Безпека лікарських засобів у дітей

Належне забезпечення лікарськими засобами дітей є усесвітньою глобальною проблемою. Для досягнення цілей у галузі охорони дітей, включаючи Цілі тисячоліття, висвітлені в Декларації Організації Об’єднаних Націй 2000 року (Ціль 4 – зниження дитячої смертності; Ціль 6 – боротьба з ВІЛ/СНІДом, малярією та іншими захворюваннями), необхідно забезпечити доступ дітей до ефективних і безпечних ліків.

10-12 жовтня 2011 року в Києві відбувся IV Національний з’їзд фармакологів України, в рамках якого було представлено надзвичайно цікаву доповідь «Педіатрична фармакологія – ліки для половини людства», підготовану співробітниками ДУ «Інституту педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України» – академіком НАМН України, професором Ю.І. Антипкіним і професором А.Г. Ципкуном. Доповідач, професор Анатолій Григорович Ципкун, охарактеризував особливості застосування лікарських засобів у дітей та представив деякі аспекти безпеки використання препаратів у осіб цієї вікової категорії.

Отже, для того, щоб фармакотерапія у дітей була безпечною, насамперед важливо враховувати вікові особливості дитини. Згідно з міжнародним документом «Реєстрація лікарських засобів для людини» (1998), є 5 основних періодів дитинства:

· недоношені новонароджені діти;

· доношені новонароджені діти (до 27 днів);

· діти від 28 дня до 23 міс. життя;

· діти віком від 2 до 11 років;

· підлітки від 12 до 18 років.

Якщо зупинитися на особливостях, характерних для кожної з цих груп, можна сказати таке. Недоношені новонароджені мають недосконалі механізми детоксикації у зв’язку з незрілістю печінки і нирок, підвищений рівень усмоктування лікарських та інших речовин через шкіру та невеликий об’єм циркулюючої крові (у дітей вагою 500 г він становить 40 мл). У таких дітей відбувається більш тривала евакуація шлункового вмісту, а чутливість до болю є вищою. Доношені новонароджені діти мають підвищену схильність до токсичної дії лікарських засобів, меншу чутливість до деяких антибіотиків (рідше спостерігається аміноглікозидна нефропатія) та піддаються більшою мірою ототоксичній дії аміноглікозидних антибіотиків. Крім того, у таких дітей обмежений прийом пероральних лікарських засобів. Діти від 28 днів до 23 міс. характеризуються прискореним ростом та інтенсивним формуванням усіх органів і систем. Під час проведення медикаментозного лікування перевагу слід віддавати пероральному шляху введення лікарських засобів. У віці 2 років виведення більшості лікарських засобів із організму може досягати показників дорослої людини (мг/кг). У дітей віком від 2 до 11 років більш сформовані шляхи виведення лікарських засобів через нирки і печінку. До кінця цього періоду діти вступають у препубертатний період. На фоні напруженого гормонального гомеостазу можуть спостерігатися зміни ферментних систем, які беруть участь у метаболізмі лікарських препаратів. У дівчаток пубертатного віку призначення глюкокортикостероїдів і окремих НПЗП може посилювати порушення водно-сольового балансу. Дітям цього віку не можна призначати препарати, які можуть негативно впливати на формування статевої зрілості та на зони росту кісток.

Фармакодинаміка лікарських засобів у дітей визначається онтогенетичними особливостями клітинних рецепторів, які відповідають за реагування на ліки. Наприклад, у новонароджених більш низький рівень катехоламінів у тканинах через низьку активність ферментів, які синтезують ці гормони, а також незрілість механізмів зворотного їх захоплення. Новонароджені також чутливі до адреноміметиків, на які при їхньому застосуванні може спостерігатися неадекватна відповідь через низьку активність окремих ферментів (моноамінооксидази і катехол-О-амінотрансферази).

Фармакокінетика лікарських препаратів у дітей, крім абсорбції лікарського засобу, має ще й особливості їхнього розподілу, метаболізму та виведення з організму. На розподіл лікарського засобу в організмі дитини впливає вміст рідини в організмі, здебільшого позаклітинної. Уміст жирових речовин у недоношених новонароджених значно знижений, практично відсутній, тому жиророзчинні лікарські засоби накопичуються в них у меншій кількості. Зв’язування лікарських препаратів з білками плазми у новонароджених також істотно нижче, оскільки вони мають знижений уміст білка загалом і альбуміну зокрема: відповідно 46-52 г/л і 23-28 г/л (у той час як в дорослих ці показники відповідно становлять 72-80 г/л і 45-52 г/л). Ще однією особливістю дітей раннього віку є більша проникність гематоенцефалічного бар’єру для лікарських речовин, що може бути причиною більш високої чутливості новонароджених до препаратів центральної дії (наприклад, опіоїдів, протигістамінних засобів).

Крім того, у новонароджених знижена активність низки ферментів, які беруть участь у біотрансформації лікарських речовин у печінці, порівняно з дорослими: наприклад, НАДФ · Н-цитохром С-редуктази – у 3 рази, цитохромоксидази Р-450 – у 1,5 разу. Знижена активність ферментів призводить до зниженої інтенсивності процесів окиснення, гідроксилювання, гідролізу і деалкілірування – тобто до більш повільного перетворення лікарських речовин. Формування ферментних систем, які беруть участь у другій фазі біотрансформації ліків, відбувається до кінця першого року життя. Якщо порівняти період напіввиведення препаратів у новонароджених і дорослих, то, наприклад, він становить відповідно 2,2-5,0 і 1,9-2,2 год для парацетамолу, 25-100 і 40-50 год для діазепаму, 4,5-11 і 10-15 год для саліцилатів.

Доповідач підкреслив, що зазначені особливості всмоктування, розподілу, метаболізму та елімінації лікарських засобів у дітей повинні враховуватися не тільки спеціалістами медичної практики, але й експертами Державного експертного центру під час розгляду інструкцій для медичного застосування препаратів, у яких має бути інформація про можливе їхнє використання у дітей різних вікових груп.

Для забезпечення безпечної фармакотерапії у дітей надзвичайно важливою є наявність дитячих лікарських форм препаратів. На сьогодні в Україні із 18 тис. зареєстрованих препаратів для дітей затверджено 311 лікарських засобів у вигляді гранул, порошків, таблеток, сиропів і суспензій. Забезпечення ліками для дітей відносно достатнім є в пульмонології (178 препаратів), гастроентерології (44), оториноларингології (37) та алергології (15). Дещо обмеженим є асортимент знеболювальних і жарознижувальних (29), протигельмінтних (8), імуностимуляторів (13) і вітамінів (22). У переліку дитячих лікарських форм практично відсутні препарати, які впливають на серцево-судинну, сечостатеву та нервову системи. Асортимент ліків, які застосовуються для лікування запальних захворювань легень, шлунково-кишкового тракту, інфекцій, а також засобів метаболічної терапії й адаптогенів, потребує розширення. Слід додати, що лікарські форми для дітей в Україні представлені переважно зарубіжними виробниками.

Відсутність дитячих лікарських форм препаратів призводить до того, що дітям призначають препарати, приготовані на основі дорослих форм (наприклад, таблетки розділяють навпіл або подрібнюють). Дві третини дітей, які знаходяться на стаціонарному лікуванні, отримують ліки, які не пройшли відповідні дослідження. Потрібно відзначити, що у більшості розвинених країн заборонено використовувати тверді лікарські форми (таблетки, капсули, драже) у дітей до 3 років.

Отже, одним із завдань Державного експертного центру України і МОЗ України є забезпечення охорони здоров’я дитячими лікарськими формами. Це питання гостро стоїть не тільки в Україні, але й у світі. З серпня 2006 року ВОЗ, Дитячим фондом ООН і ЮНІСЕФ було розроблено план із розширення доступу до основних ліків для дітей. Європейський парламент ухвалив закон, який зобов’язує виробників ліків виготовляти дитячі лікарські форми.

Окремим аспектом є наявність етилового спирту в рідких дитячих лікарських формах. В Україні етиловий спирт містять 56% рідких форм препаратів вітчизняного виробництва і 42% – закордонного. Вплив етилового спирту на дитячий організм є надзвичайно шкідливим. Так, однократний прийом 10 мл чистого спирту може бути смертельною дозою для дітей молодшого віку, а 20 мл 40% розчину спирту призводять до токсичних ефектів. Наявність етилового спирту як стабілізатора і консерванта в препараті спричиняє пригнічення ЦНС, гідратацію мозкових оболонок і судоми, токсичну дію на міокард, артеріальну гіпотонію. 7-10% розчин етанолу подразнює слизові оболонки, підвищує секрецію шлункового соку, а 15% етанолу пригнічує як секрецію, так і моторику шлунка. Тривале застосування спиртовмісних лікарських препаратів у дітей дає сумарний ефект дії етанолу. Крім того, етанол може потенціювати токсичну дію парацетамолу, антибіотиків та інших лікарських засобів.

У Великій Британії, Данії, Австрії та країнах мусульманського світу жодна лікарська рідка форма не містить етиловий спирт. У США використання етилового спирту дозволено у таких межах: 0,5% розчин допускається в препаратах для дітей до 6 років, 5% розчин – для дітей 6-12 років, 10% розчин – для дітей від 12 років.

В Україні відсутній документ, який регламентує допустимість використання етилового спирту в низьких концентраціях у рідких лікарських формах для дітей. Тому, на жаль, ця ситуація є неконтрольованою. Провідні педіатри України дотримуються думки, що потрібно втілювати технології (які вже існують у світі), які передбачають відсутність етилового спирту в препаратах для дітей як на стадії їхньої розробки, так і в процесі виробництва.

Щоб використання лікарських препаратів у дітей було безпечним, необхідно також вирішити проблему підвищеного ризику розвитку побічних реакцій, зокрема алергічних. Діти, на відміну від дорослих, більш схильні до розвитку алергічних реакцій, у тому числі й на лікарські засоби. Причому ризик є найбільшим у дітей раннього віку. Так, частота виникнення алергічних реакцій у дітей віком 1-17 років становить 10,4%, у той час як у дітей до 1 року – 20,5%. За даними алергологічного кабінету Інституту педіатрії, акушерства і  гінекології (2003 р.), у 72% дітей алергічні реакції при застосуванні лікарських засобів виникали на добавки (барвники, ароматизатори), які входили до їхнього складу.

Таким чином, для здійснення ефективної та безпечної фармакотерапії в дітей необхідно розв’язати деякі питання, зокрема щодо вивчення ефективності та безпеки лікарських засобів у дітей різного віку, а також розробки дитячих форм лікарських препаратів.