Педіатричні аспекти сепсису: доказова база терапії

Сепсис – це системна запальна відповідь організму на інфекцію (підтверджену або ймовірну). Сучасна класифікація сепсису базується на положеннях погоджувальної конференції ACCP/SCCM 1991 року та міжнародної конференції IPSSC 2005 року, де визначено поняття сепсису як синдрому системної запальної відповіді, викликаного інфекцією. При цьому виокремлюють тяжкий сепсис, септичний шок, рефрактерний септичний шок, синдром поліорганної дисфункції.

Синдром системної запальної відповіді (ССЗВ) (systemic inflammatory response syndrome, SIRS) – це системна реакція організму дитини на вплив якихось сильних подразників, зокрема інфекції, що призводить до неконтрольованого викиду ендогенних медіаторів запалення і недостатності механізмів, які обмежували б ефект цих медіаторів, а це в свою чергу спричинює органно-системні ушкодження.

Тяжким називається сепсис, який поєднується з органною дисфункцією, артеріальною гіпотензією, порушенням тканинної перфузії. Септичний шок – це сепсис з ознаками тканинної та органної гіпоперфузії, артеріальною гіпотензією, яка не усувається за допомогою інфузійної терапії. Рефрактерний септичний шок діагностують, коли утримується артеріальна гіпотензія, незважаючи на адекватну інфузію, застосування інотропної і вазопресорної підтримки. Синдром поліорганної дисфункції (СПОД), або синдром поліорганної недостатності, – це дисфункція двох та більше систем у пацієнта.

Реальна частота сепсису у дітей, мабуть, вірогідно невідома. За результатами масштабного епідеміологічного дослідження в США вона становить 3 випадки на 1000 населення на рік (D.C. Angus et al., 2001).

До групи ризику щодо сепсису належать, зокрема, діти з інфекцією ВІЛ/СНІДом, серпоподібноклітинною анемією, аспленією, гематологічними та онкологічними захворюваннями, нейтропенією, діти зі значними опіками, вродженими вадами серця та сечової системи, вродженими імунодефіцитами, а також пацієнти, які тривало перебувають у відділеннях інтенсивної терапії, зазнають тривалий час штучної вентиляції легень, катетеризації судин та застосування інших інвазивних методик.

Викликати сепсис можуть різноманітні збудники, такі як бактерії, гриби і паразити. У дітей після неонатального періоду найбільш частою причиною бактеріального сепсису є інфекція Haemophilus influenzae типу b, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis та Salmonella. Мають велике етіологічне значення Staphylocoсcus aureus, Escherichia coli, стрептококи групи А, Enterococcus faecium. Збудником бактеріємії, що розвинулася в домашніх умовах, найчастіше є S. aureus. В етіології внутрішньолікарняних інфекцій мають особливе значення представники родів Pseudomonas, Klebsiella, Acinetobacter, Enterobacter, Serratia, Candida, Aspergillus та ін. При неклостридіальній анаеробній септицемії бактеріальне дослідження частіше виявляє Bacteroides fragilis.

У цілому, актуальні як грамнегативні мікроорганізми, так і грампозитивні, наприклад метицилінрезистентний золотистий стафілокок (MRSA) та ванкоміцинрезистентний Enterococcus faecium. При локалізації первинного вогнища в легенях, зокрема й при сепсисі, асоційованому зі штучною вентиляцією легень, домінують S. pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, H. influenzae типу b, S. aureus, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.; у кишківнику – представники Enterobacteriaceae, Enterococcus spp.; в органах сечової системи – E. coli, K. pneumoniae; у шкірі та внутрішньовенному катетері – S. aureus et epidermidis. У пацієнтів на тлі патології імунної системи нерідко розвивається грибкова або змішана інфекція. Опортуністична мікрофлора, зокрема цитомегаловірус та гриби, притаманна, зокрема, дітям із інфекцією ВІЛ/СНІДом.

У лікуванні сепсису вкрай важливим є забезпечення прохідності дихальних шляхів, внутрішньовенного доступу, інфузійної, антибактеріальної терапії, за показаннями – інших засобів (інотропні, вазопресорні препарати тощо).

Основа лікування сепсису полягає у ранньому призначенні антимікробних препаратів на фоні патогенетичної терапії, спрямованої на підтримку гемодинаміки, вентиляції, оксигенації, корекції порушень обмінних процесів, а також проведенні посиндромної терапії.

Звичайно, вибір антибіотика має залежати від етіологічного чинника та особливостей клінічної картини, однак до верифікації збудника антибіотикотерапію проводять емпірично. Широко застосовують комбіновану антибіотикотерапію синергічними бактерицидними засобами широкого спектру дії.

Для стартової емпіричної терапії сепсису у раніше здорової дитини, котра не отримувала напередодні захворювання антибіотики, доцільно використовувати цефалоспорин ІІІ генерації (цефтріаксон або цефотаксим) як монотерапію або в поєднанні з амікацином та метронідазолом. Якщо дитина була нещодавно госпіталізована, приймала антибіотикотерапію або має супутні хвороби, слід застосовувати меропенем у комбінації з амікацином. Якщо вона мала тривалу госпіталізацію, зазнала інвазивних процедур, нещодавно приймала потужну антибіотикотерапію, страждає на муковісцидоз, захворювання легенів, імунодефіцити, слід обрати меропенем у поєднанні з ванкоміцином або тейкопланіном. Загалом, при підозрі на стафілококову етіологію використовують ванкоміцин. При підозрі на анаероби та внутрішньочеревну локалізацію – метронідазол або кліндаміцин. При підозрі на грибковий сепсис – амфотерицин. Після введення антибіотика слід уважно моніторувати стан пацієнта, оскільки є загроза раптового судинного колапсу, котрий може бути викликаний бактеріальним лізисом із вивільненням великої кількості ендотоксинів.

Шлях введення антибіотиків при підозрі на сепсис – внутрішньовенний. При розрахунку режиму призначення антибіотиків слід дотримуватися рекомендованих доз для дітей відповідного віку, кратності введення протягом доби з урахуванням кліренсу креатиніну, враховувати можливість наявності менінгіту й здатність антибіотика проникати через гематоенцефалічний бар’єр.

Оцінка ефективності антимікробної терапії та питання її корекції здійснюються через 48-72 години. Якщо виключена інфекційна причина захворювання, то антибіотик відміняють. Тривалість антимікробної терапії сепсису – не менше 10-14 діб, за наявності менінгіту – 3 тижнів, остеомієліту, септичного артриту, пієлонефриту – 4-6 тижнів (рівень доказовості D, клас рекомендацій V).

Для вибору антибіотика при деяких відомих збудниках сепсису доцільно використовувати рекомендації J.S. Bradley та J.D. Nelson (2010-2011), наведені в таблиці.

Проводять інфузійну терапію кристалоїдами, колоїдами. Починають інфузійну терапію із застосуванням кристалоїдів (A, 1b). Інфузійну терапію проводять із метою:
• усунення порушень гемодинаміки;
• відновлення тканинної перфузії;
• корекції порушень гемостазу (водно-електролітного, кислотно-лужного стану);
• дезінтоксикації (зниження концентрації токсичних субстанцій та медіаторів цитокінового каскаду).

Важливим є контроль рівня глюкози, оскільки ризик розвитку гіпоглікемії в маленьких дітей є підвищеним. Обов’язково слід контролювати артеріальний тиск, однак вважається, що сам по собі цей показник не є надійним для оцінки якості реанімації. Метою інфузійної терапії має бути, зокрема, нормалізація часу заповнення капілярів, частоти серцевих скорочень, діурезу, підтримання кінцівок у теплому стані. Якщо артеріальну гіпотензію не вдається скорегувати введенням рідини, застосовують інфузію дофаміну. Лише після відповідного відновлення об’єму рідини, за наявності показань, використовують вазопресорні та кардіоінотропні засоби.

Загалом, у дітей із сепсисом може бути низький серцевий викид і високий системний судинний опір, високий серцевий викид і низький системний судинний опір або низький серцевий викид і низький системний судинний опір. Залежно від зазначеного варіанту розглядається застосування інотропної терапії ізольовано або в поєднанні з вазодилататорами чи вазопресорами. Так, інотропним препаратом першого вибору є дофамін (С, IV).

При низькому серцевому викиді, адекватному середньому тиску та ознаках збільшеного легеневого судинного опору використовують добутамін як препарат першого призначення (С, IV). За наявності шоку, стійкого до дофаміну, вводять адреналін або норадреналін (С, IV). Вважається, що у дітей із так званим «холодним» септичним шоком (холодні кінцівки, мармурова шкіра, послаблений периферичний пульс, час відновлення капілярного кровотоку > 3 с) доцільним є використання адреналіну (епінефрину), а за умови «теплого» септичного шоку (теплі кінцівки, нормальний час заповнення капілярів) – норадреналіну (D, V).

У хворих із низьким серцевим викидом, який не контролюється адреналіном на тлі підвищеного системного судинного опору, розглядають застосування вазодилятаторів (нітропрусид або нітрогліцерин). Якщо пацієнт має низький серцевий викид при нормальному тиску крові на фоні високого судинного опору, розглядають використання інгібіторів фосфодіестерази ІІІ типу (мілрінон, амрінон). Ефективність такого інгібітору фосфодіестерази, як пентоксифілін ще потребує доказів (вважається, що він також зменшує продукування фактора некрозу пухлини). Також слід враховувати вікові обмеження до застосування того або іншого лікарського засобу.

З урахуванням показників гемоглобіну визначають необхідність при трансфузії еритроцитарної маси. Для корекції коагулопатії з’ясовують потребу в свіжозамороженій плазмі, при відповідному рівні зниження тромбоцитів, ознаках кровотечі, потребі в хірургічному втручанні – тромбоцитарної маси. Застосування гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулювального фактора або трансфузії лейкоцитів розглядається в пацієнтів із нейтропенічним сепсисом, при первинному імунодефіциті лейкоцитів.

Достатньо широко використовують внутрішньовенне введення імуноглобуліну, особливе значення має імуноглобулін із підвищеним вмістом IgM. Щодо використання глюкокортикостероїдів, то сучасні рекомендації є суперечливими, однак показання не викликають сумнівів за наявності передбачуваної або доведеної недостатності надниркових залоз. Серед стероїдів обговорюється застосування гідрокортизону, який показаний при рефрактерному шоку, стійкому до катехоламінів (В, 3b).

Адекватна респіраторна підтримка є важливою ланкою лікування. Здійснюють терапію залежно від наявності гнійних вогнищ інфекції, наприклад, дренування абсцесу та інше. Ниркова замісна терапія може бути корисною у дітей із анурією та тяжкою олігурією. Застосування екстракорпоральної мембранної оксигенації обговорюється для пацієнтів із рефрактерним септичним шоком та/або дихальною недостатністю, котра не підтримується загальноприйнятою терапією (С, IV).

Стосовно рекомбінантного людського активованого протеїну С (ендогенного білка з антикоагулянтними та протизапальними властивостями), то його концентрація знижується у хворих із септичним шоком, що, ймовірно, посилює запальну реакцію та сприяє мікротромбоутворенню в судинах і призводить до поліорганної недостатності. Проте у дітей через його антикоагулянтний ефект підвищується ризик тяжкої кровотечі та внутрішньочерепного крововиливу. Досліджень щодо його впливу на рівень смертності дітей із сепсисом для обґрунтованості рекомендацій замало. Щодо заходів профілактики тромбозу, пов’язаних із уведенням гепарину за допомогою венозного катетера, то на сьогодні відповідних досліджень у педіатрії також бракує. Ефективність профілактики стресових виразок у дітей при застосуванні механічної вентиляції за допомогою Н2-блокаторів дотепер вивчена недостатньо.

На жаль, сепсис залишається однією з провідних причин смерті у дітей. За даними S. Santhanam, R.W. Steele (2012), частота смертності від сепсису становить від 9 до 35%. Рівень смертності при сепсисі залежить від виду збудника, імунної відповіді дитини, її віку, первинного вогнища інфекції, наявності синдрому поліорганної дисфункції, своєчасності застосування терапії та її грамотного вибору.

Література

1. American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine Consensus Conference Committee: American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine Consensus Conference. Definition for sepsis and multiple organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis // Crit. Care Med. – 1992. – Vol. 20. – P. 864-874.
2. Angus D.C., Linde-Zwirble W.T., Lidicker J. et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care // Crit. Care Med. – 2001. – Vol. 29 (7). – P. 1303-10.
3. Brierley J., Carcillo J.A., Choong K. et al. Practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal septic shock: 2007 update from the American College of Critical Care Medicine // Crit. Care Med. – 2009. – Vol. 37 (2). – P. 666-88.
4. Brill R.J., Goldstein B. Pediatric sepsis definition; past, present, and future // Pediatr. Crit. Care Med. – 2005. – Vol. 6 (3), Suppl. S. 6-8.
5. Carcillo J.A. Pediatric septic shock and multiple organ failure // Crit. Care Clin. – 2003. – Vol. 19. – P. 431-40.
6. Dellinger R.P., Levy M.M., Carlet J.M. et al. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock // Crit. Care Med. – 2008. – Vol. 36. – P. 296-327.
7. Goldstein B., Giroir B., Randolph A. et al. International pediatric sepsis consens conferente: Definition for sepsis and organ disfunctions in pediatrics // Pediatr. Crit. Care Med. – 2005. – Vol. 6 (1). – P. 2-8.
8. Jafari R.S., McCracken G.H. Sepsis and septic shock: a review for clinicians // Pediatr. Infect. Dis. J. – 1992. – Vol. 1. – P. 739-749.
9. John S. Bradley, John D. Nelson. Nelson’s Pocket Book of Pediatric Antimicrobial Therapy, Eighteenth Edition. American Academy of Pediatrics, 2010-2011, 168 р.
10. Nelson Textbook of Pediatrics. By Robert M. Kliegman, MD, Bonita M.D. Stanton, MD, Joseph St. Geme, Nina Schor, MD, PhD and Richard E. Behrman, MD 19th edition, Saunders, Elsevier Inc., 2011. Parts VIII, IX, XIV, XVII.
11. SGRH Guidelines for Empirical Antibiotic Therapy. Antibiotic Protocol. Pocket Guide. Hospital Infection Control Committee (HICC) Sir Ganga Ram Hospital, 2010, Rajinder Nagar, New Delhi, India, P.14-16.
12. Shankar Santhanam, Robert W. Tolan Jr, Russell W. Steele, Itzhak Brook, Mark R. Schleiss, Mary L. Windle. Medscape. Pediatric Sepsis. Apr. 11, 2012.