Захворювання людей, зумовлене Bordetella bronchiseptica, – сучасна реальність

Стаття присвячена рідкісній, проте актуальній темі сьогодення – захворюванню людей, спричиненому Bordetella bronchiseptica. Стисло викладено новітні дані про актуальність цієї інфекції, її етіологію, епідеміологію, патогенетичні та клінічні особливості хвороби. Наголошено, що розвиток захворювання з тяжкими проявами та рецидивами більш характерний для недоношених дітей або новонароджених з обтяженим преморбідним фоном, для людей із муковісцидозом, первинними та вторинними імунодефіцитними станами, зокрема ВІЛ-інфікованих. Особливу увагу приділено новітнім методам діагностики цього захворювання. Висвітлено основні аспекти лікування та шляхи профілактики.

Ключові слова: Bordetella bronchiseptica, люди з імунодефіцитними станами, сучасні методи діагностики.

Bordetella bronchiseptica є грамнегативною овоїдною паличкою середнього розміру, яку вперше виділив у 1910 році Н. Феррі з організму собак. Цей патоген спричиняє виникнення респіраторних захворювань у широкого кола ссавців, включаючи собак, коней, кролів, свиней, гризунів та кішок. У собак збудник викликає трахеобронхіт, відомий за назвою «канічний кашель». B. bronchiseptica є основною причиною ринофонії (гугнявості) у кролів, пневмонії у кішок і атрофічного риніту у поросят. Інфікування цим збудником може також призводити до хронічної та безсимптомної колонізації верхніх дихальних шляхів у тварин [3].

У людей виникнення захворювання, спричиненого B. bronchiseptica, є нетиповим [28], і частіше характерне безсимптомне носійство цих мікроорганізмів на слизовій дихального тракту у господарів домашніх тварин [7]. Розвиток хвороби з тяжкими проявами та рецидивами більш характерний для:

• недоношених дітей або новонароджених з обтяженим преморбідним фоном;
• осіб із муковісцидозом;
• осіб із первинними та вторинними імунодефіцитними станами, зокрема ВІЛ-інфікованих.

Згідно з літературними даними, у таких пацієнтів часто виявляють генералізовану інфекцію, пневмонію, трахеобронхіт, септицемію, рідше – ендокардит чи менінгіт [15].

Етіологія

Bordetella bronchiseptica є облігатною аеробною грамнегативною рухливою паличкою. Збудник не виробляє індолу та сірководню, але продукує цитохромоксидазу, лізиндекарбоксилазу та каталазу [25]. Мікроорганізм належить до роду Bordetella, в якому сьогодні розрізняють шість видів: Bordetella pertussis, B. parapertussis, B. bronchiseptica, B. avium, B. hinzii та B. holmesii [4]. B. bronchiseptica виробляє кілька токсинів, такі як аденілатциклазний токсин, дермонекротичний токсин і трахеальний цитотоксин, а також адгезини: волокнистий гемаглютинін та пертактин. Ознакою, що відрізняє B. bronchiseptica від B. pertussis, є те, що вона, на відміну від збудника кашлюка, не продукує найбільш вірулентний протеїн – кашлюковий токсин [24].

Епідеміологія

Хоча механізм передачі збудника у людини з’ясований не до кінця, вважається, що вона відбувається повітряно-крапельним шляхом. Джерелом інфекції є хворі домашні тварини (собаки, кішки, кролі) з будь-якою формою інфекційного процесу: тяжкою, середньої тяжкості, легкою, безсимптомною. Особливо небезпечними в епідеміологічному відношенні є собаки з гострим трахеобронхітом [7].

Патогенез

Дані досліджень, проведених на тваринах, показують, що фіксація збудника на клітинах війчастого епітелію дихальних шляхів зумовлена пертактином, фімбріями, фактором трахеальної колонізації, волокнистим гемаглютиніном. Трахеальний цитотоксин і дермонекротичний фактор спричиняють місцеве ушкодження епітелію та підвищують продукцію слизу. Як наслідок, порушується мукоциліарний кліренс, що призводить до накопичення в’язкого секрету. Тягучий і густий слиз зменшує прохідність дрібних бронхів та бронхіол і зумовлює розвиток ателектазів, бронхопневмонії, емфіземи [25]. Збудник уникає впливу захисних механізмів макроорганізму шляхом інгібування фагоцитозу завдяки аденілатциклазному токсину. Це сприяє тривалій його персистенції в епітеліальних клітинах дихальних шляхів і альвеолярних макрофагах. Таке внутрішньоклітинне паразитування перешкоджає швидкій елімінації збудника з організму і призводить до розвитку бактеріо­носійства, хронічної та рецидивуючої інфекції [10, 22].

Клінічні особливості захворювання, викликаного Bordetella bronchiseptica

Перші згадки про захворювання у людей, спричинені B. bronchiseptica, описані ще в далекому 1911 році, але тільки у 1970-х роках вперше сформульовані чіткі мікробіологічні критерії диференціювання B. bronchiseptica з-поміж інших фенотипово схожих неферментативних грамнегативних кокобацил [29]. Це сприяло ідентифікації збудника у пацієнтів. Описано респіраторні інфекції, спричинені B. bronchiseptica в імунокомпрометованих осіб: недоношених дітей, пацієнтів із гострим лейкозом, муковісцидозом, ВІЛ-інфекцією, а також у осіб після трансплантації легень та кісткового мозку [1, 6, 9, 11, 17, 23, 27]. У деяких пацієнтів спостерігалися постійні контакти із собаками або кішками [6, 11].

Описані рецидивуючі напади спазматичного кашлю у 6-тижневої здорової при народженні афроамериканської дитини [19]. З епідеміологічного анамнезу відомо, що в будинку разом із сім’єю проживав собака, який напередодні отримав вакцинацію проти інфекційного трахеобронхіту, збудником котрого є B. bronchiseptica. На основі клінічної симптоматики та даних імунофлюорес­центного аналізу дитині встановлено діагноз: «кашлюк, період спазматичного кашлю». Проте при бактеріологічному обстеженні слизу із задньої стінки глотки виділено B. bronchiseptica, резистентну до макролідів. Генетичний аналіз виділеного мікроорганізму продемонстрував, що дитина не була інфікована штамом вакцинального збудника, хоча сімейний собака недавно був щеплений. Антибактеріальна терапія іміпенемом упродовж 10 днів мала позитивний ефект і привела до ерадикації збудника захворювання [19].

Також описані випадки респіраторного захворювання у фермерській сім’ї [14]. У трьох молодших дітей з’явилися клінічні симптоми кашлюка незабаром після появи захворювань дихальних шляхів у деяких свійських тварин, що призвело до загибелі чотирьох із шести кролів та трьох із п’яти кішок. При проведенні бактеріологічного обстеження секрету із задньої стінки глотки усіх членів родини на середовищі Борде – Жангу B. pertussis і  B. parapertussis не виділені. Однак B. bronchiseptica тривалий час виділялася із секрету носоглотки у хлопчиків із симптомами кашлюка: у 5-річного – протягом 6 тижнів, у 7-річного – протягом 5 тижнів, у 9-річного – протягом 3 діб, а також у двох кішок, які вижили. Ці результати свідчать про ймовірність розвитку у дітей після контакту зі  свійськими тваринами із респіраторними проявами кашлюкоподібного захворювання, збудником якого є B. bronchiseptica [14].

Що стосується респіраторних захворювань, зумовлених B. bronchiseptica у ВІЛ-інфікованих та імунокомпрометованих осіб, то, починаючи з 1991 року, такі випадки у літературі описані рідко [16, 8]. Зокрема, одна зі статей присвячена 42-річному ВІЛ-інфікованому пацієнту із клінічними симптомами ураження легень, схожими на пневмонію, викликану Pneumocystis jiroveci. З епідеміологічного анамнезу відомо, що пацієнт був власником собаки. При бактеріологічному дослідженні мокротиння виділено В. bronchiseptica, для лікуванні успішно застосовували левофлоксацин, триметоприм/сульфаметоксазол і азитроміцин.

Описані 7 випадків виділення В. bronchiseptica у осіб із імунодефіцитними станами (муковісцидоз – 2, ВІЛ-інфекція – 2, тяжке хронічне обструктивне захворювання легень – 2, нейтропенія – 1) протягом 15-річного періоду. Троє осіб мали контакти із хворими кішками. Клінічні прояви у хворих осіб варіювали від мінімальних симптомів бронхіту до ознак тяжкої пневмонії [28].

R.F. Rampelotto et al. у 2016 році повідомили про два випадки пневмонії, викликаної B. bronchiseptica у ВІЛ-позитивних пацієнтів чоловічої статі в університетській клініці Санта-Марія у Бразилії. У першому випадку 43-річний пацієнт із хронічним болем у нижній кінцівці був госпіталізований із підозрою на пневмонію через скарги на виснажливий кашель. Із мокротиння виділено В. bronchiseptica. Схема лікування триметопримом/сульфаметоксазолом у поєднанні з левофлоксацином забезпечила повну ерадикацію збудника. У другому випадку 49-річний пацієнт був госпіталізований зі скаргами на лихоманку, нудоту, пітливість та сухий кашель. Виникла підозра на пневмонію. В. bronchiseptica виділена з мокротиння, трахеального секрету та бронхоальвеолярного лаважу. Лікування ципрофлоксацином виявилося неефективним, і пацієнт помер. Автори цієї статті дійшли висновку, що у ВІЛ-інфікованих пацієнтів із хронічним кашлем B. bronchiseptica слід розглядати як патоген, здатний спричинити розвиток опортуністичної інфекції [18].

Захворювання, спричинене B. bronchiseptica, може спостерігатися також у маленьких дітей. Описано розвиток пневмонії, зумовленої B. bronchiseptica у новонародженого з вираженою гіпотрофією [25], а також рецидивну респіраторну інфекцію, пов’язану з B. bronchiseptica у 7-місячної дитини з імунодефіцитом [5].

Пацієнти з муковісцидозом також перебувають у групі ризику щодо розвитку захворювання, спричиненого B. bronchiseptica. Описані 4 випадки захворювання у хворих на муковісцидоз, двоє з яких прооперовані з приводу трансплантації легень [17]; випадок захворювання у 27-річної жінки, яке спричинило впродовж наступних двох років суттєве зниження функції дихальної системи [27], а також у 11-річного пацієнта. Дитина була у контакті з кошеням із проявами гострого респіраторного захворювання. Генетичне дослідження ізолятів B. bronchiseptica, виділених від хлопчика та кошеняти, підтвердило той факт, що джерелом інфекції для дитини слугувала тварина [20]. У 15-річному ретроспективному дослідженні D. Wernli et al., в якому вивчали ізоляти B. bronchiseptica, 2 з 8 ізолятів виділені у пацієнтів із муковісцидозом [28]. Незважаючи на те, що роль B. bronchiseptica в розвитку захворювання у пацієнтів із муковісцидозом вивчена не до кінця, представлені дослідження показують, що збудник може виступати і як патоген (призводячи до розвитку пневмонії), і як колонізатор (із безсимптомною персистенцією в епітеліоцитах дихальних шляхів та невдалими спробами його елімінації) [13].

На кінець XX століття у літературі описано двадцять п’ять випадків інфекції, спричиненої B. bronchiseptica у людській популяції. Найчастіше спостерігалося ураження дихальних шляхів із різноманітними клінічними проявами: синуситом, трахеобронхітом, кашлюком, пневмонією. При дослідженнях виявляли інтерстиціальні, лобарні та субтотальні пневмонії. Інші клінічні прояви – 7 випадків бактеріємії, включаючи 2 випадки ендокардиту, перитоніт та менінгіт [2].

Лабораторна діагностика

Бактеріологічне дослідження назофарингеального секрету використовується для виявлення B. bronchiseptica, яка легко росте на звичайному поживному середовищі – м’ясо-пептонному агарі (МПА), а також середовищі Борде – Жангу (картопляно-гліцериновий агар із додаванням 25% крові), шоколадному агарі та агарі Регана – Лоу. Колонії збудника з’являються через 18-24 години від початку культивування. Виділену чисту культуру ідентифікують за морфологічними, культуральними, біохімічними та антигенними властивостями. На відміну від інших видів бордетел, колонії B. bronchiseptica рухливі. Збудник містить оксидазу, каталазу та уреазу, а тому здатний гідролізувати сечовину, утилізувати цитрат та відновлювати нітрати до нітритів. Специфічним для цього виду бордетел поверхневим К-антигеном є фактор 12 [15].

Антитіла до B. bronchiseptica та поліклональні антитіла до Legionella є перехресно реагуючими. Таким чином, прямий флуоресцентний метод не використовують для ідентифікації Bordetella bronchiseptica через імовірність псевдопозитивних або псевдонегативних результатів.

B. bronchiseptica можна з високою чутливістю та специфічністю виявити, використовуючи праймери для полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) «Propertussis» та «Pneumoplex» (B. pertussis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, L. micdadei) (Cosmo Bio Co. Ltd., Японія). Суть методу полягає у секвенуванні ДНК, що включає екстрагування нуклеїнових кислот, ампліфікацію необхідної послідовності методом ПЛР, визначення специфічної послідовності нуклеотидів і комп’ютерний підбір відповідного «сіквенса» у базі даних. Для секвенування використовують ДНК-копію гена 16S рРНК, оскільки ДНК-послідовність цього гена є стабільною генотиповою характеристикою, за якою можна визначити рід або вид мікроорганізму [12].

Низька культуральна чутливість при ідентифікації B. bronchiseptica, проблеми перехресної реактивності в прямому флуоресцентному методі, а також висока вартість методу ПЛР потребують пошуку швидкого, високочутливого, специфічного та економічно ефективного методу діагностики. З цією метою розпочато використання молекулярного методу MALDI-TOF MS (біоМер’є, Марсі-Етіле, Франція) для експрес-ідентифікації мікроорганізмів. Суть методу полягає у виявленні унікального набору білків досліджуваних мікроорганізмів, що служить своєрідним «відбитком пальця». Ідентифікація відбувається за рибосомальними білками, які є у всіх мікроорганізмів. Дані наукової літератури свідчать про успішне застосування цього методу для виявлення B. bronchiseptica. Після проведення культивування зразків назофарингеального секрету на середовищі Борде – Жангу та фарбування зразків за Грамом ідентифіковані плеоморфні кокобацили завантажують у мас-спектрометр. У середньому аналіз одного зразка триває 5 хвилин і дає змогу із високою точністю виявити B. bronchiseptica [26].

Лікування

При підтвердженні діагнозу захворювання, спричиненого B. bronchiseptica, необхідно якнайшвидше розпочати антибактеріальну терапію, особливо у пацієнтів з імунодефіцитними станами. Штами B. bronchiseptica нечутливі до макролідних антибіотиків, на відміну від збудника кашлюка, при інфікуванні яким ці антибіотики є препаратами вибору. Згідно з літературними даними, більшість штамів B. bronchiseptica чутливі до аміноглікозидів, цефалоспоринів третього покоління з широким спектром дії, тетрациклінів, фторхінолонів та тримето­приму/сульфаметоксазолу. Карбапенеми та фторхінолони використовують при лікуванні дуже тяжких хворих (пацієнтів із сепсисом, ендокардитом, перитонітом, менінгітом) [21].

Висновки

Bordetella bronchiseptica є нині рідкісною і нетиповою причиною захворювання у людей. Вона може спричинити тяжке захворювання у осіб із імунодефіцитними станами, які мають контакти із хворими домашніми тваринами. Із метою профілактики виникнення захворювання у людини необхідно уникати контакту з невідомими тваринами, а також проводити вакцинацію домашніх улюбленців. Також збудник є потенційно патогенним, якщо його виділяють із секрету нижніх дихальних шляхів імунокомпетентних осіб, оскільки він призводить до порушення мукоциліарного кліренсу і  тим самим пригнічує місцевий імунітет.

Список літератури

1. Barrio V.R., Darmstadt G.L. Rash and opportunistic pneumonia in a malnourished infant adopted from China. Clin Infect Dis. 2000; 30: 408-409.

2. Bauwens J.E., Spach D.H., Schacker T.W. et al. Bordetella bronchiseptica pneumonia and bacteremia following bone marrow transplantation. Journal of clinical microbiology. 1992 Sep; 30 (9): 2474-2475.

3. Brady C. et al. Bordetella bronchiseptica in a pediatric Cystic Fibrosis center. Journal of Cystic Fibrosis. 2014; 13: 43-48.

4. Choy K.W., Wulffraat N.M., Wolfs T.F. et al. Bordetella bronchiseptica respiratory infection in a child after bone marrow transplantation. Pediatric Infectious Disease Journal. 1999 May; 18 (5): 481-483.

5. De la Torre M.J., de la Fuente C.G., de Alegria C.R. et al. Recurrent respiratory infection caused by Bordetella bronchiseptica in an immunocompetent infant. Pediatric Infectious Disease Journal. 2012; 31 (9): 981-3.

6. Dworkin M.S., Sullivan P.S., Buskin S.E. et al. Bordetella bronchiseptica infection in human immunodeficiency virusinfected patients. Clin Infect Dis. 1999; 28: 1095-1099.

7. Galeziok M., Roberts I., Passalacqua J.A. Bordetella bronchiseptica pneumonia in a man with acquired immunodeficiency syndrome: a case report. J Med Case Rep. 2009; 3: 76.

8. García San Miguel L., Quereda C., Martínez M. et al. Bordetella bronchiseptica cavitary pneumonia in a patient with AIDS. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1998; 17 (9): 675-6.

9. Gomez L., Grazziutti M., Sumoza D. et al. Bacterial pneumonia due to Bordetella bronchiseptica in a patient with acute leukemia. Clin Infect Dis. 1998; 26: 1002-1003.

10. Gueirard P., Weber C., Le Coustumier A., Guiso N. Human Bordetella bronchiseptica infection related to contact with infected animals: persistence of bacteria in host. J Clin Microbiol. 1995; 33: 2002-6.

11. Huebner E.S., Christman B., Dummer S. et al. Hospital-acquired Bordetella bronchiseptica infection following hematopoietic stem cell transplantation. J Clin Microbiol. 2006; 44: 2581-2583.

12. Khanna M., Fan J., Pehler-Harrington K. et al. The pneumoplex assays, a multiplex PCR-enzyme hybridization assay that allows simultaneous detection of five organisms, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia (Chlamydophila) pneumoniae, Legionella pneumophila, Legionella micdadei, and Bordetella pertussis, and its real-time counterpart. J Clin Microbiol. 2005; 43 (2): 565-71.

13. El Khatib N., Ferroni A., Le Bourgeois M. et al. Persistent Bordetella bronchiseptica infection in a child with cystic fibrosis: relationship to bacterial phenotype. Journal of Cystic Fibrosis. 2015; 14: E13-E15.

14. Kristensen K.H., Lautrop H. En familie epidemi forfarsaget af  kighostebakterien Bordetella bronchiseptica. Ugeskr. Laeg. 1962; 124: 303-308.

15. Mattoo S., Cherry J.D. Molecular pathogenesis, epidemiology, and clinical manifestations of respiratory infections due to Bordetella pertussis and other Bordetella subspecies. Clin Microbiol Rev. 2005; 18 (2): 326-382.

16. Mesnard R., Guiso N., Michelet C. et al. Isolation of Bordetella bronchiseptica from a patient with AIDS. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1993; 12 (4): 304-6.

17. Ner Z., Ross L.A., Horn M.V. et al. Bordetella bronchiseptica infection in pediatric lung transplant recipients. Pediatr Transplant. 2003; 7: 413-417.

18. Rampelotto R.F., Hörner A., Hörner C. et al. Pneumonia caused by Bordetella bronchiseptica in two HIV-positive patients. Sao Paulo Med J. 2016; 134 (3): 268-72.

19. Rath B.A., Register K.B., Wall J. et al. Persistent Bordetella bronchiseptica pneumonia in an immunocompetent infant and genetic comparison of clinical isolates with kennel cough vaccine strains. Clin Infect Dis. 2008; 46: 905-908.

20. Register K.B., Sukumar N., Palavecino E.L. et al. Bordetella bronchiseptica in a paediatric cystic fibrosis patient: possible transmission from a household cat. Zoonoses Public Health. 2012 June; 4: 246-50.

21. Macin S., Nur Akdogan Kittana F., Cagkan Inkaya A. et al. Rare Tracheobronchitis Agent in a Patient with AIDS: Bordetella bronchiseptica. Jundishapur J Microbiol. 2017; 10 (7): e12851. doi: 10.5812/jjm.12851.

22. Schipper H., Krohne G.F., Gross R. Epithelial cell invasion and survival of Bordetella bronchiseptica. Infect Immun. 1994; 62: 3008-11.

23. Spilker T., Liwienski A.A., LiPuma J.J. Identification of Borde­tella spp. in respiratory specimens from individuals with cystic fibrosis. Clin Microbiol Infect. 2008; 14: 504-506.

24. Stefanelli P., Mastrantonio P., Hausman S.Z. et al. Molecular characterization of two Bordetella bronchiseptica strains isolated from children with coughs. Journal of Clinical Microbiology. 1997 June; 35 (6):  1550-1555.

25. Ting Y.J., Ho P.L., Wong K.Y. Bordetella bronchiseptica Pneumonia in an Extremely-Low-Birth-Weight Neonate. AJP Rep. 2011; 1 (2): 83-6.

26. Van den Bossche D., De Bel A., De Smet D. et al. Prevalence of Bordetella holmesii and Bordetella bronchiseptica in respiratory tract samples from Belgian patients with pertussis-like symptoms by sensitive culture method and mass spectrometry. Acta Clin Belg. 2013; 68 (5): 341-8.

27. Wallet F., Perez T., Armand S. et al. Pneumonia due to Bordetella bronchiseptica in a cystic fibrosis patient: 16S rRNA sequencing for diagnosis confirmation. J Clin Microbiol. 2002; 40: 2300-2301.

28. Wernli D., Emonet S., Schrenzel J., Harbarth S. Evaluation of eight cases of confirmed Bordetella bronchiseptica infection and colonization over a 15-year period. Clin Microbiol Infect. 2011; 17 (2): 201-3.

29. Woolfrey B.F., Moody J.A. Human infections associated with Bordetella bronchiseptica. Clin Microbiol Rev. 1991; 4: 243-255.

Заболевание людей, обусловленное Bordetella bronchiseptica, – современная реальность

Г.Б. Матейко, У.А. Глушко,
Ивано-Франковский национальный медицинский университет, Украина

Статья посвящена редкой, но актуальной теме современности – заболеванию людей, вызванному Bordetella bronchiseptica. Кратко изложены новейшие данные об актуальности этой инфекции, ее этиологии, эпидемиологии, патогенетические и клинические особенности болезни. Отмечено, что развитие заболевания с тяжелыми проявлениями и рецидивами более характерно для недоношенных детей или новорожденных с отягощенным преморбидным фоном, для лиц с муковисцидозом, первичными и вторичными иммунодефицитными состояниями, в том числе ВИЧ-инфицированных. Особое внимание уделено новейшим методам диагностики данного заболевания. Освещены основные аспекты лечения и пути профилактики.

Ключевые слова: Bordetella bronchiseptica, лица с иммуно­дефицитными состояниями, современные методы диагностики

Disease in humans caused by Bordetella bronchiseptica – modern reality

G.B. Mateyko, U.A. Hlushko,
Ivano-Frankivsk National Medical University, Ukraine

The article is devoted to the rare, but crucial issue of modernity – disease in humans caused by Bordetella bronchiseptica. The latest data about importance of the infection, its etiology, epidemiology, pathogenetical and clinical peculiarities of the disease are briefly described. In the article it is emphasized that development of the illness with severe manifestations and relapses is more typical  premature infants or newborns with underlying diseases, for individuals with cystic fibrosis, with primary and secondary immunodeficiency conditions, particularly in HIV-infected individuals. Great attention is paid to the modern methods of diagnosis of this disease. The main aspects of treatment and ways of prevention are highlighted.

Key words: Bordetella bronchiseptica, people with immunodeficiency conditions, modern diagnostic methods