Важность этого раздела педиатрии трудно переоценить, так как понимание врачом физиологических основ свертывания крови является мощным инструментом в оказании помощи (подчас неотложной) детям с геморрагическим синдромом. А как показывает практика, именно этот раздел довольно часто является «белым пятном» в знаниях врача, что приводит к диагностическим ошибкам, влекущим за собой неадекватную, а порой и совершенно ошибочную тактику в лечении детей с геморрагическими заболеваниями.
Первая теория свертывания крови была предложена еще в 1863-1864 гг. А. Шмидтом. Ее принципиальные положения лежат в основе современного, существенно расширенного, представления о механизме свертывания крови.

Система гемостаза

Система гемостаза – это биологическая система, обеспечивающая, с одной стороны, сохранение крови в жидком состоянии, а с другой – предупреждение и остановку кровотечений.
Значение этой системы для сохранения жизнеспособности организма заключается в поддержании необходимого объема циркулирующей крови в кровеносном русле, обеспечивающего тем самым нормальное кровоснабжение органов.
Остановка кровотечения, или гемостаз, является результатом развития физиологических процессов, реализующихся путем взаимодействия различных функционально-структурных компонентов.
Основные участники этого процесса:

• стенки кровеносных сосудов (в первую очередь эндотелий);
• клетки крови;
• плазменные ферментные системы: свертывающая, противосвертывающая, плазминовая (по старой номенклатуре – фибринолитическая), калликреин-кининовая и другие.

Функционирование системы гемостаза зависит от многих факторов, и, прежде всего, от тромбоцитов (как от их количества, так и от функционального состояния), достаточного уровня факторов свертывания, ионов кальция, витамина К и др. Это, в свою очередь, обеспечивается нормальной функцией печени, селезенки, костного мозга, а также других органов и систем организма.
Система гемостаза подчинена сложной нейрогуморальной регуляции, в которой четко взаимодействуют механизмы положительной и отрицательной обратной связи. В результате этой регуляции гемостаз вначале подвергается самоактивации, а затем, за счет нарастания антисвертывающего потенциала крови, самоторможению. Процесс коагуляции крови регулируется настолько точно, что лишь небольшая часть факторов свертывания превращается в активную форму. Такая регуляция чрезвычайно важна, если учесть, что коагуляционный потенциал одного миллилитра крови достаточен для свертывания в течение 10-15 секунд всего имеющегося в организме фибриногена. Наличие этих механизмов создает условия для самоограничения процесса свертывания крови, благодаря чему тромб не распространяется за пределы области повреждения сосуда, и локальное тромбообразование не трансформируется во всеобщий процесс, т. е. ДВС-синдром (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания).
В сложном процессе остановки кровотечения условно выделяют 2 этапа, в соответствии с чем различают гемостаз:
1. Первичный, или сосудисто-тромбоцитарный (временный), существование которого обусловлено спазмом сосудов и их механической закупоркой агрегатами тромбоцитов с образованием так называемого белого тромбоцитарного (первичного) тромба.
2. Вторичный, или коагуляционный (окончательный), протекающий с использованием многочисленных факторов свертывания крови и обеспечивающий плотную закупорку поврежденных сосудов фибриновым тромбом (красным кровяным сгустком).
Схематично процесс остановки кровотечения отображен на рисунке 1.

Первичный (сосудисто- тромбоцитарный) гемостаз

Физиологическая роль сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза в организме заключается в первичной остановке кровотечения за счет кратковременного сокращения (спазма) травмированного сосуда и образования тромбоцитарного агрегата («тромбоцитарной пробки», «первичной гемостатической пробки») в зоне повреждения сосуда, т. е. формировании первичного тромба.
Этот процесс начинается в первые секунды после повреждения и играет ведущую роль в остановке кровотечения из капилляров, мелких артериол и венул (у здорового человека кровотечение из мелких сосудов при их повреждении останавливается примерно за 2-4 минуты). В крупных сосудах эти механизмы неэффективны, и кровопотеря из вен, артериол и артерий прекращается лишь частично. Это обусловлено тем, что кровь в них движется под относительно высоким давлением, и поэтому рыхлая структура тромбоцитарного агрегата не может служить непроницаемой преградой для истечения крови (ее проницаемость прямо пропорциональна давлению в сосуде). Поэтому для полной остановки кровотечения необходимо подключение системы ферментативного гемостаза с участием факторов свертывания, ионов кальция, витамина К.
Первичный гемостаз называют иногда также временным, подразумевая, что сосудисто-тромбоцитарные реакции не всегда могут обеспечить окончательную остановку кровотечения, так как полная цепь гемостатических реакций не заканчивается образованием первичного тромба.
Таким образом, первичный гемостаз является лишь первым этапом в остановке кровотечения.
В обеспечении первичного гемостаза участвуют тесно взаимодействующие между собой кровеносные сосуды (прежде всего, их внутренняя оболочка) и тромбоциты.
Сосудистый компонент. Эндотелий, выстилающий внутреннюю поверхность кровеносных сосудов, обладает высокой тромборезистентностью и играет важную роль в поддержании крови в жидком состоянии. Это обусловлено:

• способностью эндотелия образовывать и выделять в кровь простациклин – мощный ингибитор агрегации тромбоцитов;
• продукцией тканевого активатора фибринолиза;
• неспособностью к контактной активации системы свертывания крови;
• созданием антикоагулянтного потенциала на границе кровь–ткань за счет фиксации на эндотелии комплекса антитромбин III – гепарин;
• способностью удалять из кровотока активированные факторы свертывания крови.

Стенки сосудов вследствие своих анатомо-физиологических особенностей (прежде всего, ригидности, эластичности, пластичности) способны противостоять как давлению крови, так и умеренным внешним травмирующим воздействиям, что препятствует возникновению геморрагий. Это свойство, как и способность препятствовать выходу эритроцитов из капилляров диапедезным путем через механически неповрежденную стенку, зависит от полноценности эндотелия и особенностей строения субэндотелиального слоя.
Тромбоциты. Для нормального функционирования первичного звена гемостаза имеет значение как количество тромбоцитов, так и их функциональное (качественное) состояние.
Участие тромбоцитов в гемостазе обеспечивается способностью:

• поддерживать нормальную структуру и функцию микрососудов, их устойчивость к повреждающим воздействиям, препятствовать проникновению эритроцитов за пределы сосудов за счет питания эндотелия (ангиотрофическая, ангиопротекторная функция);
• поддерживать спазм поврежденных сосудов путем секреции (либо высвобождения) вазоактивных веществ – адреналина, норадреналина, серотонина и других аминов;
• депонировать и транспортировать вещества, стимулирующие адгезию и агрегацию тромбоцитов;
• закупоривать поврежденные сосуды путем образования первичной тромбоцитарной пробки за счет прилипания (адгезии) тромбоцитов к эндотелию и склеивания (агрегации) их между собой;
• участвовать в процессах гемокоагуляции.

Выделяют три важнейших этапа сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, обеспечиваемых кровяными пластинками:
1. Адгезия тромбоцитов (platelet adhesion) – это прилипание тромбоцитов к компонентам субэндотелия (в частности, к коллагену) или к чужеродной поверхности (например, к стеклу, бисеру). Адгезия тромбоцитов к субэндотелию поврежденных кровеносных сосудов обепечивается взаимодействием прежде всего трех его компонентов: специфических рецепторов мембран тромбоцитов (гликопротеина Iв, IIб, IIIа), коллагена и фактора Виллебранда. Именно фактор Виллебранда и некоторые другие белки (такие как тромбоспондин, фибронектин), участвующие в процессе адгезии кровяных пластинок, составляют своеобразные мостики между коллагеном субэндотелия сосудов и рецепторами (Iв) тромбоцитов.
2. Активация (platelet activation) и дегрануляция (реакция освобождения – platelet release reaction) тромбоцитов. Активация тромбоцитов приводит к изменению традиционно дисковидной формы тромбоцитов на сферическую, к образованию у них отростков (псевдоподий) и адгезии тромбоцитов к структурам субэндотелия, в частности, к коллагену. Результатом активации кровяных пластинок являются их начальная агрегация и высвобождение из них ряда активных веществ, служащих сильными стимуляторами тромбоцитов (АДФ, серотонина, адреналина, нестабильных простагландинов, тромбоксана А₂, тромбоцитактивирующего фактора и др.).
3. Агрегация тромбоцитов (platelet aggregation) – склеивание (слипание) тромбоцитов между собой под действием специфических стимуляторов. Различают агрегацию обратимую и необратимую.
Обратимая агрегация – это скопление тромбоцитов у места повреждения и склеивание их между собой. Агрегация начинается почти одновременно с адгезией и обусловлена выделением поврежденной стенкой сосуда, а также тромбоцитами и эритроцитами биологически активных веществ (прежде всего, АТФ и АДФ). В результате этого образуется рыхлая тромбоцитарная пробка, которая проницаема для плазмы крови.
Необратимая агрегация – это агрегация кровяных пластинок, при которой они теряют свою структурность и сливаются в гомогенную массу, образуя пробку, непроницаемую для плазмы крови. Эта реакция происходит под действием тромбина, разрушающего мембрану тромбоцитов, что ведет к выходу из них биологически активных веществ: серотонина, гистамина, ферментов и тромбоцитарных факторов свертывания. Их выделение способствует вторичному спазму сосудов. Освобождение тромбоцитарного фактора 3 дает начало образованию тромбоцитарной протромбиназы, т. е. включению механизма коагуляционного гемостаза. На агрегатах тромбоцитов образуется небольшое количество нитей фибрина, в сетях которого задерживаются форменные элементы крови.
Схематично сосудисто-тромбоцитарный гемостаз представлен на рисунке 2. Нарушения, развивающиеся на любом из этих этапов, могут привести к кровоточивости.
Как же происходит первичная остановка кровотечения?
Механизм первичной остановки кровотечения
Пусковую роль в реализации сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза играет повреждение стенок кровеносных сосудов и обнажение субэндотелиальных тканевых структур, прежде всего, коллагена.
Под действием коллагена и содержащегося в субэндотелии фактора Виллебранда (ФВ) происходит быстрая активация тромбоцитов, которые, изменяя свою форму, набухая и образуя шиповидные отростки, прилипают (адгезируют) к волокнам соединительной ткани по краям раны.
Адгезия тромбоцитов к субэндотелию происходит очень быстро и завершается обычно в первые 3-10 сек с момента повреждения сосуда. Прилипание тромбоцитов к сосудистой стенке приводит к набуханию и склеиванию кровяных пластинок между собой, образованию агрегатов, состоящих из 3-20 клеток, их наложению на первично адгезировавшие клетки, т. е., фактически, наложению кровяных пластинок на участок повреждения сосуда. Вследствие этого формируется первичный тромб, состоящий только из тромбоцитов, который полностью закрывает просвет кровоточащего сосуда.
Вместе с тем, в результате реакции освобождения биологически активных веществ из тромбоцитов и поврежденных клеток сосудов развиваются два важных эффекта:

• резкое усиление процесса агрегации тромбоцитов (как результат действия АДФ, серотонина и адреналина);
• спазм поврежденного микрососуда (под влиянием серотонина, адреналина и других биологически активных веществ).

Результатом этого являются:

• ограничение первоначальной потери крови из раны;
• местное накопление гемостатических веществ.

Однако следует помнить, что первичный тромб нестойкий, рыхлый и без дальнейшего участия коагуляционного звена гемостаза не в состоянии обеспечить полноценную остановку кровотечения.

---

NB Важно знать, что:
1. Физиологическая роль сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза – это первичная остановка кровотечения путем формирования нестойкого первичного (тромбоцитарного) тромба.
2. Первичная остановка кровотечения в норме происходит за 2-4 минуты.
3. Наиболее важными факторами, обеспечивающими первичный (сосудисто-тромбоцитарный) гемостаз, являются тромбоциты и фактор Виллебранда, способствующий их адгезии и агрегации.
4. Первичный гемостаз является первым этапом в остановке кровотечения и не способен обеспечить окончательную остановку кровотечения в сосудах среднего и крупного калибра.
5. Сосудисто-тромбоцитарный и коагуляционный гемостаз являются взаимосвязанными, но все же относительно независимыми процессами.

---

Коагуляционный гемостаз

Свертывание крови (гемокоагуляция) – это сложный многоэтапный ферментный процесс, в котором принимают участие три системы:

• свертывающая (прокоагулянты);
• противосвертывающая (антикоагулянты);
• плазминовая, или фибринолитическая (вещества, обеспечивающие лизис фибринового сгустка).

Эти системы, являясь звеньями единого биологического процесса, находятся в физиологическом равновесии, обеспечивая гомеостаз организма.
Свертывающая система
Физиологическая роль этой системы в организме заключается в окончательной остановке кровотечения путем плотной закупорки поврежденных сосудов красным тромбом, состоящим из сети волокон фибрина с захваченными ею клетками крови (эритроцитами, тромбоцитами и др.).
На сегодня известно около 15 веществ (факторов) свертывания, содержащихся в плазме (таблица). По своей природе они относятся к белкам (протеазам и неферментным протеинам).

Цифровое обозначение	Чаще всего употребляемые наименования фактора	Природа вещества	Место и условия синтеза	Функция	Содержание в плазме; активность, %	Период полужизни	Достаточный для гемостаза минимум	Синдром недостаточности	Причины
I	Фибриноген	Гликопротеин	Печень	Прекурсор фибрина	300 (180-400) мг/мл	96-120 часов	0,8 г/л	Афибриногенемия, недостаточность фибриногена	Наследование по аутосомно-рецессивному типу (хромосома 4); коагулопатия потребления, поражение печеночной паренхимы
II	Протромбин	α1-Глобулин	Печень, в присутствии витамина К	Проэнзим тромбина	200 мкг/мл; 70-130%	72-96 часов	80 мкг/мл; 40%	Гипопротромбинемия	Наследование по аутосомно-рецессивному типу (хромосома 11); поражения печени, недостаточность витамина К, коагулопатия потребления
III	Тканевой тромбопластин	Фосфолипопротеид	Моноциты; много в легких, тканях мозга, сердца, кишечника, матки, в эндотелии	Активен во внешнем механизме свертывания	–	?	–	–	–
IV	Ионы кальция	Ионы кальция	–	Необходимы для активации большинства факторов свертывания	0,8-1,32 мкмоль/л	–	–*	–	–
V	Ас – глобулин плазменный, проакцелерин, лабильный фактор	β-Глобулин	Печень	Кофактор, связывается с мембраной тромбоцитов; активируется фактором IIa и Са2+ ; Va служит компонентом активатора протромбина	25 мкг/мл; 80-110%	12-15 часов	2,5-4 мкг/мл; 10-15%	Парагемофилия Оврена, гипопроакцелеринемия	Наследование по аутосомно-рецессивному типу (хромосома 1); поражения печени
VII	Проконвертин, стабильный фактор	α1-Глобулин	Печень, в присутствии витамина К	Профермент (протеаза); фактор VIIа вместе с фактором III и Са2+ активирует фактор X во внешнем механизме	2 мкг/мл; 70-130%	2-6 часа	0,1-0,2 мкг/мл; 5-10%	Гипопроконвертинемия	Наследование по аутосомно-рецессивному типу (хромосома 13); недостаточность витамина К
VIII	Антигемофильный глобулин (АГГ)	β2-Глобулин	Печень, селезенка, клетки эндотелия, лейкоциты, почки	Кофактор, образует комплекс с фактором Виллебранда; активируется фактором IIa и Са2+; фактор VIIIa служит кофактором в превращении фактора X в фактор Xa (внутренний механизм)	10-50 мкг/мл; 80-250%	9-18 часов	5-7 мкг/ мл; 10-15%	Гемофилия А	Наследование по рецессивному типу, сцепленное с X-хромосомой
								Синдром Виллебранда	Наследование обычно по аутосомно-доминантному типу
IX	РТС-фактор, фактор Кристмаса, антигемофильный глобулин В, плазменный тромбопластиновый компонент	α1-Глобулин	Печень, в присутствии витамина К	Контакт-чувствительный профермент (протеаза); фактор IXа вместе с фактором пластинок 3, фактором VIIIa и Са2+ активирует фактор X (внутренний механизм)	3-4 мкг/мл; 70-130%	20-30 часов	4-6 мкг/мл; 20-30%	Гемофилия В	Наследование по рецессивному типу, сцепленное с  X-хромосомой
X	Фактор СтюартаПрауэр	α1-Глобулин	Печень, в присутствии витамина К	Профермент (протеаза); фактор Xa служит компонентом активатора протромбина (общий механизм)	6-8 мкг/мл; 70-140%	48-72 часов	0,15мкг/мл; 20%	Болезнь Стюарта – Прауэр	Наследование по аутосомно-рецессивному типу (хромосома 13)
XI	Плазменный предшественник тромбопластина (ППТ), РТА-фактор, фактор Розенталя	γ-Глобулин	Печень, в присутствии витамина К	Контакт-чувствительный профермент (протеаза); фактор XIa вместе с Са2+ активирует фактор IX (внутренний механизм)	7 мкг/мл; 70-130%	60-80 часов	15 мкг/мл; 15-20%	Недостаточность плазменнного предшественника тромбопластина	Наследование по аутосомно-рецессивному типу (хромосома 4); коагулопатия потребления
XII	Фактор Хагемана, контактный фактор	β-Глобулин	Место синтеза не установлено	Контакт-чувствительный профермент (протеаза) (изменяет форму при контакте с поверхностями); активируется калликреином, коллагеном и др.; активирует ПК, ВМК, фактор XI (внутренний механизм)	40 мкг/мл; 70-150%	40-50 часов	– **	Синдром Хагемана (обычно не проявляется клинически)	Наследование обычно по аутосомно-рецессивному типу (хромосома 5)
XIII	Фибриназа, фибрин-стабилизирующий фактор, фактор Лаки – Лоранда, трансглютаминаза плазменная	β-Глобулин	Эндотелий, печень, мегакариоциты, эритроциты, макрофаги, моноциты, почки, легкие, мышцы, плацента	Профермент (трансамидаза); фактор XIIIa вызывает переплетение нитей фибрина	10-20 мкг/мл; 70-130%	10 дней	10%	Дефицит XIII фактора	Наследование по аутосомно-рецессивному типу (хромосомы 6, 1); коагулопатия потребления
_	Плазменный прекалликреин, фактор Флетчера, калликреиноген	β-Глобулин	Печень(?)	Проэнзим, внутренний механизм, система кининогенеза	Около 50 мкг/мл; 60-150%	35 часов	– **	Патология Флетчера	–
_	Высокомолекулярный кининоген (ВМК), фактор Фитцжеральда, фактор Фложак, фактор Вильсона	α1-Глобулин	Печень(?)	Проэнзим, внутренний механизм, система кининогенеза	Около 60 мкг/ мл; 80-130%	6,5 дней	– **	Патология Фитцжеральда, Фложак, Вильсона	–
Витамин К-зависимые факторы: II, VII, IX, X Чувствительные к тромбину факторы: I, V, VIII, XIII Факторы контакта: XII, XI, BM-кининоген, прекалликреин Факторы – сериновые протеазы: XII, XI, X, IX, X, VII, II, плазмин

Факторы свертывания крови вырабатываются организмом в неактивном состоянии, и их принято обозначать римскими цифрами (в отличие от тромбоцитарных факторов, обозначаемых арабскими). Если плазменные факторы из неактивных (проферментов) превращаются в активные ферменты, к их обозначению добавляется буква «а» (например, Х – неактивная форма X фактора свертывания, Ха – его активная форма). Если активным действием начинает обладать один из фрагментов фактора, к нему тоже добавляется буква «а». В процессе свертывания помимо плазменных факторов крови участвуют также тканевые и клеточные, в частности, тромбоцитарные и эритроцитарные факторы. Помимо этого неотъемлемыми участниками свертывания являются ионы кальция и 3-й тромбоцитарный фактор.
Условно процесс свертывания можно разделить на 3 фазы – образование:
1) протромбиназы;
2) тромбина (из неактивного протромбина под влиянием протромбиназы);
3) фибрина (из фибриногена под влиянием тромбина).
Схематично процесс свертывания крови представлен на рисунке 3.
Первая фаза – образование протромбиназы. Эта фаза представляет собой многоступенчатый процесс, в результате которого в крови накапливается комплекс факторов, способных превратить протромбин в тромбин. Образовавшийся комплекс называется протромбиназой. Эта фаза длится в пределах 4 мин 50 с – 6 мин 50 с.
Условно выделяют «внешний путь (механизм)» образования протромбиназы (так называемой тканевой), имеющий защитный характер при травме сосуда и «внутренний путь (механизм)», причиной активации которого могут быть любые патологические состояния.
Первоначальным толчком для образования протромбиназы по внешнему механизму (см. рис. 3), так называемой тканевой протромбиназы, является повреждение клеток и освобождение тканевого тромбопластина (фактора III). Происходит последовательная активация вначале VII, затем Х, и наконец II (протромбина) факторов. Реализация внешнего механизма происходит быстрее, чем внутреннего, в ней принимают участие фактор V и ионы кальция. Благодаря этому первые порции тромбина, переводящего фибриноген в фибрин, образуются уже через 5-7 секунд после травмы, что позволило назвать этот механизм «запальным».
Активация свертывающей системы по внутреннему механизму (см. рис. 3) и образование кровяной протромбиназы происходит без участия тканевого тромбопластина (фактора III), т. е. за счет внутренних ресурсов крови или плазмы. Кровяная протромбиназа образуется медленнее, чем тканевая. Сигналом для активации свертывающей системы по внутреннему механизму, как и для запуска сосудисто-тромбоцитарного звена, служит повреждение сосудистой стенки. Причем тромбоцит, на рецепторах которого адсорбируются прокоагулянты, устремляется к месту повреждения, где происходит его активация, становится поставщиком плазменных факторов (и прежде всего ХII – фактора Хагемана). Контакт фактора Хагемана с коллагеном поврежденной сосудистой стенки приводит к его активации, что служит сигналом для запуска внутреннего механизма коагуляции с последовательной активацией ХI, IХ, VIII и IV (ионов кальция) факторов. Образовавшийся комплекс активирует Х фактор, что приводит к образованию необходимого количества протромбиназы. Процесс образования кровяной протромбиназы длится от 5 до 8-10 минут.
На этом заканчивается первая фаза процесса свертывания – образование протромбиназы, и в дальнейшем свертывание идет по единому пути.
Активация фактора Хагемана может осуществляться также с помощью ферментного расщепления (калликреином, плазмином, другими протеазами). ХII фактор является универсальным активатором всех плазменных протеолитических систем (свертывающей, калликреин-кининовой, плазминовой) и системы комплемента. Посредством активации калликреин-кининовой системы внутренний и внешний механизмы взаимно активируют друг друга (между отдельными их этапами существуют своеобразные «мостики» – альтернативные пути для процессов коагуляции). Так, комплекс факторов ХIIа-калликреин-кининоген (внутренний механизм) ускоряет активацию фактора VII (внешний механизм), а фактор VIIa ускоряют активацию фактора IX (внутренний механизм).
Вторая фаза – образование тромбина. В эту фазу коагуляции протромбиназа переводит протромбин (II) в активную его форму – тромбин (IIа). Как известно, готового тромбина в плазме крови нет, но имеется его неактивный предшественник – протромбин, который в присутствии ионов кальция и под влиянием протромбиназы превращается в тромбин. Эта фаза длится 2-5 с.
Третья фаза – образование фибрина. Тромбин в последующем переводит фибриноген в фибрин. Вначале образуется фибрин-мономер (Is), затем фибрин-полимер (Ii). Фактор ХIII (фибринстабилизирующий) укрепляет связи фибрин-полимера и переводит растворимый фибрин в нерастворимый. Однако на этой стадии трехмерная сеть волокон фибрина, которая содержит эритроциты, тромбоциты и другие клетки крови (рис. 4), все еще относительно рыхлая.
Свою окончательную форму она принимает после ретракции сгустка, обеспечиваемой сократительным белком тромбоцитов (тромбастенином) и ионами кальция и возникающей при активном сокращении волокон фибрина, а также выдавливании сыворотки. Благодаря ретракции сгусток становится более плотным, формируется полноценный тромб, обеспечивающий окончательную остановку кровотечения. Эта фаза длится 2-5 с.
Весьма примечательно, что медленно протекающая коагуляция – это нормальный физиологический процесс, происходящий в огранизме постоянно. В крови даже в отсутствие повреждения сосудов непрерывно происходит превращение небольшого количества фибриногена в фибрин, расщепление и удаление которого обеспечивается специальной системой – плазминовой (системой фибринолиза). Образующийся в процессе коагуляции плазмы фибрин одновременно адсорбирует и инактивирует большие количества тромбина и фактора Ха, т. е. функционирует и как физиологический антикоагулянт.
Таким образом, упрощенно механизм свертывания можно представить следующим образом. Под влиянием активатора протромбина – протромбиназы, образующейся при повреждении тканей, агрегации и разрушении тромбоцитов, и в результате сложных химических взаимодействий факторов свертывания крови, белок плазмы протромбин превращается в тромбин, который, в свою очередь, расщепляет растворенный в плазме фибриноген с образованием фибрина. Волокна фибрина образуют основу тромба, который в последующем стабилизируется фактором XIII (фибринстабилизирующим). Через несколько часов волокна фибрина активно сжимаются – происходит ретракция сгустка.

---

NB Важно знать, что:
1. Физиологическая роль свертывающей системы в организме заключается в окончательной остановке кровотечения путем формирования полноценного фибринового тромба.
2. Процесс формирования окончательного тромба протекает в 3 этапа, конечными продуктами каждого из которых являются протромбиназа, тромбин и фибрин соответственно.
3. Процесс свертывания на 1 этапе (образования протромбиназы) может протекать по двум путям (механизмам): внешнему и внутреннему. С момента образования протромбиназы, активирующей процессы превращения протромбина в тромбин, гемостаз идет по единому пути.
4. Из всех плазменных факторов свертывания лишь фактор VII (проконвертин) используется исключительно во внешнем механизме свертывания. Факторы XII, XI, IX, VIII и прекалликреин участвуют только во внутреннем механизме свертывания. Факторы X, V, II и I используются в едином (общем) пути свертывания.
5. Конечным продуктом свертывающей системы является фибрин.

---

Противосвертывающая (антикоагулянтная) система
Физиологическая роль противосвертывающей системы заключается в поддержании крови в жидком состоянии и ограничении процесса тромбообразования.
Жидкое состояние крови поддерживается благодаря ее движению (за счет чего снижается концентрация реагентов), адсорбции факторов свертывания эндотелием и, наконец, благодаря естественным (физиологическим) антикоагулянтам.
Антитромбиновая активность крови представляется как система «плавающих ловушек», ориентированных исключительно на захват тромбина. Если главный активатор свертывания еще только должен появиться в крови в результате каскада превращений, то антитромбин III всегда находится в кровотоке и его функция рассчитана на селективное связывание тромбина.
Различают антикоагулянты первичные, постоянно содержащиеся в крови, и синтезирующиеся в организме независимо от активности свертывающей системы в настоящий момент, и вторичные, образующиеся в организме при активации свертывающей и плазминовой систем.
Основные первичные антикоагулянты:

• Антитромбин III (α₂-глобулин) является плазменным кофактором гепарина (его активность резко увеличивается при взаимодействии с гепарином и гепариноподобными молекулами на поверхности эндотелия), ингибитором тромбина и всех активных форм других плазменных факторов (Ха, IХа, ХIа, VIIа, ХIIа), за исключением фактора VII.
• Гепарин (полисахарид) – ингибитор поливалентного действия, ограничивающий все фазы гемокоагуляции. Он образуюет комплекс с антитромбином III, трансформируя его в антикоагулянт немедленного действия, и активирует неферментный фибринолиз.

К другим физиологическим антикоагулянтам относят:

• α₂-Макроглобулин – ингибитор тромбина, плазмина, калликреина.
• Протеин S – кофактор протеина С.
• Протеин С – витамин К-зависимый физиологический антикоагулянт, инактивирующий факторы VIII и V при участии двух других кофакторов (протеина S и тромбомодулина). Активированный протеин С разрушает фактор Va и фактор VIIIa путем частичного протеолиза, замедляя две ключевые реакции свертывания. Кроме того, протеин С стимулирует выделение эндотелиальными клетками тканевого активатора плазминогена.
• α₁-Антитрипсин – ингибитор тромбина, факторов IXa, XIa, XIIa, плазмина и калликреина и др.

Следует помнить, что помимо снижения уровня антитромбина III, протеина С и протеина S к повышению свертываемости крови ведут и их структурные аномалии.
Вторичные антикоагулянты по своей сути являются «отработанными» факторами свертывания крови и продуктами их протеолиза. К ним относят:

• Антитромбин I, представляющий собой фибрин, который адсорбирует и инактивирует практически весь образовавшийся в процессе свертывания крови тромбин, т. е. функционирует и как физиологический антикоагулянт.
• Продукты деградации фибриногена/фибрина (ПДФ), образующиеся в результате действия плазмина, ингибирующие как агрегацию тромбоцитов, так и процесс полимеризации фибрин-мономеров, т. е. конечный этап свертывания – образование фибрина.
• Метафакторы активных плазменных факторов и т. д.

Активация противосвертывающей системы (рис. 5) происходит параллельно запуску свертывающей системы, непосредственно с момента появления первых порций активного ХII фактора. Т. е. самоторможение системы гемостаза наблюдается уже на этапе активации свертывающей системы. Точкой приложения антикоагулянтов являются все активные формы плазменных факторов крови.
Однако следует отметить, что физиологические антикоагулянты истощаются очень быстро, темпы их выработки при патологии «не успевают» за темпами их потребления, что предопределяет необходимость восполнения дефицита антикоагулянтов в этих условиях.

---

NB Важно знать, что:
1. Физиологическая роль противосвертывающей системы заключается в поддержании крови в жидком состоянии и ограничении процесса тромбообразования.
2. Запуск противосвертывающей системы происходит параллельно активизации свертывающей системы, т. е. практически с появления первых порций активного фактора ХII. Антикоагулянты блокируют лишь активные формы плазменных факторов крови.
3. Самоторможение системы гемостаза наблюдается на всех этапах свертывания.
4. Антикоагулянтная система быстро истощаема.
5. Антитромбин III, являясь кофактором гепарина, обеспечивает антикоагулянтную активность последнего.

---

Плазминовая (фибринолитическая) система
Физиологическая роль плазминовой системы заключается в лизисе фибрина (тромба) в кровеносном русле, т. е. восстановлении кровотока в сосуде после остановки кровотечения.
Восстановление кровотока в сосуде, или его реканализация, обеспечивается лизирующим действием на тромб конечного продукта плазминовой системы – фермента плазмина (фибринолизина), образующегося из неактивного профермента – плазминогена. Причем лизис тромба осуществляется на разных этапах формирования фибринового остова тромба: от фибрин-мономера, растворимых комплексов фибрин-мономера (РКМФ) и до фибрина I.
Плазминовая система состоит из двух звеньев:

• плазминового – основного звена фибринолиза; в плазминовое звено фибринолиза включают: плазминоген, тканевый (эндотелиальный) активатор плазминогена, проактиватор плазминогена, киназы: тканевые и бактериальные (стрептокиназа, стафилокиназа и др.), ингибиторы плазмина (антиплазмины), ингибиторы активаторов (антиактиваторы) плазминогена.
• неплазминового (клеточного фибринолиза) – фибринолитических компонентов лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов, непосредственно расщепляющих фибрин.

Активация плазминовой системы осуществляется аналогично активации процессов свертывания, как по внешнему, так и по внутреннему механизмам (рис. 6).
Внутренняя активация процессов фибринолиза может быть вызвана активной формой фактора Хагемана и его фрагментом (XIIа) в комплексе с калликреином и высокомолекулярным кининогеном. Следует помнить, что активация калликреин-кининовой системы возникает не только при свертывании крови, но и при многочисленных воспалительных и дегенеративных повреждениях внутренних органов.
Активация внешнего механизма индуцируется различными активаторами: тканевыми (белковым активатором тканевого типа – ТАП, синтезируемым в сосудистом эндотелии), а также содержащимися в различных секретах и экскретах (моче, молоке, слюне, желчи и т. д.) и клетках крови (эритроцитах, тромбоцитах, лейкоцитах).
Главным (конечным) продуктом плазминовой системы является фермент плазмин (фибринолизин), который вызывает последовательное расщепление фибриногена/фибрина с образованием продуктов деградации фибрина. Плазмин расщепляет также некоторые факторы свертывания крови (фибриноген, факторы V, VII, IX, XI, XII). Кроме того, образующиеся в процессе тромболизиса растворимые пептиды фибрина тормозят действие тромбина. Таким образом, плазмин не только растворяет образовавшийся тромб, но и препятствует дальнейшему свертыванию крови.
Помимо активаторов фибринолиза существуют и ингибиторы превращения плазминогена в плазмин (рис. 7), к которым относятся быстродействующий α₂-антиплазмин, антитрипсин, α₂-макроглобулин и др.
Продукты, образующиеся в результате фибринолиза, биологически активны и оказывают влияние на проницаемость и тонус кровеносных сосудов, свойства эндотелия, ингибируют агрегацию тромбоцитов и самосборку мономеров фибрина (действуют как дезагреганты и антикоагулянты), тормозят фибринолиз, оказывают активирующее влияние на макрофаги, взаимодействуют с системой комплемента.

---

NB Важно знать, что:
1. Физиологическая роль плазминовой (фибринолитической) системы – это лизис тромба, т. е. восстановление кровотока в сосудах.
2. Конечным продуктом плазминовой системы является плазмин (фибринолизин).
3. Продукты деградации фибриногена/фибрина (ПДФ), образующиеся в результате действия плазмина, ингибируют как агрегацию тромбоцитов, так и процесс полимеризации фибрин-мономеров, т. е. конечный этап свертывания – образование фибрина.
4. Активация плазминовой системы может осуществляться как по внешнему, так и внутреннему механизмам. Активаторами могут выступать активаторы тканевого типа, вещества, содержащиеся в секретах, экскретах, клетках крови, а также активная форма XII фактора.
5. Первичная активация плазминовой системы (без предшествующего свертывания крови) в подаляющем большинстве случаев вторична и возникает как следствие тромбозов, тромбоэмболий или ДВС-синдрома.
6. Фактор Хагемана является универсальным активатором всех плазменных протеолитических систем – свертывающей, калликреин-кининовой, фибринолитической и системы комплемента.

---

Завершая обсуждение вопроса физиологии гемостаза, хотелось еще раз подчеркнуть особую его важность, так как тактика оказания помощи больным с геморрагическим синдромом, избираемая врачом, должна целиком и полностью базироваться на правильном понимании происхождения симптомов. Именно это предопределяет исход заболевания в каждом конкретном случае.