Гемофилия у детей: этиопатогенез, клинические проявления, диагностические подходы

Гемофилии – группа заболеваний, возникновение геморрагического синдрома при которых обусловлено дефицитом факторов свертывания, т. е. патологией вторичного (коагуляционного) звена гемостаза.

Среди них выделяют:

• наследственные:

– гемофилия А (классическая, дефицит фактора VIII);

– гемофилия В (болезнь Кристмаса, дефицит фактора IX);

• приобретенные формы гемофилии.

Дефицит фактора ХI (болезнь Розенталя), ранее выделяемый как гемофилия С, сейчас отнесен к группе редких коагулопатий.

Приобретенные формы гемофилии у детей встречаются крайне редко и развиваются, как правило, при появлении антител к факторам свертывания при аутоиммунных и миелопролиферативных заболеваниях.

Гемофилии А и В входят в группу геморрагических диатезов и являются наследственными коагулопатиями. Это рецессивно наследуемые, сцепленные с полом (Х-хромосомой) заболевания, характеризующиеся резко замедленной свертываемостью крови и повышенной кровоточивостью из-за недостаточности коагуляционной активности VIII или IX плазменных факторов свертывания крови.

В МКБ-10 они соответственно имеют следующие шифры и обозначения: D66 Наследственный дефицит фактора VIII; D67 Наследственный дефицит фактора IX.

История. Гемофилия относится к числу заболеваний, известных с очень давних времен. Первые из известных описаний симптомов, похожих на проявления гемофилии, были сделаны на иврите еще в ІІ ст. до н. э. Примечательно, что библейские мудрецы, благодаря традиции скрупулезного слежения за родословными, проникли в сущность гемофилии глубже, чем медики и биологи начала ХХ в. Так, гемофилия как наследственное заболевание была описана еще в Талмуде в V ст. н. э., где приводится описание случаев смерти мальчиков от ритуального обрезания. В одном из трактатов Вавилонского Талмуда сообщалось о четырех сестрах из Сефориса, три из которых потеряли сыновей после проведения ритуала обрезания, четвертая же из сестер пошла к рабби Симеону, сыну Гамалиэля, и тот сказал ей: «Откажись от обрезания, потому что есть семьи, у которых кровь жидкая, тогда как в других семьях она свертывается». В результате этого составители Талмуда дают четкие рекомендации (фактически формулируют противопоказания): «Смерть от кровотечения освобождает от обрезания всех родных братьев умершего мальчика, а также его двоюродных братьев, но только по женской линии, а не по мужской».

Подробное описание гемофилии сделано Джоном Конрадом Отто, исследователем из Филадельфии. В 1803 г. он опубликовал свою научную работу на тему повышенной кровоточивости. Детально изучая генеалогию одной из семей, Отто сделал вывод о наследственной склонности к повышенной кровоточивости у мальчиков. В последующем знаменитый ученый Иоганн Лукас Шенлейн назвал эту болезнь «геморрафилия», что в переводе с латинского означает «склонность к кровотечению». Предполагается, что студенты, слушавшие лекции Шенлейна, «окрестили» болезнь более благозвучным, но ничего не выражающим названием «гемофилия». Однако, все же, общепризнанным является мнение, что термин «гемофилия» был предложен в 1828 г. Ф. Хопффом. Как самостоятельное заболевание гемофилия была описана лишь в 1874 г. В. Фордайсом. В России подробное описание этой болезни принадлежит приват-доценту Московского университета А.П. Полетаеву, который в 1913 г. в книге «Геморрагические болезни» описал особенности ее наследования и клиническую симптоматику.

Гемофилию А довольно часто называют «царской» (реже – «венценосной») болезнью. Это связано с тем, что самой известной носительницей гемофилии в истории была королева Виктория. Предполагается, что в ее генотипе произошла мутация de novo, поскольку в семьях ее родителей гемофилики не зарегистрированы. Королева Виктория передала мутировавший ген сыну Леопольду (герцогу Олбани) и некоторым из своих дочерей. Это привело к распространению гемофилии в царствующих семьях Европы, включая королевские семейства Испании, Германии и России. Гемофилией страдали внуки и правнуки королевы, родившиеся от дочерей или внучек, включая российского цесаревича Алексея, сына российского императора Николая II.

Гемофилия В как отдельное заболевание была выявлена только в 1952 г. Часто эту форму называют еще «болезнью Кристмаса» по фамилии первого больного мальчика, у которого при обследовании было доказано ее наличие.

Степень тяжести гемофилии определяется по уровню активности фактора VIII (IX) в крови в процентах от нормального (норма для фактора VIII – 56-110%):

• тяжелая форма – < 2,0%;
• гемофилия средней тяжести – уровень фактора 2,1-5,0%;
• легкая форма – > 5,0%.

По классификации З. Баркагана (1980), широко используемой ранее, дополнительно выделяются «скрытая» и «крайне тяжелая» формы с уровнями активности фактора 13-55% и 0-1% соответственно.

Осложнениями гемофилии являются:

• постгеморрагическая анемия;
• кровоизлияния в жизненно важные органы (головной, спинной мозг);
• хроническая гемофилическая артропатия (хронический синовиит, деформирующая артропатия);
• хроническая боль;
• контрактуры;
• переломы;
• псевдоопухоли (мягких тканей, костей);
• заражение трансмиссивными агентами (вирусы гепатитов А, В, С, ВИЧ, парвовирус В19 и др.);
• ингибиторная форма.

Частота заболевания

Заболеваемость гемофилией колеблется в разных странах от 6,6 до 20 случаев на 100 тыс. жителей мужского пола или 1:5-10 тыс. новорожденных мальчиков, из этого числа около 87-94 % приходится на гемофилию А. Гемофилия В регистрируется у 1:30-50 тыс. новорожденных лиц мужского пола и составляет 8-15% всех случаев гемофилии. Во всем мире насчитывается приблизительно 350 тыс. больных гемофилией А с тяжелой или среднетяжелой формой заболевания и около 20 тыс. больных гемофилией В. В Украине зарегистрировано около 3 тыс. человек, страдающих гемофилией. Считается, что фактически этих больных значительно больше, так как не учтены пациенты с легкой степенью заболевания.

Отмечается неуклонный рост числа больных гемофилией, что связано с прогрессом в лечении, достижением больными репродуктивного возраста, а также ростом частоты спонтанных мутаций, ведущим к увеличению числа больных и носителей гемофилии.

Генетические аспекты

Геном человека состоит из приблизительно 100 000 генов. В них содержатся генетические «инструкции» на всю жизнь. Как известно, одну половину генома ребенок получает от матери, другую – от отца. Из имеющихся у человека 46 хромосом лишь 2 (X и Y) определяют пол малыша: девочки имеют две X-хромосомы (XX), мальчики X и Y (XY). При этом мальчики получают X-хромосому от матери и Y – от отца, а девочки – по X-хромосоме от каждого из родителей. Гены, отвечающие за синтез факторов VІІІ и ІX, расположены на Х-хромосоме и наследуются как рецессивный признак.

Локализующийся в Х-хромосоме ген гемофилии передается от больного гемофилией всем его дочерям, и они в дальнейшем передают этот ген своим потомкам. Все сыновья больного остаются здоровыми, так как получают единственную Х-хромосому от здоровой матери. Женщины – кондукторы заболевания, имеющие вторую нормальную Х-хромосому, как правило, не страдают кровоточивостью, но активность фактора VIII у них снижена в среднем в 2 раза. У половины (50%) сыновей этих женщин, имеющих ген гемофилии, есть шансы родиться больными (при равной возможности получить от матери патологическую или нормальную Х-хромосому), а половина (50%) дочерей – стать передатчицами болезни (рис. 1).

Все сыновья больного гемофилией не страдают этим заболеванием, дочери же являются облигатными кондукторами гемофилии (носителями аномальных генов). В связи с этим они могут передавать заболевание не только своим сыновьям, но через дочерей-кондукторов и внукам, правнукам и более позднему потомству мужского пола. Заболевание наследуется от деда к внуку.

Наследственный (семейный) характер заболевания имеют около 70% больных, остальные – спорадический. Примерно у 30% больных не удается отчетливо проследить наследование заболевания, в таких случаях предполагают спонтанную мутацию генов в Х-хромосоме. Случайная генная мутация может произойти в любое время у какого-нибудь родственника пробанда в период овуляции или сперматогенеза в каком-либо поколении и оставаться скрытой в течение многих поколений женщин-носителей до тех пор, пока случайно Х-хромосома, несущая ген гемофилии, не передается мальчику. Мутации в гене возникают в сперматогенезе в 3-5 раз чаще, чем в оогенезе. Это означает, что в 80-86% спорадических случаев гемофилии матери являются носителями мутации, возникшей в зародышевых клетках их отца. Обнаружена четкая корреляция между возрастом отца и вероятностью получения от него мутации дочерью-носительницей: средний возраст отца составляет 40 лет.

Новые мутации, по-видимому, достаточны для сохранения постоянной частоты заболевания, поскольку гены гемофилии утрачиваются вследствие естественного отбора. Если утрата генов точно уравновешивается появлением новых мутантных генов, то на протяжении многих поколений может сохраняться постоянство частоты данного гена. По мере внедрения современных методов лечения равновесие сдвигается, интенсивность отбора снижается и частота гена возрастает до тех пор, пока не установится новое равновесие между мутацией и отбором.

Поскольку брак и рождение ребенка у мужчины, страдающего гемофилией, и женщины-кондуктора регистрируется редко, сыновья больных, как правило, не наследуют этого заболевания, а у дочерей проявления гемофилии в мировой литературе описаны лишь в 60 случаях. Гемофилия у женщин встречается очень редко: в случае брака больного гемофилией с женщиной-носительницей гена гемофилии или при синдроме Тернера (полной или частичной моносомии по X-хромосоме).

Гемофилия А вызвана дефицитом или молекулярной аномалией прокоагулянтной части фактора VIII (антигемофильного глобулина) с рецессивным, сцепленным с Х-хромосомой типом наследования.

Гемофилия В – наследственная коагулопатия, обусловленная дефицитом активности фактора IX (плазменного компонента тромбопластина). Как и гемофилия А, передается по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу.

К настоящему времени картированы гены, контролирующие синтез факторов VIII или IX и отвечающие за развитие гемофилии. Установлено, что ген, кодирующий синтез фактора VIII, расположен на длинном плече Х-хромосомы в локусе Xq 28 и состоит из 26 экзонов и 25 интронов (зрелый протеин содержит 2332 аминокислоты), а ген фактора IX расположен в локусе Xq 27 длинного плеча X-хромосомы и состоит из 8 экзонов и 7 интронов.

Ген фактора VIII велик по размеру и насчитывает около 186 тыс. пар оснований ДНК; известны его мутации множества типов: дупликации, делеции, сдвиги рамки считывания, включения новых оснований. Более чем в половине случаев происходит инверсия последовательности нуклеотидов. В 40% случаев наблюдаются инверсии интрона 22 в гене VIII фактора, что сопровождается низким уровнем этого фактора и тяжелыми фенотипическими проявлениями заболевания. В 20-30% случаев изменения касаются интрона 1, а в остальных случаях выявляются другие виды генных мутаций (делеции, инсерции и др.). При тяжелой форме гемофилии превалируют два вида генных мутаций.

Ген фактора IX состоит из порядка 34 тыс. пар оснований ДНК. Структурный ген фактора IX не связан с фактором VIII, так как располагается на другом конце Х-хромосомы. Ген фактора IX мутирует в 7-10 раз реже, чем ген фактора VIII, поэтому болезнь Кристмаса встречается реже, чем гемофилия А. У большинства больных гемофилией B в плазме отсутствует антиген фактора IX, иммунные формы встречаются редко.

Интерес к характеру этих мутаций вырос в связи с возможностью прогнозирования развития ингибиторных форм у больных гемофилией А, а также с разработкой генной терапии гемофилии. Так, например, у пациентов, у которых обнаруживаются беспорядочные мутации или малые делеции, иммунные антитела к фактору VIII, с которыми связана ингибиторная форма гемофилии, возникают в 4 и 7% случаев соответственно, а при инверсии интрона 22 с большим числом делеций – в 34-38%. В последнем варианте происходит синтез дефектного, усеченного белка (truncated) или фактор VIII вообще не синтезируется. При менее выраженных генных повреждениях синтезируемый собственный белок менее отличим по антигенным особенностям от экзогенного, вводимого с целью заместительной терапии. В тех более редких случаях, когда ингибиторные антитела возникают при гемофилии В, всегда выявляются большие делеции в сочетании с другими генными мутациями.

В то же время роль HLA-системы в возникновении ингибиторных форм гемофилии минимальная, т. е. обнаруживается лишь слабая корреляционная связь с аллелями класса I и II.

Патогенез гемофилии

Концентрация VIII и IX факторов в крови в норме невелика (соответственно 1-2 мг и 0,3-0,4 мг на 100 мл или одна молекула VIII фактора на 1 млн молекул альбумина), но при дефиците одного из факторов нарушается процесс свертывания крови в первую его фазу (образование тромбопластина) по внутреннему пути активации, что обусловливает отсроченный гематомный тип кровоточивости.

Ранний (первый) этап свертывания крови известен как процесс тромбопластинообразования. Он протекает нормально только при достаточной концентрации факторов VIII и IX. Продолжительность его составляет около 15 мин. После появления в крови активного тромбопластина весь последующий процесс свертывания крови происходит практически мгновенно. При гемофилии нарушена именно эта, плазменная фаза гемостаза, чем объясняется особенный, характерный только для данного заболевания, тип кровоточивости. Сразу после травмы кровотечения может и не быть, так как нормально функционирует сосудисто-тромбоцитарный (первичный) гемостаз, который и обеспечивает образование первичного тромба (рис. 2 ).

Так как первичный тромб не в состоянии обеспечить окончательную остановку кровотечения, а при гемофилии страдает вторичный гемостаз, т. е. формирование окончательного (фибринового) тромба (рис. 3), то происходит возобновление кровотечения, которое возникает внезапно, чаще всего через несколько часов (иногда на следующие сутки) после травмы (вмешательства). Оно может продолжаться длительно, но важной его особенностью является отсутствие нарастания объема кровопотери.

Весьма образной является аналогия значимости взаимодействия многих факторов свертывания крови с известной голландской притчей, согласно которой мальчик спасает город от наводнения, затыкая дырочку в дамбе пальчиком.

Клиническая картина

Клиническая картина гемофилии характеризуется геморрагическим синдромом, который проявляется в виде:

• гематом;
• гемартрозов;
• кровотечений.

Отличительной особенностью геморрагического синдрома при гемофилии является его неадекватность тяжести травмы. Типичным для гемофилии является рецидивирование геморрагического синдрома.

Гематомы

Характерным проявлением гемофилии является образование гематом различной локализации (подкожных, межмышечных, ретроперитонеальных, поднадкостничных, субсерозных и др.), имеющих тенденцию к распространению. Рассасывание их происходит медленно. Излившаяся кровь долгое время остается жидкой, поэтому легко проникает в ткани и распространяется вдоль фасций (рис. 4).

Угрозу для жизни представляют ретроперитонеальные гематомы, которые могут симулировать клинику острого аппендицита. Субсерозные гематомы кишечника могут быть причиной частичной непроходимости, ингибировать стенку и прорываться в просвет кишечника. В ряде случаев обширные гематомы могут сдавливать нервные стволы или крупные артерии, вызывая нарушение чувствительности и движений. Сжатие гематомой сосудов может обусловить некротизирование тканей, разрушение значительных участков костей и образование так называемых гемофилических псевдоопухолей.

Формирование гематом сопровождается местными (ощущением жара, онемения и покалывания, болезненности, ограничения движения за счет компенсаторного мышечного спазма) и общими симптомами (нарушением общего состояния, лихорадки во время рассасывания гематомы, слабости, недомогания, нарушениями сна и аппетита). При излитии большого объема крови развивается анемия.

Кровотечения

Различают наружные и внутренние кровотечения. Наружные кровотечения из носа, десен, слизистых оболочек ротовой полости выявляются у 75% больных детей. Желудочно-кишечные и почечные кровотечения встречаются редко, они могут возникать в результате травм или после различных манипуляций. В частности, у 14-30% больных гемофилией наблюдаются длительные почечные кровотечения, причем гематурия носит спонтанный характер и может привести к анемизации больного. Развитие внутреннего кровотечения, как правило, сопровождается острой болью.

По степени опасности для жизни выделяют две общие категории кровотечений:

• обычные
• жизнеугрожающие.

Обычные кровотечения развиваются в суставах, мышцах и мягких тканях. Жизнеугрожающие кровотечения происходят в жизненно важные органы. Возможны кровоизлияния в головной мозг, мозговые оболочки. В частности, кровоизлияние в спинномозговой канал при травме может привести к летальному исходу или параличу. И хотя жизнеугрожающие кровотечения развиваются крайне редко (частота их составляет 5-10%), они опасны из-за возможного смертельного исхода или развития тяжелого органического поражения нервной системы. Тяжесть кровоизлияния неадекватна травме, а клиника кровоизлияния проявляется через некоторое время после травмы (до суток). Особую опасность для жизни представляет ретрофарингеальное кровотечение, так как оно может спровоцировать удушье за счет скопления сгустков крови в верхних дыхательных путях.

Как отмечалось ранее, особенностью геморрагического синдрома при гемофилии является отсроченный во времени, поздний характер кровотечений: обычно они возникают не сразу после травмы, а спустя некоторое время, иногда через 6-12 ч и более, в зависимости от интенсивности травмы и тяжести заболевания (степени дефицита фактора). Это обусловлено тем, что первичную остановку кровотечения осуществляет сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза, а, как известно, это звено гемостаза при гемофилии не страдает. В зависимости от выраженности дефицита коагуляционного фактора могут возникать как спонтанные, так и посттравматические кровотечения.

Наиболее распространенное заблуждение о гемофилии – что больной может истечь кровью от малейшей царапины – неверно: при гемофилии увеличивается продолжительность кровотечения, а не его объем. Кровотечение из мелких ссадин и порезов у гемофиликов прекращается почти так же быстро, как и у здоровых людей. Проблему составляют крупные ранения и хирургические операции, удаление зубов, а также спонтанные внутренние кровоизлияния в мышцы и суставы.

Кровотечения у больных гемофилией возникают часто, легко, в разное время суток, они длительны и обильны. Частота развития геморрагического синдрома также зависит от тяжести заболевания. Так, у больного с тяжелой формой гемофилии А частота эпизодов кровотечений может достигать значительных цифр (до 35 раз в год и более). У больных с легкой и среднетяжелой формой гемофилии А, а также у больных с гемофилией В кровотечения развиваются реже. При этом традиционные меры, применяемые для остановки кровотечения, эффекта не дают.

Гемартрозы

Кровоизлияния в суставы (гемартрозы) являются типичным, наиболее частым (70-80%) проявлением гемофилии. Самым частым источником таких кровотечений в суставе является суставная сумка. Если своевременно не провести адекватную терапию, кровотечение продолжается до тех пор, пока сустав не наполнится кровью. У маленьких детей кровоизлияния в суставы бывают редко: их частота возрастает по мере взросления ребенка, повышения его двигательной активности, возрастания нагрузки на суставы.

Чаще всего поражаются коленные (44%), локтевые (25%) и голеностопные (15%) суставы, реже – плечевые (8%), тазобедренные (5%) и мелкие суставы кистей и стоп. Позвоночник и лучезапястные суставы поражаются очень редко. У каждого больного, в зависимости от возраста и тяжести заболевания, может поражаться от 1 до 8-12 суставов.

Острое кровоизлияние в суставы обычно развивается без видимых причин. Гемартроз характеризуется быстрым увеличением сустава в объеме, резкой болезненностью, локальной гиперемией и гипертермией, напряженностью кожи над суставом (рис. 5). Функция сустава нарушается, возникает контрактура: движения в суставе становятся ограниченными, он деформируется, расширяясь и принимая неправильные формы при распрямлении конечности. Как правило, после первых кровоизлияний кровь в синовиальной полости постепенно рассасывается, функция сустава восстанавливается. Сустав, в который часто происходит кровоизлияние, был назван А. Аронстамом (А. Aronstam) «суставом-мишенью». При появлении сустава-мишени возможно прекращение воспалительных явлений, но обычно начинается медленная реакция развития артрита.

Если кровоизлияние повторяется, то при отсутствии скорой и адекватной заместительной терапии развиваются стойкие деформирующие изменения суставов – гемофилическая артропатия (рис. 6).

Артроз постепенно поражает капсулу, хрящ, прилегающие кости и мягкие ткани. Синовиальная оболочка воспаляется, утолщается, ее сосуды легко повреждаются и служат источником повторных кровоизлияний. В дальнейшем фиброз капсулы и окружающей ткани деформирует сустав и ограничивает его подвижность. Хрящ сустава разрушается протеолитическими ферментами. Параллельно с дегенерацией хряща прилегающая кость становится остеопорозной, в ней образуются кисты, наполненные студенистой жидкостью. Окружающая сустав мускулатура атрофируется, что в еще большей степени увеличивает нагрузку на сустав. Со временем пациенты с множественными артропатиями становятся глубокими инвалидами. В течении патологического процесса при гемофилической артропатии выделяют следующие формы:

– острый гемартроз (первичный, рецидивирующий);

– постгеморрагической синовиит:

• острый;
• подострый;
• хронический (экссудативная и адгезивная форма);
• ревматоидный синдром;

– деформирующий остеоартроз;

– анкилоз (фиброзный, костный).

Раннее возникновение гемартрозов и формирование у больных гемофилией синовиитов (острых, рецидивирующих и хронически прогрессирующих) приводит к устойчивому поражению суставных поверхностей и периартикулярных тканей, деструкции хрящей, формированию деформирующего остеоартроза, остеопороза, а в последующем и артроза.

Возрастная эволюция симптомов

Проявления гемофилии в разные возрастные периоды имеет свои особенности. Считается, что время появления первых симптомов заболевания прямо коррелирует с тяжестью гемофилии: чем раньше она проявляется, тем более выражен дефицит фактора. Средний возраст пациентов, при котором диагностируется гемофилия, составляет 8-9 мес. при тяжелой и 20-22 мес. – при средней степени тяжести болезни.

В периоде новорожденности гемофилия может проявить себя:

• церебральными кровоизлияниями (интра-, экстракраниальными);
• кровотечениями (из пупочного остатка, мест инъекций и др.).

В неонатальном периоде проявляет себя тяжелая форма гемофилии. В этом возрасте гемофилия может быть заподозрена при развитии обширной кефалогематомы при физиологических родах, кровотечении из пупочной ранки после отпадения пупочного остатка, по обширным кровоизлияниям в мягкие ткани после подкожных или внутримышечных инъекций, обрезания крайней плоти и других манипуляций.

По степени опасности гемофилические кровотечения у новорожденных располагаются в следующем порядке: церебральные, ятрогенные, внутримышечные, слизистые, кожные и др. Церебральные кровотечения встречаются у 10% новорожденных, что подтверждается ультрасонографией, но только у 0,4% из них они проявляются неврологически. Церебральные кровотечения наиболее опасны в случае, если гемофилический анамнез не установлен до родов. Частота их в этих случаях достигает 20%. В то же время при щадящем ведении родов частота кровотечений достигает только 1-4%, и чаще всего они носят экстракраниальный характер (например кефалогематома) и не представляют значительной угрозы для жизни.

Среднетяжелая и легкая формы болезни в этом возрастном периоде не распознаются. В то же время иногда у ребенка имеют место скрытые кровотечения, которые проявляются в виде серьезной анемии, требующей заместительной терапии.

У детей раннего возраста типичными проявлениями гемофилии являются:

• гематомы;
• кровотечения.

В этом возрасте ребенок начинает овладевать новыми навыками, более активно двигаться, возникает риск травматизации. Однако у детей первых трех лет жизни заболевание имеет определенные особенности, в частности, у них крайне редко развивается гемартроз. Тяжелая форма гемофилии обычно проявляется на первом году жизни обширными гематомами и необычно долгими кровотечениями. Легкая и среднетяжелая формы часто впервые появляются при хирургических операциях или удалении зубов в виде длительного вторичного кровотечения.

Одним из первых и характерных симптомов гемофилии в раннем возрасте являются кровотечения из слизистой оболочки полости рта: довольно часто первым проявлением заболевания на первом году жизни может быть кровотечение при прорезывании зубов.

В то же время у больных детей в возрасте 1,5-2 лет даже незначительные травмы сопровождаются появлением кровоподтеков на лбу, конечностях, ягодицах, а прорезывание зубов, прикусывание языка и слизистой оболочки щек, инъекции сопровождаются длительным, иногда многосуточным (порой до 2-3 недель) кровотечением.

Очень опасны кровотечения из слизистой оболочки гортани, так как может возникнуть удушье, обусловленное скоплением сгустков крови в верхних дыхательных путях. Появление кровоточивости можно связать с какой-либо травмой, но нередко при тяжелых формах гемофилии наблюдаются спонтанные геморрагические проявления, причина которых не ясна. Гематомы могут быть подкожными, внутримышечными, межмышечными и др. Подкожные, межмышечные гематомы обширны, имеют тенденцию к распространению, клинически напоминают опухоли, сопровождаются «цветением» (голубой – сине-фиолетовый – бурый – золотистый цвет), рассасываются в течение 2 месяцев. Чаще всего они возникают в области плечевых суставов, груди, живота, шеи и т. д. Кровоизлияние в глазное яблоко при ушибе может в конечном итоге привести к слепоте.

В младшем детском возрасте редки кровотечения из мочевыводящих путей, но частота и интенсивность гематурии могут возрастать с годами. Также редки кровотечения из пищеварительного тракта. Иногда может возникать кровотечение в органы брюшной полости, брюшину, забрюшинную клетчатку со сдавливанием артерий и развитием некроза кишки.

У детей, больных гемофилией, имеются определенные особенности психики, так как процессы возбуждения преобладают над процессами торможения: они часто производят впечатление шаловливых, недисциплинированных. Эти дети обычно хрупкого телосложения, аппетит у них снижен.

У детей более старшего возраста заболевание проявляется классически гематомами, гемартрозами, кровотечениями. Внутримышечные гематомы возникают под влиянием травмы, неловкого движения или спонтанно (обычно при тяжелых формах гемофилии). После 3 лет, когда дети начинают вести более активный образ жизни (бегать, прыгать, участвовать в подвижных играх), к гематомам и кровотечениям присоединяется один из наиболее типичных симптомов гемофилии А – гемартрозы. Рано формируется атрофия мышц конечностей. Возникает «порочный» круг: атрофия мышц – неловкость движения – вероятность травмы – рецидив кровотечения – деформация сустава – инвалидность.

В зависимости от тяжести гемофилии клиническая картина заболевания имеет свои особенности (табл. 1). Так, для тяжелой гемофилии характерны спонтанные кровотечения без отчетливой связи с травмой. При среднетяжелой форме кровотечения возникают при небольшой травме, имеют явный «отсроченный» характер после травмы. При легкой форме гемофилии кровотечения возникают в результате отчетливых травм, после хирургических вмешательств. Стертая, или латентная, гемофилия проявляется кровотечениями после серьезных травм или больших операций.

Осложнения

С увеличением продолжительности жизни больных гемофилией возрастает частота развития осложнений.

Осложнения, встречающиеся при данном заболевании, подразделяют на:

• непосредственно связанные с геморрагиями (анемия, кровоизлияния в жизненно важные органы, деструктивные процессы в костях, формирование гематом и псевдоопухолей, инфицирование их и т. д.);
• осложнения иммунного генеза (появление в крови больных ингибиторов фактора VIII (IX) в высоких титрах, а также ревматоидный синдром, тромбоцитопения).

Может также развиваться нефрит с исходом в хроническую почечную недостаточность. В результате рецидивирующих острых гемартрозов развивается хронический геморрагически-деструктивный остеоартроз: сустав увеличивается в объеме, деформируется, подвижность его ограничена, что становится причиной инвалидизации.

У больных гемофилией может развиться вторичный ревматоидный синдром иммунного генеза, впервые описанный в 1969 г. З.С. Баркаганом и Л.П. Егоровой.

Диагноз этого осложнения гемофилии ставится на основании наличия следующих признаков:

• симметричного воспалительного процесса в мелких суставах кистей и стоп, не поражавшихся ранее кровоизлияниями, с последующим развитием типичной дефигурации и деформации пальцев;
• утренней скованности;
• изменения течения собственно гемофилических артропатий (постоянный характер болей и скованности, утрата связи со свежими кровоизлияниями, неэффективность по отношению к болевому синдрому антигемофильной плазмы и криопреципитата, усиление болевого синдрома при проведении трансфузионной терапии);
• прогрессирования суставного синдрома, не связанного со свежими кровоизлияниями.

Рентгенологически выявляются все характерные признаки продуктивного ревматоидного артрита: расширение, а затем сужение суставных щелей межфаланговых суставов, эпифизарный остеопороз, узурация суставных поверхностей. При лабораторном исследовании выявляется ускорение СОЭ, повышенное содержание γ-глобулинов, общего белка и сиаловых кислот. Нередко выявляется положительная реакция Валера-Роуза.

При гемофилии также могут возникать гемолитическая анемия, тромбоцитопения, лейкопения.

Иммунные нарушения способны вызывать целый ряд осложнений. И наиболее грозным из них является ингибиторная форма гемофилии.

Ингибиторная форма гемофилии

Возникновение ингибиторных антител (ИА) к факторам VIII (IX) – одно из тяжелейших осложнений гемофилии. Под действием ИА экзогенный фактор VIII (IX) быстро теряет прокоагулянтную активность, стимулирует дополнительное продуцирование антител. Соответственно, возрастает титр и активность ИА в циркулирующей крови пациента. Появление в крови больных гемофилией иммунных ингибиторов (антител класса IgG), связывающих вводимые больному факторы VIII (IX), в значительной степени снижает эффективность заместительной терапии.

Частота ингибиторных форм колеблется в пределах 15-30% при гемофилии А и от 2,5-16% – при гемофилии В. Чаще появление ИА регистрируется при тяжелой гемофилии А в возрасте от 1 года до 10 лет. Риск развития ингибиторной формы гемофилии наибольший в возрасте до 10 лет и в последующем прогрессивно уменьшается.

Для развития ингибиторной формы имеет значение наличие нескольких составляющих:

• генетической предрасположенности: тип мутации, особенности HLA-генотипа, полиморфизм генов цитокинов и иммунорегуляторных молекул (TNF-α, IL-10, CTLA-4);
• фенотипические особенности пациента: возраст первой инфузии фактора, иммунологические нарушения (иммунизация, воспаление, травма, операция);
• лечение (тип концентрата фактора VIII или IX, вид лечения):

– связь развития этой формы с видом концентратов фактора VIII (риск развития оказался выше у пациентов, которые получали лечение рекомбинантными препаратами I поколения в сравнении с плазматическими, содержащими фактор Виллебранда);

– риск развития ингибиторной формы высок при лечении по требованию, в то время как проведение ранней профилактики снижает этот показатель; ранняя профилактика может привести к минимальному развитию ИА у больного гемофилией даже при наличии мутации гена фактора VIII, обусловливающей высокий риск развития этой формы заболевания;

– риск развития ингибиторной формы выше у ранее нелеченных пациентов: риск индукции ИА наибольший в течение первых 50 дней регулярного введения концентрата, гораздо меньший – после 200 дней;

• исходный уровень фактора VIII у больного: так, риск развития ИА выше у пациентов с тяжелой формой гемофилии А; в то же время пациенты с легкими формами заболевания имеют достаточно высокий риск развития ИА в случаях введения высоких доз концентратов фактора при оперативных вмешательствах и лечении кровоизлияний.

В то же время прямой зависимости от частоты введения факторов и полученной дозы не установлено. ИА обнаружены и у детей, не получавших ранее заместительную терапию.

ИА представляют собой поликлональные антитела класса IgG, высокоафинные к фактору VIII (IX), оказывающие ингибиторное действие.

Различают 2 типа ИА:

Тип 1 (аллоантитела): полностью нейтрализует фактор VIII; при наличии этих ИА активность фактора VIII не определяется.

Тип 2 (аутоантитела): нейтрализует частично фактор VIII; при наличии значительного титра этих ИА определяется остаточная активность фактора VIII, отмечается выраженная склонность к кровотечениям.

В зависимости от титра ингибиторных антител принято различать больных:

• низко реагирующих – до 5 БЕ (Бетезда единиц)/мл (low responders);
• высоко реагирующих – свыше 5 БЕ/мл (high responders).

Максимальный уровень ингибиторных антител в крови варьирует в зависимости от генетических особенностей пациента и может достигать 1000 БЕ/мл и более.

Наличие ингибиторных антител усугубляет тяжесть клинического течения гемофилии, кровотечения приобретают неконтролируемый характер, а заместительная терапия препаратами свертывания дефицита фактора VIII (IX) малоэффективна.

Особенности клинического течения ингибиторной формы гемофилии:

• частота кровотечений существенно не возрастает;
• остановить кровотечение гораздо сложнее;
• частота случаев заболеваемости и смертности возрастает;
• при применении среднетерапевтических доз препаратов заместительная терапия малоэффективна;
• наличие ингибитора может сопровождаться аллергической реакцией только при гемофилии.

Появление ингибитора у ребенка можно заподозрить по недостаточной эффективности применяемой расчетной дозы препарата, по появлению кровотечения иной локализации. Ингибитор может исчезнуть при отсутствии инфузий фактора через несколько недель, у некоторых детей – циркулировать до 6 месяцев и более.

Диагноз

• Семейно-наследственный анамнез: гемофилию предполагают у больных мужского пола с гематомным типом кровоточивости и гемартрозами, возникающими с раннего детства.
• Клинические проявления: наличие посттравматических кровотечений, гематом и гемартрозов.
• Лабораторные тесты:

а) ориентрировочные:

– удлинение времени свертывания крови более 10 мин при нормальных показателях протромбинового и тромбинового тестов, длительности кровотечения;

– удлинение времени рекальцификации плазмы более 200 с.

б) подтверждающие:

– удлинение активированного частичного тромбопластинового времени более 50 с при нормальных значениях протромбинового и тромбинового тестов, длительности кровотечения;

– удлинение аутокоагуляционного теста (более 12 с);

– снижение уровня фактора (VIII или IX);

– определение Ar (антигена) VIII или IX факторов с целью дифференциальной диагностики гемофилии (особенно легкой формы) с болезнью Виллебранда (в отличие от болезни Виллебранда, которая также относится к врожденным коагулопатиям, уровень антигена факторов VIII и IX у больных гемофилией нормальный); гемофилия В также может быть определена путем измерения активности плазменного фактора IX в 60-70% случаев;

– для дифференциальной диагностики гемофилии А и В используют тест генерации тромбопластина, коррекционные пробы в аутокоагулограмме:

•при гемофилии А нарушение свертываемости устраняется добавлением к плазме больного донорской плазмы, предварительно адсорбированной сульфатом бария (при этом удаляется фактор IX и сохраняется фактор VIII), но не устраняется добавлением нормальной сыворотки, продолжительность хранения которой не превышает 1-2 суток (содержит фактор IX, но лишена фактора VIII);

•при гемофилии В коррекцию дает старая сыворотка, но не ВаSO₄-плазма.

Молекулярно-генетическое исследование – наиболее достоверный метод диагностики. В частности, мутации гена фактора IX более легко идентифицируются генетически. Используют:

• исследование полиморфизма ДНК (RFLP [restriction fragment length polymorphism] – полиморфизм длин рестрикционных фрагментов; VNTR [variable number of tandem repeats] – локусы с варьирующим числом тандемных повторов) позволяет диагностировать нарушения генов факторов свертывания с достоверностью > 99%;
• определение мутации гена фактора VIII в 22-м интроне (в нем чаще всего обнаруживаются аномалии гена), при котором выявляется 40-50% всех пациентов с аномальным геном при тяжелой гемофилии. Это самый точный, но и самый дорогой метод, доступный не всем семьям.

Оба эти метода позволяют также выявить носительство гемофилии А.

Определение ингибитора:

• качественное: при наличии в крови больного иммунного ингибитора антигемофильного фактора («ингибиторная» форма гемофилии) коррекцию не дают ни ВаSO₄-плазма, ни старая сыворотка, низкие темпы роста уровня дефицитного фактора в плазме больного после в/в введения его концентрата или донорской плазмы; титр ингибитора определяют по способности разных разведений плазмы больного нарушать свертываемость свежей нормальной донорской плазмы;
• количественное: определение ингибитора к VIII или IX факторам.

Определение носительства гемофилии А основано на:

• исследовании полиморфизма ДНК (точность составляет 99,9%, если возможно обследование пробанда и членов его семьи);
• определении свертывающей активности фактора VIII и использовании отношения свертывающей активности фактора к его антигенной части (таким образом, может быть идентифицировано 91-99% носителей гемофилии);
• определении мутации гена фактора VIII в 22-м интроне.

Для предупреждения опасного для здоровья и жизни младенца внутричерепного кровотечения во время родов проводится пренатальная диагностика.

Пренатальная диагностика гемофилии (молекулярно-генетическое исследование) может быть осуществлена путем пункции ворсин хориона на 10-12-й неделе гестации или с помощью амниоцентеза после 15-й недели. Если маркеры ДНК недоступны для исследования, для определения прямого уровня активности фактора VIII у плода берут пробы крови на 20-й неделе беременности. А также для ранней диагностики гемофилии А производят забор крови из пуповины. Из-за физиологически низкого уровня фактора IX у плода и новорожденного эта техника в меньшей степени применима для диагностики гемофилии В.

Общая частота осложнений у матери и плода при амниоцентезе, пункции ворсин хориона составляет 0,5-1% и 1-2% соответственно. Взятие крови плода более сложно, потеря плода может быть спровоцирована в 1-6% случаев. Поэтому все перечисленные исследования проводятся с согласия супружеской пары.

Еще более достоверной считается методика полимеразной цепной реакции, позволяющая выявлять конкретные изменения в хромосомах: делецию, инверсию и т. п.

Дифференциальный диагноз проводят со следующими заболеваниями:

• Болезнь фон Виллебранда.
• Гиповитаминоз К (фактор IX витамин К-зависимый).
• Другие нарушения гемостаза – дефицит других факторов (например афибриногенемия).
• Патология тромбоцитов (тромбоцитопения, тромбоцитоз).

Гемофилию следует дифференцировать от болезни Виллебранда (аутосомно-наследуемая группа геморрагических диатезов, сходных с гемофилией, но отличающаяся по наследованию и клиническим проявлениям). Основные дифференциально-диагностические признаки приведены в таблице 2.

Для оценки формы и тяжести поражения костей и суставов, а также состояния органов, дающих профузные кровоточения (желудок, кишечник, почки), проводят рентгенологическое исследование (важно для динамического наблюдения за процессом). При кровотечениях из желудка и кишечника пользуются эзофагогастродуоденоскопией и колоноскопией. Эти манипуляции выполняют после заместительной терапии. Выявление гематом и определение их локализации и размеров существенно облегчается ультразвуковым сканированием, компьютерной томографией.

Прогноз

Гемофилия является наглядно поддающимся лечению заболеванием. Без лечения она приводит к стойкой инвалидности и довольно часто к преждевременной смерти. В начале ХХ в. продолжительность жизни больного гемофилией не превышала 15 лет. Сегодня на фоне соответствующего лечения продолжительность жизни больного гемофилией может ничем не отличаться от продолжительности жизни здорового мужчины. Отсутствие быстрого и адекватного лечения может привести к следующим ситуациям: