Клінічна характеристика і жирнокислотний баланс при біліарній дисфункції та дефіциті заліза у дітей

Відомо, що функціональні розлади біліарного тракту (ФРБТ) – це розлади моторики м’язової стінки жовчного міхура (ЖМ) і/або сфінктерного апарату жовчних протоків, що проявляються неузгодженістю, надмірним чи недостатнім скороченням ЖМ і сфінктерів, порушенням виділення жовчі у дванадцятипалу кишку [1, 2]. ФРБТ на сьогодні є поширеним станом у дітей в Україні, становлячи 65-85% патології жовчних шляхів [3]. Доведено, що ФРБТ можуть стати причиною біліарного сладжу і літогенезу біліарної системи [1, 2, 4]. ФРБТ вважається обов’язковим фактором у формуванні хронічного холециститу і жовчокам’яної хвороби [1, 2, 4].

Залізодефіцитні стани і залізодефіцитна анемія (ЗДА), попри значні зусилля світової медичної спільноти, залишаються поширеними патологічними станами серед дітей і підлітків у всьому світі [7, 8]. Частота залізодефіцитних станів у дітей в Україні, за даними деяких авторів, становить 47,12% для прихованого дефіциту заліза (ДЗ) і 4,8% – для ЗДА [5]. Незважаючи на значну увагу до цієї проблеми, кількість хворих на ЗДА дітей в Україні не зменшується [5]. На наш погляд, це пов’язано з неадекватними діагностикою і клінічним веденням прелатентного і латентного дефіциту заліза (ЛДЗ). У дітей із хронічною патологією шлунково-кишкового тракту ДЗ має особливе значення, оскільки відомо, що при сидеропенії в усіх відділах травного тракту розвиваються поширені дистрофічні процеси. Ці зміни пов’язані з дефіцитом заліза в клітинах слизової оболонки та інших структур і мають значення у формуванні функціональних та морфологічних порушень органів травлення [7, 8]. ДЗ супроводжується порушеннями тонусу і реактивності вегетативної нервової системи, а також нейровегетативної регуляції органів і систем [6, 10]. Вказане порушення є одним із основних факторів у формуванні ФРБТ [2, 4].

Є наукові дані про активацію перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) і порушення обміну вищих жирних кислот (ЖК) при патології жовчних шляхів [4], а також про зв’язок між ПОЛ і обміном заліза в організмі [7, 9, 10]. Основним субстратом ПОЛ є подвійні зв’язки вищих ЖК, а спектр ЖК відображає стан процесів ПОЛ.

Дотепер залишаються недостатньо вивченими особливості поєднаного перебігу ФРБТ і ДЗ у дітей, а також стан жирнокислотного складу біологічних середовищ та роль його дисбалансу при вказаних патологічних станах.

Мета дослідження: встановити вплив дефіциту заліза на клінічні прояви, спектр ЖК еритроцитів, плазми крові і слини у дітей, хворих на ФРБТ.

Матеріали і методи

Обстежено 160 дітей, 88 дівчат та 72 хлопців віком 9-17 років, які проходили лікування з приводу загострення ФРБТ. За результатами показників загального аналізу крові та біохімічного дослідження (сироваткове залізо (СЗ); загальна залізозв’язувальна здатність сироватки крові (ЗЗЗСК); коефіцієнт насичення трансферину (КНТ)) обстежені були розподілені на три групи. У групу І (29 осіб) увійшли діти, хворі на ФРБТ та ЗДА I ст. (гемоглобін 110-114 г/л для дітей до 12 років та 110-119 г/л для дітей віком 12-17 років, еритроцити нижче 3,8 × 10¹²; діагностичні критерії відповідно до Уніфікованого клінічного протоколу «Залізодефіцитна анемія», Наказ МОЗ України від 02.11.2015 р. № 709). В групу ІІ було включено 91 дитину з ЛДЗ (гемоглобін вище 115 г/л для дітей до 12 років та вище 120 г/л для дітей віком 12-17 років, еритроцити вище 3,8 × 10¹², зниження вмісту СЗ, підвищення ЗЗЗСК, КНТ (СЗ/ЗЗЗСК × 100%) нижче 17%). В групу ІІІ було включено 40 пацієнтів із ФРБТ без порушення обміну заліза. Групи були репрезентативними за віком і статтю пацієнтів. Діагноз ФРБТ встановлювали на підставі даних клініко-лабораторного обстеження та інструментальних методик (ультразвукове дослідження органів черевної порожнини, динамічна ультразвукова холецистографія з жовчогінним сніданком). Ультразвукові дослідження проводили на апараті «Siemens G50» за загальноприйнятою методикою, як жовчогінний сніданок застосовували сорбіт.

Критерії включення в дослідження: клініко-інструментальні ознаки ФРБТ, тривалість захворювання від першого встановлення діагнозу не менше 12 місяців, відсутність супутньої патології шлунково-кишкового тракту, отримання поінформованої згоди від учасника дослідження та його батьків (законних представників).

Критерії виключення з дослідження: холецистит або інша супутня патологія органів шлунково-кишкового тракту, прихильність до особливої дієти чи способу харчування (вегетаріанство, веганство тощо), запальні захворювання ротової порожнини, відмова від участі у дослідженні.

Жирнокислотний спектр ліпідів еритроцитів, плазми венозної крові і змішаної слини визначали методом газорідинної хроматографії (хроматограф серії «Цвет-500» із полум’яно-іонізуючим детектором в ізотермічному режимі) за методикою К.М. Синяк (1976). Забір крові для досліджень проводили з кубітальної вени у 1-2 добу перебування в стаціонарі. Слину збирали вранці натщесерце спльовуванням в одноразовий лабораторний посуд, до проведення гігієни ротової порожнини. Як контрольні використані відповідні показники практично здорових дітей зіставного віку, отримані аналогічним методом. Статистичну обробку даних виконано за допомогою Microsoft Excel 2007.

Результати та їх обговорення

При вивченні анамнезу захворювання встановлено, що діти із сидеропенією мали вищу частоту загострень ФРБТ протягом останніх 12 місяців. Так, вона становила 3,03 ± 0,14 у дітей із ЗДА І ст., 2,12 ± 0,09 у пацієнтів із ЛДЗ і 1,43 ± 0,12 у дітей із ФРБТ і нормальними показниками обміну заліза. Загострення ФРБТ у дітей із ЗДА І ст. мали достовірно більшу тривалість (р < 0,05), ніж у дітей із ФРБТ та нормальним обміном заліза (8,8 ± 0,3 і 7,9 ± 0,2 днів відповідно). Середня тривалість загострень ФРБТ у дітей із ЛДЗ становила 8,3 ± 0,1 днів та була вищою, ніж у дітей без сидеропенії, статистично достовірної різниці не досягнуто. Це вказує на обтяження перебігу ФРБТ при поєднанні з ДЗ.

Виявлені при клінічному обстеженні хворих скарги та симптоми були розподілені на три основні групи: біль, диспепсичні і астеновегетативні порушення. Найчастішою скаргою при вступі до стаціонару був біль у правому підребер’ї, спонтанний і пальпаторний, який турбував усіх обстежуваних. Водночас, як у дітей із ЛДЗ (р < 0,05), так і у дітей із ЗДА І ст. (р < 0,01) статистично достовірно частіше спостерігався біль у правому підребер’ї, пов’язаний із психоемоційним напруженням. Так, вказаний симптом турбував 27,6% дітей із ФРБТ і ЗДА I ст. та 20,9% хворих із ФРБТ і ЛДЗ, тоді як хворі без ДЗ скаржилися на посилення болю, пов’язаного з психоемоційним напруженням, тільки в 7,5% випадків.

Астеновегетативні прояви, зокрема підвищена стомлюваність, загальна слабкість, блідість шкірних покривів, запаморочення, періодичний голов­ний біль, були інтенсивнішими і траплялися частіше (р < 0,05) у групах І та ІІ. Абдомінальний біль, пов’язаний із психоемоційним напруженням, а також виразні астеновегетативні симптоми, що об’єктивно не відповідали тяжкості захворювання, вважаємо зумовленими сидеропенією.

Наявність ЛДЗ або ЗДА І ст. у хворих на ФРБТ пов’язана зі змінами в проявах кишкової диспепсії. У пацієнтів із ДЗ частіше (р < 0,05), ніж у групі порівняння, спостерігалося зниження апетиту, метеоризм і порушення випорожнень із переважанням закрепів. За даними копрологічного дослідження, у дітей із ФРБТ і ДЗ частіше (р < 0,05) виявлялася стеаторея 2-го типу та перетравлювана рослинна клітковина в калі. Таким чином, сидеропенія у дітей із ФРБТ асоціюється з погіршенням процесів травлення і всмоктування в кишківнику.

При ультразвуковому обстеженні органів черевної порожнини у пацієнтів встановлено статистично достовірні відмінності щодо форми і розміру ЖМ у дітей І та ІІ груп у порівнянні з хворими ІІІ групи. ЖМ у пацієнтів із ФРБТ і ДЗ достовірно частіше (р < 0,01), ніж у дітей із ФРБТ, був збільшений у розмірах, розтягнутий. У групах І і ІІ вказана характеристика ЖМ була виявлена у 65,8% хворих і статистично достовірно (р < 0,01) переважала у порівнянні з кількістю випадків незміненого за розміром ЖМ (18,3%) та дисформії ЖМ (15,9%). У групі І у 55% пацієнтів ЖМ мав нормальну форму та розмір, що статистично значуще (р < 0,01) переважало кількість випадків збільшення розмірів ЖМ (25%) та дисформії ЖМ (20%).

Показник критерію Пірсона (χ² = 23,96 при критичному значенні χ² = 9,21 за рівня значущості p < 0,01) вказує на наявність зв’язку між ДЗ та збільшеним у розмірах, розтягнутим ЖМ при ФРБТ у дітей.

За результатами динамічної ультразвукової холецистографії з жовчогінним сніданком, у хворих було діагностовано один із типів ФРБТ відповідно до встановленої моторної здатності ЖМ (гіпер-, гіпо- або нормокінетична форма) і виявлених змін тонусу сфінктерного апарату жовчовивідних шляхів (гіпер-, гіпо- або нормотонічна форма). У пацієнтів із сидеропенією було виявлено статистично достовірно вищу (р < 0,05) частоту зниження моторної здатності ЖМ, яка становила 79,3% і 78% відповідно в групах І і ІІ проти 42,5% у групі ІІІ. Варто зазначити, що знижена функціональна здатність (гіпокінетика) жовчного міхура, виявлена у пацієнтів із ФРБТ та ЗДА І ст., а також у хворих на ФРБТ та ЛДЗ, за сучасними науковими даними, вважається попередницею холецистолітіазу [1, 2, 4].

Встановлено відмінності в розподілі за типом дисфункції біліарної системи в групах пацієнтів із ФРБТ і залізодефіцитними станами (групи І і ІІ) у порівнянні з групою з ФРБТ без ДЗ (група ІІІ). У хворих із ЗДА І ст., а також у пацієнтів із ЛДЗ виявлявся переважно гіпотонічно-гіпокінетичний тип ФРБТ (58,6% і 41,8% відповідно). Також у пацієн­тів вказаних груп із високою частотою виявлявся нормотонічно-гіпокінетичний тип ФРБТ (20,7% і 27,5% відповідно). У дітей із ФРБТ і нормальним обміном заліза спостерігалися гіпо- і гіпермоторні типи функції жовчних ходів, без переважання будь-якої форми розладів. Заслуговує на увагу статистично достовірно (р < 0,05) нижча частота гіперкінетичних форм ФРБТ у хворих із залізодефіцитними станами. У групі дітей із ЗДА І ст. гіперкінетичні форми ФРБТ виявлені не були, а серед пацієнтів із ЛДЗ вказаний тип дисфункцій був діагностований у 4,4% пацієнтів, тоді як у хворих із нормальними показниками обміну заліза гіперкінетичні форми ФРБТ діагностовані у 40% випадків. Вважаємо, що це відповідає науковим даним про те, що форми ФРБТ із підвищеною моторикою жовчних шляхів внаслідок виснаження регуляторних та адаптаційних механізмів через деякий час можуть трансформуватися в гіпомоторні [2]. Переважання гіпомоторних форм ФРБТ у дітей із залізодефіцитними станами вказує на більш глибоку функціональну недостатність жовчних ходів у цих пацієнтів, яку можна вважати свідченням негативного впливу залізодефіциту на функціонування біліарної системи. Очевидно, ДЗ сприяє формуванню зниженої моторної здатності жовч­них шляхів, що є клінічно несприятливим з огляду на можливість біліарного сладжу та подальшого утворення каменів жовчних ходів [1, 2].

Проведено газохроматографічний аналіз спектра ЖК ліпідів еритроцитів, плазми крові і змішаної слини в групах дітей із ФРБТ у фазі загострення (зразки отримано протягом перших 24 годин перебування в стаціонарі) (таблиця). Визначали концентрацію наступних жирних кислот: лауринова (С12:0), міристинова (С14:0), пентодеканова (С15:0), пальмітинова (С16:0), маргаринова (С17:0), стеаринова (С18:0), олеїнова (С18:1), лінолева (С18:2), ліноленова (С18:3), арахідонова (С20:4).

Як видно з таблиці, було виявлено різницю між спектрами ЖК еритроцитів хворих усіх груп та відповідними показниками контрольної групи. Основу жирнокислотного спектра еритроцитів у здорових дітей становлять пальмітинова (С16:0), стеаринова (С18:0), олеїнова (С18:1), лінолева (С18:2) та арахідонова (С20:4) кислоти. У дітей із ФРБТ встановлено односпрямовані зміни в складі ЖК еритроцитів, що полягали у наявності, додатково до згаданих ЖК, лауринової (С12:0), мірістинової (С14:0), пентодеканової (С15:0), маргаринової (С17:0), ліноленової (С18:3) кислот. Таким чином, жирнокислотний спектр еритроцитів у пацієнтів із загостренням ФРБТ був змінений за рахунок вкорочення вуглеводневих ланцюгів ЖК. Крім того, встановлено підвищену насиченість жирнокислотного складу ліпідів еритроцитів у зразках, отриманих від пацієнтів усіх дослідних груп у порівнянні з показниками контроль­ної групи (р < 0,05) за рахунок підвищення насичених жирних кислот (НЖК) та зменшення ненасичених (ННЖК) і поліненасичених жирних кислот (ПНЖК). У хворих І і ІІ груп виявлені зміни показників ЖК еритроцитів були більш вираженими. Зокрема, у хворих на ФРБТ і ЗДА І ст. у порівнянні з показниками дітей із ФРБТ без ДЗ виявлено статистично достовірно вищі (р < 0,05) рівні мірістинової (С14:0), стеаринової (С18:0) кислот, а у пацієнтів із ФРБТ і ЛДЗ пентодеканової (С15:0) кислоти. Сумарний рівень НЖК був підвищений на 20,3% в групі І і на 15,3% у групі ІІ у порівнянні з групою ІІІ. Встановлено статистично достовірне зниження (р < 0,05) частки ННЖК і ПНЖК у жирнокислотному спектрі еритроцитів дітей І і ІІ груп у порівнянні з пацієнтами ІІІ групи (рис. 1). Ці зміни відбувалися переважно за рахунок зниження вмісту олеїнової, лінолевої і арахідонової ЖК (на 21,5%, 24,7% і 19,5% відповідно) в еритроцитах у дітей із ФРБТ і ЗДА І ст. та за рахунок олеїнової і арахідонової ЖК (на 15,8% і 22,0% відповідно) у пацієнтів із ФРБТ і ЛДЗ.

Рисунок 1. Середні значення і співвідношення вмісту НЖК і ННЖК еритроцитів у обстежених дітей із ФРБТ у стадії загострення

 

Рисунок 1. Середні значення і співвідношення вмісту НЖК і ННЖК еритроцитів у обстежених дітей із ФРБТ у стадії загострення

Отримані показники свідчать про порушення ліпідного метаболізму в біомембранах еритроцитів. Виявлені зміни спектра ЖК можуть бути наслідком накопичення в біологічних середовищах організму вільних радикалів і активування процесу ПОЛ.

Характер змін спектра ЖК плазми венозної крові (див. таблицю) хворих усіх груп мав однакову спрямованість зі змінами жирнокислотного спектра еритроцитів та відрізнявся від показників контрольної групи підвищеною насиченістю жирнокислотного складу ліпідів. Фракційний склад насичених жирних кислот у групах дітей із ФРБТ відрізнявся від контролю за рахунок підвищення рівня всіх досліджуваних жирних кислот, з особливо вираженим підвищенням вмісту міристинової і пальмітинової ЖК, що приводило до підвищення вмісту суми НЖК (р < 0,05 у всіх групах). При цьому сума ПНЖК статистично достовірно зменшувалася (р < 0,05), переважно за рахунок лінолевої та арахідонової ЖК (р < 0,05) (рис. 2).

Рисунок 2. Середні значення і співвідношення вмісту НЖК і ННЖК плазми венозної крові у обстежених дітей із ФРБТ у стадії загострення

 

Рисунок 2. Середні значення і співвідношення вмісту НЖК і ННЖК плазми венозної крові у обстежених дітей із ФРБТ у стадії загострення

Дані рисунку 2 вказують на підвищене значення відношення НЖК/ННЖК в усіх дослідних групах у порівнянні з контролем. У групах І і ІІ цей показник був вищим (на 33% і 21% відповідно), що відображує більш глибокі відхилення показників жирнокислотного складу плазми крові у пацієнтів цих груп. Це свідчить про зрушення антиоксидантної рівноваги в гідрофільних середо­вищах організму пацієнтів. Водночас відхилення відношення НЖК/ННЖК у плазмі крові хворих усіх груп було менш вираженим, ніж відповідні зміни показників жирнокислотного спектра еритроцитів, за однакової спрямованості вказаних змін. Слід зазначити, що склад жирних кислот еритроцитів, який відображає жирнокислотний спектр клітинних мембран і адекватність процесів підтримки внутрішньоклітинного гомеостазу, є більш стабільним у порівнянні з відповідними показниками плазми крові. Зміни ліпідного спектра біомембран більш консервативні, ніж відповідні зміни в складі ліпідів плазми крові. Окрім того, показники жирнокислотного складу плазми відображають не лише антиоксидантний статус, а й енергетичний обмін організму. Показники жирних кислот плазми крові пов’язані з біологічною функцією інсуліну і тиреоїдних гормонів. Вищі жирні кислоти, зокрема пальмітинова і олеїнова, є енергетичним субстратом для поперечно-посмугованої мускулатури і серцевого м’яза, а також запасаються в адипоцитах [6]. З огляду на це, вважаємо закономірною меншу виразність зрушень жирнокислотного спектра плазми крові в порівнянні із вказаними показниками еритроцитів у обстежених пацієнтів.

Основу спектра вищих ЖК слини як у хворих дітей (див. таблицю), так і в групі контро­лю, становили пальмітинова (С16:0), олеїнова (С18:1) і лінолева (С18:2) ЖК. При порівнянні складу жирнокислотного компонента слини в групах пацієнтів із відповідними показниками контрольної групи виявлено значне зниження (р < 0,05) рівнів лінолевої (С18:2), ліноленової (С18:3) і арахідонової (С20:4) кислот і зростання (р < 0,05) рівня міристинової (С14:0), появу в спектрі пентадеканової (С15:0) і маргаринової (С17:0) ЖК. Ці зміни були більш вираженими у хворих І і ІІ груп. Зокрема, вміст лінолевої (С18:2) ЖК в слині пацієнтів із ФРБТ і ЗДА І ст. був знижений на 20% у порівнянні із показником пацієнтів групи ІІІ; ліноленової (С18:3) – на 60,0% і 40,0% у групах І і ІІ відповідно, при порівнянні з групою ІІІ; арахідонової (С20:4) – на 65,6% у групі І і на 44,9% у групі ІІ у порівнянні з групою ІІІ. Таким чином, у пацієнтів із ФРБТ і дефіцитом заліза спостерігалося виразне зниження вмісту ненасичених ЖК змішаної слини.

Композиційні зміни ЖК у слині за більшістю показників виявилися подібними до змін у плазмі крові (збільшення вмісту С14:0, поява С15:0, С17:0, зниження рівня С18:2 і С20:4). Водночас ці зміни, за однакової спрямованості, були більш вираженими в слині, ніж у плазмі крові хворих. Цей факт можна пояснити спотворенням функції слинних залоз в умовах порушеної нейровегетативної регуляції шлунково-кишкового тракту, яка спостерігається при ФРБТ та поглиблюється при сидеропенії [2, 4, 7, 10].

Рисунок 3. Середні значення і співвідношення вмісту НЖК і ННЖК слини в обстежених групах дітей із ФРБТ у стадії загострення

 

Рисунок 3. Середні значення і співвідношення вмісту НЖК і ННЖК слини в обстежених групах дітей із ФРБТ у стадії загострення

Як видно з рисунку 3, при загостренні ФРБТ у дітей виявляється підвищення насиченості жирнокислотного спектра слини, більш виражене у дітей із ФРБТ і ДЗ (групи І і ІІ). Ці відхилення вказують на активацію ПОЛ та зниження антиоксидантної здатності слини.

При порівнянні змін у співвідношенні НЖК/ННЖК еритроцитів, плазми крові і змішаної слини обстежених хворих найбільш виражене відхилення цього показника від контролю виявлено у зразках слини пацієнтів. Це, на нашу думку, вказує на роль слини і гематосаліварного бар’єру в компенсації метаболічних зрушень [9] при ФРБТ, особливо виражених при гіпоксії внаслідок дефіциту заліза у хворих І і ІІ груп.

Таким чином, однакова спрямованість змін жирнокислотного спектра слини, плазми крові і еритроцитів свідчить про можливість і актуальність аналізу слини як біологічного матеріалу з метою діагностики стану процесів ПОЛ у дітей із ФРБТ. Тим самим підтверджується універсальність і значення дослідження слини з діагностичною метою у дітей.

Виявлені особливості перебігу ФРБТ у дітей із дефіцитом заліза вказують на необхідність додаткових лікувально-реабілітаційних заходів у зазначеної групи пацієнтів.

Досвід роботи кафедри педіатрії післядипломної освіти НМУ імені О.О. Богомольця показав, що ефективним у комплексному лікуванні поєднаної патології дисфункцій біліарного тракту та залізодефіциту є комбінований препарат заліза, міді та марганцю Тотема, який дає змогу отримати позитивну динаміку клінічних симптомів, є безпечним у використанні, дає змогу ліквідувати залізодефіцит та зменшити вираженість перебігу основного захворювання – ФРБТ.

Клініко-лабораторні дослідження щодо оптимізації лікувальних заходів дітям із функціональними розладами біліарного тракту, поєднаними із залізодефіцитом різного ступеня, із застосуванням комбінованого препарату Тотема будуть представлені у наступних наших роботах.

Висновок

1. При дефіциті заліза у дітей спостерігається обтяжений перебіг ФРБТ, а саме підвищена частота і тривалість загострень ФРБТ, а також більш виражена диспепсична і астеновегетативна симптоматика при загостренні в порівнянні з дітьми із ФРБТ і нормальними показниками обміну заліза.

2. Сидеропенія у дітей із ФРБТ асоціюється (р < 0,05) зі збільшеним у розмірах гіпомоторним ЖМ і гіпотонічно-гіпокінетичним типом ФРБТ, що є клінічно несприятливим з огляду на можливість холелітіазу.

3. У дітей із ФРБТ виявлялися зміни жирнокислотного спектра еритроцитів, плазми крові і слини, які мали однакову спрямованість та характеризувалися підвищенням вмісту НЖК і зниженням вмісту ННЖК переважно за рахунок ПНЖК. Порушення спектра ЖК у пацієнтів із ФРБТ було статистично достовірно (р < 0,05) більш значним при ЛДЗ і ЗДА І ст., що вказує на виражене підвищення ПОЛ при поєднанні ФРБТ і залізодефіцитних станів.

Список літератури

1. Ильченко И.А. Значение билиарных дисфункций в патогенезе желчнокаменной болезни / И.А. Ильченко, О.В. Делюкина //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2011. – № 7. – С. 70-78.

2. Лоранская И.Д. Функциональные расстройства билиарного тракта / И.Д. Лоранская. — М.: Форте принт, 2013. – 92 с.

3. Наказ МОЗ України № 59 від 29.01.2013 р. Уніфіковані клінічні протоколи медичної допомоги дітям із захворюваннями органів травлення // Современная педиатрия. – 2013. – № 4. – С. 20-31 (Нормативний документ МОЗ України).

4. Сміщук В.В. Клініко-патогенетичні механізми розвитку холелітіазу у дітей та шляхи його запобігання: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.01.10 / В.В. Сміщук; Нац. мед. ун-т ім. О.О. Богомольця МОЗ України. – К., 2015. – 22 с.: табл., іл. - Бібліогр.: с. 18-19.

5. Шадрін О.Г. Проблемні питання харчування дітей раннього віку та шляхи їх вирішення / О.Г. Шадрін, Г.А. Гайдучик // Український медичний часопис. – 2016. – III/IV, 2 (112) – С. 68-69.

6. Bolsoni-Lopes A. Palmitoleic acid (n-7) increases white adipocytes GLUT4 content and glucose uptake in association with AMPK activation / A. Bolsoni-Lopes, W.T. Festuccia, P. Chimin, T.S. Farias, F.L. Torres-Leal, M.M. Cruz, P.B. Andrade, S.M. Hirabara, F.B. Lima, M.I. Alonso-Vale // Lipids Health Dis. 2014 Dec 20; 13: 199. doi: 10.1186/1476-511X-13-199.

7. De Andrade Cairo R.C. Iron deficiency anemia in adolescents; a literature review / De Andrade Cairo R.C., Rodrigues Silva L., Carneiro Bustani N., Ferreira Marques C.D. //Nutr Hosp. 2014 Jun 1; 29 (6): 1240-9. doi: 10.3305/nh.2014.29.6.7245. Review.PMID:24972460

8. Laass M.W., Straub S., Chainey S., Virgin G., Cushway T. Effectiveness and safety of ferric carboxymaltose treatment in children and adolescents with inflammatory bowel disease and other gastrointestinal diseases. BMC Gastroenterol. 2014 Oct 17; 14: 184. doi: 10.1186/1471-230X-14-184.PMID:25326048.

9. Peluso I. Salivary and urinary total antioxidant capacity as bio­mar­kers of oxidative stress in humans / I. Peluso, A. Raguzzini // Patholog Res Int. 2016; 2016: 5480267. doi: 10.1155/2016/5480267. Epub 2016 Feb 7. Review. PMID: 26966611.

10. Yokusoglu M. The altered autonomic nervous system activity in iron deficiency anemia / M. Yokusoglu, O. Nevruz, O. Baysan, M. Uzun, S. Demirkol, F. Avcu, C. Koz, T. Cetin, A. Hasimi, A. Ural, E. Isik // Tohoku J Exp Med. 2007 Aug; 212 (4): 397-402. PMID:17660705.