановлюють після дослідження синовіальної рідини з мікробіологічною ідентифікацією збудника.
Туберкульозний артрит спостерігають дуже рідко. Він розвивається внаслідок ранньої генералізації або пізньої реактивації легеневого туберкульозу. Туберкульозний артрит реєструють у пацієнтів різних груп ризику: імуноскомпрометованих, хворих на СНІД і под. Туберкульозна інфекція часто є причиною остеомієліту тіл хребців. Поряд із цим можливі випадки моноартриту великих суглобів без ознак легеневого туберкульозу та з відсутніми факторами ризику цієї хвороби. У таких випадках спостерігають артрит одного суглоба нижньої кінцівки, для якого характерними є гострий початок з гарячкою, позитивні гострофазові показники, а також позитивна реакція Манту. Діагноз підтверджують виявленням мікобактерій у синовіальній рідині мікробіологічним методом або шляхом полімеразної ланцюгової реакції.
Найбільші труднощі становить диференціація з ювенільним ідіопатичним артритом, який перебігає з ознаками олігоартриту нижніх кінцівок у дівчаток дошкільного віку та може супроводжуватися пошкодженням очей. Діагноз ювенільного ідіопатичного артриту встановлюють на підставі прогресуючого перебігу артриту, виявлення антинуклеарних антитіл та характерних генетичних маркерів цього варіанта хвороби (HLA-A2, -DR5, -DR8).
Ювенільний сакроілеїт може розвиватися внаслідок хронічного перебігу РеА у HLA-В27-позитивних осіб. Основною діагностичною ознакою ювенільного спондилоартриту є рентгенологічне підтвердження сакроілеїту.

Лікування
Ерадикація персистуючої інфекції теоретично повинна впливати на причину розвитку РеА. Однак натепер немає жодного дослідження, що підтвердило би вплив антибактеріальної терапії на перебіг артриту, спричиненого ентеробактеріями. Показанням для проведення антибактеріальної терапії є лише достовірне виявлення інфекційного чинника. J. Sieper та ін. повідомили про результати мультицентрового подвійного сліпого клінічного дослідження з тривалим застосуванням ципрофлоксацину при РеА, яке не мало суттєвого впливу на перебіг артриту. У дослідження не були включені хворі на хламідійасоційований артрит. Лише при хламідійасоційованому РеА можна очікувати позитивного ефекту від застосування антибіотикотерапії. При виявленні хламідій в урогенітальному тракті проводять 10-14-денне антибактеріальне лікування. Не доведеним є профілактичний вплив на розвиток РеА антибіотикотерапії в пацієнтів із гастроінтестинальною інфекцією та артритом у хронічній фазі.
Усі хворі на РеА повинні отримувати нестероїдні протизапальні засоби, такі як диклофенак, напроксен, ібупрофен. Системне застосування кортикостероїдів не рекомендоване. Ефективним є внутрішньосуглобове введення цих лікарських засобів. Якщо не досягнуто ефекту від лікування впродовж 6 міс або перебіг артриту є рецидивуючим, доцільно застосовувати базові лікарські засоби, зокрема сульфасалазин. При хронічному перебігу РеА призначають метотрексат або азатіоприн.

Прогноз
РеА у дітей, як правило, має сприятливий прогноз. У пацієнтів із РеА прояви захворювання утримуються від декількох днів до одного року. У 20% хворих виявляють хронічний перебіг РеА; часто спостерігаються рецидиви захворювання. Прогностично несприятливим фактором для перебігу РеА є виявлення антигену HLA-B27. У 40% хворих на РеА в подальшому розвивається спондилоартропатія.

Література
1. Burgos-Vargas R., Vazquez-Mellado J. Reactive arthrites. In: J.T. Cassidy, R.E. Petty (eds.). Textbook of Pediatric Rheumatology. 5th ed. – Elsevier Saunders, Philadelphia, PA, 2005. – P. 604-612.
2. Burgos-Vargas R. The juvenile-onset spondyloarthrites. In: M.H. Weisman, D. van der Heijde, J.D. Reveille (eds.). Ankylosing Spondylitis and Spondyloarthropathies. – Mosby, Philadelphia, PA, 2006. – P. 94-106.
3. Duftner C., Dejaco C., Schirmer M. Reaktive Arthritis – haufiges rheumatologisches Krankheitsbild. – Universum Innere Medizin 02, 2008. – P. 51-53.
4. Fiorillo M.T., Maragno M., Butler R., et al. CD8(+) T-cell autoreactivity to an HLA-B27-restricted self-epitope correlates with ankylosing spondylitis. J Clin Invest 2000; 106: 47-53.
5. Petty R.E., Southwood T.R., Manners P., et al. International League of Associations for Rheumatology. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol 2004; 31: 390-2.
6. Ramos M., Lopez de Castro J.A. HLA-B27 and the pathogenesis of spondyloarthritis. Tissue Antigens 2002; 60: 191-205.
7. Reveille J.D., Brown M.A. The pathogenesis of ankylosing spondylitis. In: M.H. Weisman, D. van der Heijde, J.D. Reveille (eds.). Ankylosing Spondylitis and Spondyloarthropathies. – Mosby, Philadelphia, PA, 2006. – P. 21-37.
8. Rudwaleit M., Richter S., Braun J., et al. Low incidence of reactive arthritis in children following a Salmonella outbreak. Ann Rheum Dis 2001; 60: 1055-7.
9. Sieper J., Braun J. Problems and advances in the diagnosis of reactive arthritis. J Rheumatol 1999; 26: 1222-1224.
10. Sieper J. Reaktive Arthritis. Neue Aspekte zu Pathogenese, Diagnostik und Therapie. Orthopade 1997; 26: 498-502.
11. Toivanen P., Toivanen A. Two forms of reactive arthritis? Am Rheum Dis 1999; 58: 737-741.