Пробіотичні препарати: обґрунтування застосування в педіатричній практиці
страницы: 35-42
Содержание статьи:
- Склад мікрофлори людського кишечника.
- Фактори, що впливають на формування кишкової мікробіоти в ранньому дитинстві.
- Корекція мікроекологічних порушень.
- Профілактика інфекцій у дітей раннього віку.
Ой ну, люлі, люлі,
Налетіли гулі,
Стали думать і гадать,
Чим дитинку годувать:
Чи кашкою з молочком,
Чи солодким яблучком…
Скільки любові й ніжності в словах колискових! Адже їх споконвіку співають найдорожчим у світі – маленьким діточкам. Мамина любов і ніжність огортає теплом, навіює солодкі сни. А якщо дитинка довго не засинає, плаче, це завжди змушує тривожитися. Що не так із малечею? Може, захворіла? Може, болить животик?..
На жаль, проблеми з «животиком» у немовлят бувають нерідко – це і кольки, і здуття, і діарея, і закрепи... І найчастіше їх причину визначають вже звичним для всіх словом «дисбактеріоз». У медичній літературі частіше вживається термін «дисбіоз», що означає зміну нормального видового складу кишечника. Що ж призводить до таких порушень і як можна налагодити нормальну роботу кишечника, без якої неможливий і якісний сон, і злагоджена робота всього організму, і, як результат, міцне здоров’я дитини?
Спершу слід зупинитися на тому, що ж являє собою нормальна кишкова мікрофлора дітей раннього віку і як вона впливає на роботу всього організму.
Шлунково-кишковий тракт людини таїть у своїх глибинах одну з найбільш насичених природних бактеріальних екосистем, що забезпечує хазяїнові поліпшену травну здатність, корисні метаболіти й вітаміни, а також захист від патогенів. Протягом життя кишкова мікрофлора виконує надзвичайно важливі функції (бар’єрну, метаболічну, трофічну), сприяє дозріванню вроджених і адаптивних реакцій імунної системи. «Колективну активність» мікроорганізмів у товстій кишці порівнюють з роботою додаткового людського органа. Взаємодія ентеральної мікробіоти з хазяїном має надзвичайно важливе значення для здоров’я. Дисбаланс у системі хазяїн-мікроорганізми може призвести до аномальних реакцій стосовно мікробіоти, що спричинює імунозалежні розлади, найбільш вивченими з яких є запальні захворювання кишечника, алергії, дерматити. Формування мікрофлори кишечника починається з народження. Існує припущення, що перші, «піонерські», контакти з бактеріями можуть бути визначальними для подальшого дозрівання кишечника, метаболічного й імунологічного програмування і, отже, для коротко- і довгострокового стану здоров’я.
Розвиток кишкової мікрофлори у дітей раннього віку характеризується швидкими і значними змінами кількості мікробів та різноманітності їхнього складу. На ці зміни впливають медичні, культурні та екологічні фактори, такі як вид пологів, спосіб вигодовування, харчування матері, сімейне оточення, захворювання й методи їх лікування. Таким чином, практично неможливо визначити універсальний стандарт для колонізації кишечника і розвитку кишкової мікробіоти.
Склад мікрофлори людського кишечника
вверхНайбільша мікробіта1 людського мікробіому2 є в шлунково-кишковому тракті, а точніше, в товстій кишці. За оцінками, вона містить близько 1014 бактеріальних клітин, кількість генів яких більш ніж у 100 разів перевищує число генів людського генома. Важливість її ролі в житті господаря пояснюється безпосереднім впливом на його здоров’я. Протягом останніх 10 років масове застосування методів молекулярної мікробіології сприяло накопиченню знань про розвиток кишкової мікрофлори немовлят до рівня, якого неможливо було досягти за допомогою класичних методів культивування, оскільки дотепер було культивовано лише 25% бактерій з цієї екосистеми. Такі масштабні програми, як «Мікробіом людини» (Human Microbiome Project) досліджують різноманітність популяції бактерій, пов’язаних з людським тілом, їхню внутрішньо- і міжособову мінливість, вплив ендогенних і екзогенних факторів та характеризують її основні компоненти.
1 Мікробіота – популяція мікроорганізмів, які населяють певний орган або частину тіла людини. 2Мікробіом – унікальна загальна популяція мікроорганізмів з усіма їхніми генетичними елементами, яка населяє певний людський організм.
Натепер немає єдиної думки про склад «здорової» або «нормальної» кишкової мікробіоти в дорослих. Проте численні нещодавні дослідження дещо висвітлили цю тему. Два основні типи бактерій, присутні в кишечнику, – це Firmicutes (переважно представлений родами Clostridium, Faecalibacterium, Blautia, Ruminococcus і Lactobacillus) і Bacteroidetes (Bacteroides і Prevotella). Інші типи, такі як Actinobacteria (Bifidobacterium), Proteobacteria (Gammaproteobacteria з Enterobacteriaceae) або Verrucomicrobia (Akkermansia) можуть бути недостатньо представлені в цифрах, але вони істотно впливають на здоров’я.
Основою гомеостазу мікрофлори кишечника є здатність цієї екосистеми підтримувати баланс між різними групами бактерій, епітеліальною тканиною кишечника та імунною системою хазяїна протягом певного часу. Контрольними параметрами є засвоєння поживних речовин, зростання мікробних клітин, дистанційні мікроб-мікробні взаємодії (quorum sensing), регенерація епітеліальної тканини та імунні реакції. Дисбіоз спостерігається, коли один або більше з цих параметрів порушується, викликаючи певні зсуви у складі мікробних груп. Порушення можуть виникати з кількох причин, наприклад, через ксенобіотики (антибіотики або протипухлинні препарати), імунний дисбаланс, стрес або зміни дієти. Дисбіоз зазвичай асоціюється з патологічними станами: ожирінням, колітом, хворобою Крона, проносом.
Фактори, що впливають на формування кишкової мікробіоти в ранньому дитинстві
вверхНа склад і активність мікрофлори кишечника, що розвивається разом із організмом хазяїна, впливає генетична компонента, харчування і спосіб життя. Доведено, що природні пологи і режим годування (тобто вагінальне народження в строк і виключно грудне вигодовування) сприяли таким пов’язаним із колонізацією кишечника і подальшим розвитком мікробіоти корисним наслідкам для здоров’я, як захист від інфекцій, зменшення дитячої захворюваності та смертності, а також низька частота імунологічних розладів.
Рисунок 1. Вплив зовнішніх факторів на кишкову мікробіоту немовлят
Рисунок 1. Вплив зовнішніх факторів на кишкову мікробіоту немовлят
Завдяки новітнім молекулярно-мікробіологічним технологіям знання про розвиток мікробіоти у дітей раннього віку значно розширилися. Так, за допомогою методу кількісної полімеразної ланцюгової реакції (КПЛР) можливим стало точне відстеження змін складу таких важливих бактеріальних груп і родів, як Bifidobacterium, Enterobacteriaceae, Firmicutes і Bacteroidetes. Секвенування наступного покоління дає змогу створити повнішу філогенетичну карту мікробіоти.
Основні фактори, що впливають на формування мікрофлори новонародженого, відображено на рисунку 1.
Зазвичай прийнято вважати, що організм новонародженого стерильний до пологів. Однак певні дані щодо наявності бактерій в внутрішньоутробному середовищі дають підстави припускати, що ці бактерії можуть впливати на мікрофлору немовляти до народження. Вони можуть колонізувати меконій до пологів. Наявність бактерій (наприклад, кишкової палички, Enterococcus faecium і Staphylococcus epidermidis) у меконії може бути результатом транслокації (перенесення) кишкових бактерій матері з кров’ю. Відомо, що види Enterococcus, Streptococcus, Staphylococcus і Propionibacterium були виділені з пуповинної крові, що також дає змогу припустити можливість їх транслокації.
Уже зазначалося, що спосіб народження (вагінальні пологи або кесарів розтин) значно впливає на ранню колонізацію кишечника й особливо на кількість біфідобактерій. Аналіз меконію новонароджених методом піросеквенування виявив сильну кореляцію між першими мікробними спільнотами шлунково-кишкового тракту і мікробних спільнот піхви матері (Lactobacillus, Prevotella або Sneathia) у разі вагінальних пологів або ж її шкіри (Staphylococcus, Corynebacterium і Propionibacterium) у разі кесаревого розтину. Крім того, застосування методів темпорального температурного градієнтного гель-електрофорезу (ТТГЕ) і денатуруючого градієнтного гель-електрофорезу (ДГГЕ) для аналізу фекальних зразків немовлят через 3 дні після народження дало змогу виявити відмінності між дітьми, народженими шляхом кесаревого розтину і у вагінальних пологах. У перших була значно нижчою кількість біфідобактерій і загальна різноманітність мікрофлори. Це свідчить, що кишечник заселяється мікроорганізмами перших численних мікробних спільнот, з якими він стикається, – шкірних або вагінальних.
Проте у недоношених новонароджених вид пологів, очевидно, менше впливає на кишкову колонізацію. Це свідчить, що час гестації також є фактором, від якого залежить подальше формування дитячої кишкової мікрофлори. У дослідженні з порівняння фекальної мікробіоти доношених і недоношених дітей було виявлено їхні істотні відмінності. У недоношених немовлят були знайдені в значній кількості ентеробактерії та інші потенційно патогенні бактерії, такі як Clostridium difficile або Klebsiella pneumoniae. Більш різноманітна фекальна мікробіота доношених дітей була переважно представлена такими родами, як Bifidobacterium, Lactobacillus і Streptococcus.
Мати, ймовірно, є найбільш впливовим зовнішнім фактором для розвитку мікробіому немовляти завдяки інтимним контактам під час пологів, догляду за дитиною і раннього вигодовування.
Одним із найзначніших факторів розвитку дитячої кишкової мікробіоти є спосіб харчування. Людське грудне молоко є комплексом поживних речовин, що сформувався протягом мільйонів років еволюційної адаптації. Воно не лише забезпечує новонародженому ідеальне харчування, розвиток та імунологічний захист, але й сприяє становленню його мікробіоти. Це робить молоко матері безперечним золотим стандартом для раннього харчування, з яким не може конкурувати жодна суміш для вигодовування. І саме грудне молоко було визнано безперервним джерелом живих синантропних материнських бактерій, зокрема строгих анаеробів, здатних колонізувати кишечник немовляти і таким чином впливати на ранню взаємодію організму хазяїна й мікробів та неонатальний розвиток.
Як саме бактерії проникають в молочну залозу і грудне молоко – остаточно не з’ясовано, це може відбуватися через контамінацію ззовні і/або зсередини, ентеро-мамарним шляхом. У недавньому дослідженні поєднання бактеріальної культури і культурально-незалежних методів показало наявність однакових представників кишкових облігатних анаеробів (Bifidobacterium, Bacteroides, Parabacteroides) у грудному молоці та фекаліях матерів і немовлят, що вказує на важливе значення грудного молока у ранній кишковій колонізації.
Аналіз посіяних на бактеріальне середовище зразків грудного молока показав наявність у більшості з них біфідо- і лактобактерій, що вказує на важливу роль грудного молока у доставці в кишечник дитини пробіотичних бактерій. Зокрема, кілька досліджень, проведених у 2007-2011 рр., було присвячено вивченню штамів Bifidobacterium animalis subsp. lactis, виділених із грудного молока. Нині саме штам Bifidobacterium animalis найчастіше використовується як пробіотик у країнах Північної Америки і Європи.
У немовлят, яких годують грудьми, кількість кишкових біфідо- і лактобактерій значно більша, а представників бактероїдів, клостридій, стафілококів і ентеробактерій – менше в порівнянні з дітьми на штучному вигодовуванні. Клінічні спостереження за розвитком кишкової мікробіоти немовлят від народження до двох з половиною років виявили сильний вплив дієти на мінливість складу мікробних спільнот. Так, грудне молоко є важливим джерелом олігосахаридів, які чинять сильний пребіотичний ефект на розвиток мікробіоти новонародженого. У геномі деяких біфідобактерій виявлено кластери генів, відповідальних за метаболізм олігосахаридів молока людини. Відомо також, що олігосахариди задіяні в метаболічних механізмах розщеплення вуглеводів і впливають на клітинну адгезію.
Відомо, що на подальший розвиток і поведінку дитини впливають такі зовнішні чинники під час вагітності, як медикаменти, захворювання, стреси, важкі метали тощо. Було проведено низку досліджень з метою визначення впливу цих факторів на мікробну колонізацію кишечника немовлят. Так, досліди на мавпах показали, що кишечник дитинчат, народжених матерями, які перенесли стрес під час вагітності, містив значно меншу кількість Bifidobacterium і Lactobacillus. Масштабне дослідження з участю немовлят віком 1 місяць із застосуванням КПЛР показало, що вживання антибіотиків і/або пробіотиків вагітними матерями не впливало на фекальну мікробіоту немовлят. Судячи з усього, зовнішні фактори можуть, хоча й незначно, впливати на формування кишкової мікробіоти немовлят (див. рис. 1). Потрібні додаткові дослідження, щоб визначити, чи може бути такий пренатальний вплив подоланий шляхом колонізаційних подій протягом перших днів життя.
Для кишкової мікрофлори новонароджених, яка дуже відрізняється від такої у дорослих, характерна значна міжіндивідуальна варіабельність. Приблизно у віці 1 року відмінності зменшуються і мікробіота набуває більш узагальнених рис, характерних для дорослих. Хоча все ще дуже важко визначити, що таке «нормальна» людська кишкова флора, накопичені результати досліджень дають підстави встановити загальні тенденції її формування. Класична модель розвитку мікрофлори кишечника у дітей раннього віку передбачає ранню колонізацію факультативними анаеробами, такими як Escherichia coli та іншими ентеробактеріями. Коли ці організми вичерпують початкові запаси кисню (протягом декількох днів), кишечник стає анаеробним середовищем, що сприяє розвитку облігатних анаеробних бактерій, таких як біфідобактерії, клостридії та бактероїди, а іноді румінококи (Ruminococcus). Від первинної низької різноманітності і відносної бідності кишкова мікрофлора немовляти повільно розвивається і дозріває, досягаючи стану дорослої мікробіоти приблизно у віці 3 років. Домінувальим бактеріальним родом у дитячій мікрофлорі кишечника є Bifidobacterium. Типування деяких штамів цих бактерій з допомогою методу гель-електрофорезу в пульсуючому полі виявило внутрішньо- і міжіндивідуальну мінливість їхніх генотипів з плином часу. Це означає, що на відміну від дорослих, популяція Bifidobacterium у немовлячій мікробіоті не є стабільною і може швидко змінюватися.
Корекція мікроекологічних порушень
вверхНатепер тактика раціонального індивідуального лікування і профілактики дисбактеріозу кишечника ґрунтується на принципах комбінованого підходу, що включає:
- нормалізацію роботи кишечника;
- створення умов, що сприяють розвитку власної флори (аутофлори) організму;
- санацію кишечника від патогенної й умовно-патогенної флори;
- при тяжкому дисбактеріозі – тривале (не менше 6 місяців) інтермітувальне лікування;
- збереження і підтримання мікробної екології кишечника.
Для нормалізації роботи кишечника індивідуально підбираються і використовуються засоби з урахуванням порушень функцій товстої кишки і найбільш імовірного впливу на їхню причину.
Санація кишечника від патогенної й умовно-патогенної мікрофлори проводиться за допомогою засобів, що мають селективну антибактеріальну активність (фагів), антибактеріальних препаратів.
При лікуванні дисбіозу, для створення сприятливих умов для розвитку нормальної мікрофлори і пригнічення зростання патогенних мікроорганізмів найбільш часто використовують засоби замісної терапії – пробіотики. Пробіотики – препарати, що містять живі мікроорганізми або продукти мікробного походження, які проявляють свої профілактичні та лікувальні ефекти через регуляцію нормальної ендогенної мікрофлори господаря. Для досягнення позитивного впливу на стан здоров’я необхідні певні характеристики таких препаратів:
- стабільність і наявність чітких біохімічних і генетичних ознак;
- висока швидкість зростання в умовах травного тракту;
- наявність колонізаційного потенціалу, тобто здатності зберігатися й розмножуватися в шлунково-кишковому тракті (стійкість до низьких значень pH, дії жовчних кислот і антимікробних продуктів індигенної мікрофлори; здатність адгезувати до слизової оболонки);
- доведений позитивний вплив на організм хазяїна;
- відсутність негативного впливу та ін.
У дітей раннього віку здоров’я і благополуччя тісно пов’язані з розвитком кишечника і його травної та імунної функцій. Тому корекція складу мікробіоти введенням пробіотиків на цій стадії може забезпечувати максимальну ефективність і зумовлювати тривалі наслідки. Більшість досліджень застосування пробіотиків у педіатричній практиці проводилося зі штамами Bifidobacterium і Lactobacillus, виділеними у немовлят. Є повідомлення про позитивні ефекти від доповнення сумішей для вигодовування пробіотиками для лікування і профілактики таких короткострокових захворювань, як антибіотик-асоційована й інфекційна діарея; отримано також перспективні результати щодо впливу пробіотиків на зростання і метаболізм дитини, а також щодо зменшення проявів атопічних захворювань, алергії і запалення кишкового тракту. За твердженням спеціалістів Комітету з продуктів харчування ESPGHAN3, натепер недостатньо даних для того, щоб рекомендувати додавання пробіотиків до молочних сумішей у плановому порядку, проте відомо, що введення бактерій, виділених з грудного молока, зокрема штамів Bifidobacterium і Lactobacillus, у раціон новонародженого або матері-годувальниці дає можливість коригувати порушений склад мікробіоти і знижувати ризик захворювання.
3 ESPGHAN (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition) – Європейське товариство дитячих гастроентерологів, гепатологів та нутриціологів.
На рисунку 2 представлено основні пропоновані механізми дії пробіотичних препаратів у дітей раннього віку.
Рисунок 2. Відомі на сьогодні основні механізми впливу пробіотиків на організм немовлят
Рисунок 2. Відомі на сьогодні основні механізми впливу пробіотиків на організм немовлят
Найкраще вивченими та найчастіше застосовуваними нині пробіотиками є представники роду Bifidobacterium. Численні дослідження показали клінічну ефективність штамів цього роду у дітей при різноманітних патологічних станах.
Одним з найбільш ретельно вивчених і широко застосовуваних є штам Bifidobacterium animalis subsp. lactis, якому притаманні висока клінічна ефективність, хороша переносимість і безпечність у дітей з періоду новонародженості. Як уже зазначалося, цей штам є природним компонентом грудного молока, тому використовується також як добавка до сумішей для вигодовування.
Висока адгезивна здатність цього штаму зумовлює його значний колонізаційний потенціал. У низці досліджень було підтверджено, що на тлі застосування B. animalis subsp. lactis:
- у кишечнику немовлят збільшується вміст біфідобактерій;
- знижується pH калу і підвищується вміст коротколанцюгових жирних кислот, які є головним джерелом енергії для слизової товстої кишки, стимулюють утворення слизу, проліферацію клітин слизової і сприяють підвищенню інтенсивності кровотоку в ній.
Тобто бактерії цього штаму не лише зберігають життєздатність при проходженні верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, а й беруть активну участь у процесах метаболізму.
Виражений позитивний ефект B. animalis subsp. lactis було підтверджено щодо зниження частоти виникнення й тривалості інфекційної та антибіотик-асоційованої діареї у немовлят і дітей раннього віку. У дітей, що отримували бактерії цього штаму з молочною сумішшю, відносний ризик розвитку діареї, а також її тривалість, були достовірно меншими, ніж у групі контролю.
Результати численних досліджень, у яких було доведено клінічну ефективність і безпечність штамів B. animalis subsp. lactis, стали основою для їх широкого застосування в усьому світі як компонентів продуктів харчування, харчових добавок і лікарських препаратів.
У 2008 р. штамам B. animalis було надано статусу QPS (Qualified Presumption of Safety – статус кваліфікованої презумпції безпеки) в Європі, а згодом FDA (Food and Drug Administration – Управління з контролю за продуктами харчування й лікарськими препаратами, США) надало їм статусу GRAS (Generally Regarded As Safe – загальновизнаний як безпечний), що дає змогу використовувати їх як інгредієнт дитячих молочних сумішей.
Одним із найпопулярніших препаратів, що комплексно впливають на мікрофлору і сприяють швидкому відновленню біоценозу, є Лінекс®. Нещодавно на фармацевтичному ринку України з’явився новий пробіотичний препарат – Лінекс бебі®, діючою речовиною якого є саме бактерії штаму B. animalis підвиду lactis. Біфідобактерії, як уже зазначалося, в нормі входять до складу мікрофлори кишечника людини, а у дітей віком до 1 року вони домінують, становлячи до 90% біфідофлори. Окрім того, B. animalis є природним компонентом грудного молока.
Потенційними механізмами захисної і терапевтичної дії пробіотичного препарату Лінекс бебі® є:
- зниження рівня рН у кишковому тракті, що є результатом здатності B. animalis subsp. lactis до вироблення кислот;
- вироблення метаболітів, токсичних для патогенних бактерій (H2O2);
- синтез біфідобактеріями антибактеріальних речовин, бактеріонів;
- конкуренція з патогенними бактеріями за поживні речовини;
- блокування адгезивних рецепторів, результатом якого є інгібування колонізації кишечника іншими потенційно патогенними мікроорганізмами.
Регулярний прийом B. animalis subsp. lactis сприяє ефективному зниженню частоти та тяжкості слабких або помірних симптомів з боку системи травлення (головним чином діареї), пов’язаних із порушенням нормальної мікрофлори кишечника, забезпечує регулярне функціонування кишечника.
Лінекс бебі® можна вживати немовлятам з першого дня народження та дітям віком до 12 років. Показаннями для його призначення є дисбаланс складу мікрофлори кишечника та порушення його функцій – діарея, метеоризм та інші порушення, зумовлені, зокрема, вірусними та бактеріальними інфекціями шлунково-кишкового тракту (наприклад, ротавірусними інфекціями). Препарат доцільно застосовувати у разі кишкових кольок, здуття, атопічного дерматиту, під час терапії антибіотиками та іншими синтетичними протимікробними засобами, для стимулювання імунітету.
Лінекс бебі® є монопрепаратом, до складу якого входить лише один штам біфідобактерій, що забезпечує уникнення непередбачуваних можливих міжштамових взаємодій всередині препарату та відповідних несприятливих наслідків. Відсутність у його складі вітамінів, ароматизаторів, лактози запобігає розвитку алергічних реакцій.
Профілактика інфекцій у дітей раннього віку
вверхДодавання пробіотиків у суміші для вигодовування є основною стратегією скорочення захворюваності і тяжкості діареї у дітей раннього віку. Логічність використання пробіотиків ґрунтується на тому, що годування грудьми, зокрема тільки грудне тривале вигодовування, як було показано, забезпечує кращий захист від інфекційних захворювань, зокрема гастроентериту. Клінічні дослідження широкого спектра штамів бактерій (переважно молочнокислих і біфідобактерій) показали переконливі їх ефекти. Відомо, що в країнах, які розвиваються, дуже поширені інфекційні захворювання у грудних дітей. Використання пробіотиків може допомогти зменшити прояви діареї і скоротити використання антибіотиків. Нові пробіотичні препарати можуть бути створені на основі комбінації штамів, виділених з грудного молока, і містити основні види, задіяні в кишковому трофічному ланцюгу. Зокрема, пробіотичний препарат Лінекс бебі® можна застосовувати з метою профілактики та у складі комплексної терапії інфекцій шлунково-кишкового тракту, а також як підтримувальний засіб для стабілізації функції імунної системи кишечника. Використання пробіотиків дає змогу посилити стабільність і функціональність мікробіоти, що сприяє зміцненню здоров’я кишечника і забезпечує підвищений захист для немовлят.
У перші роки життя кишкова мікрофлора грудних дітей швидко розвивається під впливом багатьох факторів, що залежать від організму-хазяїна, матері, способу харчування й раціону, навколишнього середовища. Період до досягнення гомеостазу, який характеризується високим рівнем біорізноманіття, стійкості і толерантності, є особливо сприятливим для ретельної модуляції складу й активності мікрофлори кишечника дитини з метою досягнення оптимального балансу і розвитку оптимального стану здоров’я, що триватиме довго. Для цього бажано використовувати пробіотичні препарати, що містять виділені з грудного молока штами бактерій, представником яких є новий препарат Лінекс бебі®.
Немає нічого важливішого за здоров’я дитини. Тож нехай немовля росте здоровим, солодко засинаючи під ніжну мамину колискову…
Колисонько, колисонько,
Колиши нам дитиноньку,
А щоб спало,
Не плакало,
А щоб росло, не боліло
Ні головка, ні все тіло…
Список літератури
1. Matamoros S., Gras-Leguen Ch., Le Vacon F. et al. Development of intestinal microbiota in infants and its impact on health. Trends in Microbiology. 2013; 21 (4): 167-173.
2. Turroni F., Peano C., Pass D.A. et al. Diversity of Bifidobacteria within the infant gut microbiota. PLoS ONE. 2012; 7 (5): e36957.
3. Probiotics tailored to the infant: a window of opportunity. Current Opinion in Biotechnology. 2014; 26: 141-147.
4. Zacarias M.F., Binetti A., Laco M. Preliminary technological and potential probiotic characterization of bifidobacteria isolated from breast milk for use in dairy products. International Dairy Journal. 2011; 21: 548-555.
5. Захаров И.Н., Дмитриева Ю.А. Штамм-специфические свойства Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bb-12. http://umedp.ru/articles/shtammspetsificheskie_svoystva_bifidobacterium_animalis_subsp_lactis_bb12.html
6. Щербаков П.Л., Нижевич А.А., Логиновская В.В.. Микроэкология кишечника у детей и ее нарушения // Фарматека. – 2007. – № 14. – С. 28-34.
7. Немченко У.М., Попкова С.М., Ракова Е.Б. Видовой спектр бифидобактерий на фоне общей характеристики микроэкологического пейзажа кишечника у детей с функциональными нарушениями органов пищеварения // Бюллетень СО РАМН. – 2014. – № 4. – Т. 34. – С. 59-66.
8. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу Лінекс бебі®. Р/п UA/14576/01/01 № 554 від 01.09.2015 р.
Підготувала Наталія Купко
КМ 4-85-ЛИН-ОТС-0416
