1. Діагностичне значення клінічних симптомів транзиторної лактазної недостатності у дітей першого півріччя життя

   Ю.В. Марушко, Т.В. Іовіца, Ю.І. Тодика

2. Химический ожог борщевиком у детей

   А.В. Катилов, А.В. Мазулов, В.А. Кушнир, Л.И. Лайко

3. Дискусійні питання малюкової кольки (у світлі Римських критеріїв ІV)

   В.Є. Хоменко

4. Діагностика фіброзу печінки у дітей, хворих на гепатит С

   Г.Б. Матейко, М.В. Прокоф’єв

5. Недиференційована дисплазія сполучної тканини – проблема та шляхи вирішення

   Т.В. Веселова

6. Важливість догляду за шкірою у лікуванні й профілактиці атопічного дерматиту: роль педіатра та сімейного лікаря

7. Діагностика порушень грудного вигодовування у доношених новонароджених дітей із перинатальною патологією

   О.А. Биковська, М.В. Добіжа, Р.О. Гомон, К.А. Іщук, Т.П. Неживенко

8. Вплив комплексної базисної терапії на функціональну активність гранулоцитів крові у школярів, хворих на бронхіальну астму, залежно від ацетиляторних фенотипів

   У.І. Марусик

9. Дитяча плоскостопість: огляд сучасного стану проблеми

Вірусні гепатити з парентеральним механізмом передачі, до яких належить гепатит С, є однією з наймасштабніших проблем сьогодення у галузі медичної науки та охорони здоров’я в усіх країнах світу. За оцінкою експертів Всесвітньої організації охорони здоров’я, у світі вірусом гепатиту С інфіковано близько 1 млрд осіб; 180 млн страждають на хронічну форму цього захворювання, 350 тис. щороку помирають. Більше того, як стверджують світові експерти, захворюваність на гепатит С та летальність внаслідок цієї хвороби прогресивно підвищуються і до 2020 року можуть подвоїтися. Нині кількість інфікованих вірусом гепатиту С перевищує кількість ВІЛ-інфікованих у 14-15 разів. Саме тому гепатит С вважають «катастрофою» ХХІ сторіччя [3].

В Україні 7 млн осіб інфіковані вірусами гепатитів В і С, серед них – не менше 1 млн дітей віком до 14 років і 2 млн – від 14 до 18 років [2]. Проблема хронічних вірусних гепатитів в Україні зумовлена їхнім значним поширенням, високим рівнем захворюваності, вираженим поліморфізмом клінічних проявів, численністю шляхів та факторів передачі збудника, несприятливими наслідками (цироз та гепатоцелюлярна карцинома). У контексті вирішення цієї проблеми зростає попит на нові методи діагностики та контролю за перебігом хвороби, підвищення ефективності лікування. Актуальним є виявлення ранніх фіброзних змін у печінці, які передують цирозу. Тому метою дослідження став аналіз даних літератури про інформативність інструментальних методів і серологічних маркерів фіброзу печінки у хворих на гепатит С та оцінка їхнього прогностичного значення [12].

Особливістю вірусу гепатиту С (ВГС) є тривала персистенція в організмі. На думку багатьох дослідників, можливість повного видужання від гепатиту С є спірною, тому що ні клітинний, ні гуморальний імунітет не в змозі повністю контролювати перебіг інфекції ВГС, що призводить до «вислизання» вірусу з-під імунного нагляду організму господаря [7, 8].

Як правило, заражаються не одним вірусом, а сукупністю віріонів різних типів. Наслідком генетичної мінливості ВГС є існування різних генотипів, субтипів і квазівидів, які відрізняються за нуклеотидною послідовністю в окремих ділянках геному. Ідентифіковано шість основних генотипів ВГС, серед яких найпоширенішими є 1а, 1b, 2a, 2b, 3a. На їхню частку припадає понад 90% вірусів, виділених у країнах Європи, Південної та Східної Америки [5].

Нові антигенні варіанти ВГС, що постійно з’являються, не піддаються дії віруснейтралізуючих специфічних антитіл, що утруднює формування специфічного імунітету і не виключає можливість повторного зараження. Неадекватна імунна відповідь організму на вірус зумовлена хибною презентацією антигенів ВГС на поверхні інфікованих гепатоцитів системою HLA І класу [1]. Реплікація вірусу можлива не тільки в гепатоцитах, ендотелії судин, щитоподібній залозі, формених елементах крові, але й в імунокомпетентних клітинах, що є однією з причин імунної толерантності [18].

Фіброз печінки при хронічному гепатиті С розвивається внаслідок тривалого поєднання імуноклітинних та деструктивних процесів, зокрема посиленого вироблення колагенів та інших компонентів позаклітинного матриксу з подальшим їх надмірним накопиченням, що призводить до порушення цитоархітектоніки печінки і розвитку цирозу. Паралельно з фіброгенезом запускається процес фібролізу, в якому важливу роль відіграє система ендопептидаз – матриксних металопротеїназ (ММП) та їх тканинних інгібіторів (ТІМП), що в нормі забезпечують підтримку гомеостазу позаклітинного матриксу печінки. Хронічне ураження печінки провокує збільшення експресії ММП і ТІМП [20].

Фіброз на початкових стадіях є оборотним процесом, а після формування фіброзних септ, що не містять клітин, стає необоротним. Фактори активації зірчастих клітин синтезуються у гепатоцитах, а також у тромбо- та лімфоцитах. Активовані зірчасті клітини – головні продуценти позаклітинних матричних компонентів: колагену I, III і IV типів, фібронектину, ламініну; ММП, що відіграють провідну роль у перетворенні позаклітинного матриксу. У процесах фіброгенезу значну роль відіграють цитокіни, які продукуються і секретуються переважно активованими клітинами імунної системи і беруть участь у розвитку клітинних та гуморальних імунних реакцій. Основними функціями цитокінів є [6, 9]:

• активація неспецифічних ефекторних клітин: цитотоксичних макрофагів і природних кілерів;
• участь у розвитку:
  • запальної реакції печінкової тканини;
  • апоптозу, некрозу клітин печінки;
  • холестазу і фіброзу;
• роль медіаторів регенерації ушкоджених гепатоцитів.

Розвиток фіброзу супроводжується накопиченням і відкладенням колагену I, III, IV типів, ламініну, фібронектину, глікозаміногліканів, протеогліканів, еластину в просторі Діссе, що призводить до утворення сполучнотканинної мембрани в стінці внутрішньочасточкових венозних капілярів [14].

Фібротичний неоматрикс у печінці утворюється в зірчастих клітинах, які при активації трансформуються в міофібробласти, здатні секретувати колаген та інші білки сполучної тканини. Надалі зміни цієї фіброзної тканини відбуваються за рахунок розщеплення ММП, що регулюється ТІМП, серед яких важливу роль відіграє ТІМП-1.

Для 1-ї стадії фіброзу характерна наявність невеликої кількості розширених портальних трактів; при цьому утворення сполучної тканини в органі не відбувається або ж воно мінімальне, без фіброзних септ. При своєчасному виявленні та адекватному лікуванні фіброз печінки 1-го ступеня може регресувати.

На 2-й стадії фіброзу відбуваються більш виражені зміни, більшість портальних трактів розширені, зі слабо вираженими портальними септами. Цей процес також оборотний при відповідній терапії.

При розвитку 3-ї стадії характерне утворення значної кількості сполучної тканини з формуванням мостоподібного фіброзу, порто-портальних та порто-центральних септ. Сприятливий прогноз можливий при позитивній відповіді хворого на противірусну терапію, проте ця стадія є не­оборотною.

4-а стадія фіброзу – цироз печінки. Для лікування захворювання на цій стадії застосовують трансплантацію печінки.

Отже, фіброз – універсальна генетично детермінована реакція печінки на пошкодження, що характеризується наявністю надмірної кількості сполучної тканини внаслідок як посилення її синтезу, так і сповільнення швидкості руйнування.

Кількісні показники вираженості та швидкості прогресування фіброзу – найважливіші клінічні параметри, визначення яких має вирішальне значення для його діагностики, вибору і моніторингу ефективності терапії [13].

На сьогодні для визначення стадії фіброзу лікарі у своєму арсеналі мають як інвазивні, так і неінвазивні методи діагностики. «Золотим стандартом» оцінки ступеня фіброзу є пункційна біопсія печінки з подальшим морфологічним дослідженням пунктату [11]. Найпоширенішими є способи оцінки активності гістологічного процесу за R.G. Knodell (1981 р.) та K. Ishak et al. (1995 р.).

Особливо важливою пункційна біопсія печінки є для хворих із безсимптомним перебігом хронічного гепатиту С та нормальними рівнями активності амінотрансфераз. Морфологічна верифікація діагнозу дає змогу визначити форму, ступінь активності процесу (вираженість фіброзу), тактику ведення пацієнтів та схему лікування. Проте пункційна біопсія печінки утруднює моніторинг фіброгенезу під час проведення противірусної терапії та після її завершення. Метод є інвазивним, травматичним, має певні обмеження (наявність печінкової недостатності, асциту). У 3% випадків розвиваються ускладнення (кровотеча, гемоперитонеум, біліарний перитоніт, пневмоторакс та ін.); можливі технічні помилки (при порушенні правил забору в 15-35% хворих отримується незмінена тканина печінки). Інформативність пункційної біопсії печінки залежить від кваліфікації морфолога, якості отриманого біоптату (для точності діагностики має бути не менше 7 портальних трактів, чого не завжди вдається досягнути на практиці). Окрім того, біоптат являє собою 1/500 000 частину органа і не може відображати його дифузне ураження [10].

Більш доступними на практиці є неінвазивні методи, які набули широкого застосування в педіатрії, зокрема визначення в сироватці крові кількісного співвідношення органічних сполук, характерних для фіброзу [16]. Найчастіше у міжнародних дослідженнях використовують систему METAVIR, яка диференціює ступінь фіброзу від F0 (фіброзу немає) до F4 (цироз печінки).

Нині не існує чутливих методів для визначення проміжних стадій фіброзу (диференціації F1 і F2 та F2 і F3). Все активніше дискутується питання про можливість використання в таких випадках біохімічних маркерів фіброзу.

Сироваткові маркери фіброзу розподіляють на 4 групи [12]:

1) ензими, що беруть участь у синтезі екстрацелюлярного матриксу (лізил, пролілгідроксилаза);

2) ензими, що беруть участь у регуляції деградації екстрацелюлярного матриксу (ММП, TIMП);

3) попередники зрілих форм колагену (амінотермінальний пропептид проколагену ІІІ, карбокситермінальний пропептид колагену I типу, пропептид колагену IV типу);

4) молекули екстрацелюлярного матриксу (гіалу­ронова кислота, колаген IV або VI типу, ламінін).

Виділяють прямі та непрямі сироваткові маркери.

Прямі маркери характеризують метаболізм у клітинному матриксі (фіброгенез і фіброліз) та зміни, які домінують у профіброзних клітинах:

• гіалуронова кислота;
• проколагенові пептиди (N-термінальний пептид проколагену III, колагени IV і VI, ММП, TIMП-1, YKL-40, ламінін і пепсинрезистентний фрагмент).

Непрямі маркери вивільняються в кров унаслідок запального процесу в печінці, це зокрема:

• аланінамінотрансфераза (АлАТ) і аспартат­амінотрансфераза (АсАТ) як найбільш чутливі і специфічні індикатори ушкодження печінки, зокрема співвідношення рівнів активності АсАТ/АлАТ (коефіцієнт Де Рітіса);
• аполіпопротеїн А1;
• α2-макроглобулін;
• феритин;
• гаптоглобін;
• фактори згортання крові, які синтезуються печінкою (фібриноген, І, ІІ, VII, IX, X, XI);
• маркери холестазу: холестерин, білірубін, лужна фосфатаза та γ-­глутамілтранспептидаза (ГГТ);
• маркери інших патологічних процесів, при яких виникає ураження печінки (інсулінорезистентність, абдомінальне ожиріння).

Діагностична інформативність серологічних маркерів фіброзу печінки є різною (таблиця).

На підставі розрахунку співвідношень окремих маркерів розроблено ряд індексів та діагностичних панелей, що мають свою інформативність в оцінці процесів фіброзування: ФіброТест (FibroTest), АктіТест (ActiTest), ФіброМаксТест (FibroMaxTest). Ці неінвазивні методи оцінки ступеня фіброзу печінки у хворих на гепатит С включено в рекомендації Європейської асоціації з вивчення захворювань печінки (The European Association for the Study of the Liver – EASL) [20].

Для оцінки стадії фіброзу та активності запаль­ного процесу використовують системи FibroTest і ActiTest, які розглядаються як альтернатива біопсії. FibroTest включає 5 біохімічних показ­ників:

• α2-макроглобулін (активує зірчасті клітини);
• гаптоглобін (відображає стимуляцію клітин печінки);
• аполіпопротеїн А1;
• ГГТ;
• загальний білірубін.

В ActiTest (оцінюється активність запального процесу) на додаток до перерахованих компонентів визначають рівень активності АлАТ.

Методи FibroTest та ActiTest достатньо інформативні, проте мають ряд недоліків – хибнопозитивні результати при гіпербілірубінемії, гемолізі еритроцитів; при застосуванні у ВІЛ-інфікованих противірусних препаратів (інганавіру, атазанавіру); при синдромі Жільбера, стеатозах, стеатогепатитах. Окрім того, вони залишаються високовартісними.

Інформативною в клініці є запропонована у 1997 р. M. Bonacini дискримінантна розрахункова шкала для визначення стадій фіброзу печінки, яка включає [4, 8]:

• співвідношення активності АсАТ/АлАТ з діапазоном оцінки 0-11 балів;
• протромбіновий час;
• кількість тромбоцитів.

Активність трансаміназ відображає ступінь активності запального процесу в печінці і водночас корелює з гістологічними змінами в органі. Так, активність АсАТ (мітохондріального ферменту) має тісний кореляційний зв’язок із прогресуючим фіброзом, а співвідношення активності АсАТ/АлАТ > 1,16 – із цирозом печінки (чутливість 81,3%, специфічність 55,3%). Тромбоцитопенія є одним з інформативних маркерів цирозу печінки, як і протромбіновий час та індекс, що характеризують синтетичну функцію печінки і корелюють із наявністю та ступенем варикозно розширених вен стравоходу [22].

Фіброметр (FibrоMetr, CirrhoMeter) – неінвазивний метод визначення ступеня фіброзу печінки шляхом розрахунку біомаркерів. Тест оцінює стадію фіброзу у пацієнтів із хронічним вірусним гепатитом В, С. Фіброметр базується на клінічних даних пацієнта (вік, стать) та 7 показниках крові:

• α2-макроглобулін;
• тромбоцити;
• сечовина;
• протромбіновий індекс;
• АлАТ;
• АсАТ;
• ГГТ.

Те, що для фіброметру не потрібні показники вмісту білірубіну та гаптоглобіну, дає можливість проводити тест при гемолізі та синдромі Жільбера. Тест не проводиться при нирковій недостатності та вагітності.

При проведенні ELF-тесту (Enhanced Liver Fibrosis Test – ELF-test) визначають вміст гіалуронової кислоти, проколаген-III-пептиду та ТІМП-1. Результат ELF-тесту – коефіцієнт співвідношення трьох маркерів фіброзу. Його значення нижче 7,7 інтерпретується як відсутність фіброзу або його легкий ступінь, понад 9,8 – розцінюється як тяжкий ступінь. Якщо результат аналізу є між 7,7 і 9,8 – рекомендується біопсія. Широкомасштабні дослідження показали, що завдяки ELF-тесту 45% обстежуваних пацієнтів уникли проведення біопсії [19]. У ряді країн ELF-тест впроваджено у клінічну практику і оцінено його діагностичну значимість. Цей тест не замінює біопсію печінки, але може застосовуватися для визначення пріоритетності обстеження пацієнтів залежно від тяжкості фіброзу, а також у хворих, які не бажають або не можуть пройти біопсію.

Альтернативою FibroTest є еластометрія, яка дає змогу визначити ступінь фіброзу на ранніх термінах хвороби, є неінвазивною процедурою і може широко застосовуватися в педіатрії [23].

Еластографію і еластометрію печінки проводять за допомогою апарату фіброскан. В основі методу – вимірювання швидкості електромагнітного імпульсу, що проходить через печінку. При наявності фіброзних змін імпульс зустрічає опір тканини й уповільнюється. На основі вимірювань із різних позицій обчислюються середні значення швидкості імпульсу, що виражаються у кПа. Отриманий результат дає змогу встановити стадії фіброзу від F0 до F4 за шкалою METAVIR. Еластографія – досить точний і безпечний метод, але має цілий ряд обмежень: протипоказана при вагітності, оскільки вплив імпульсів на плід і дитячий організм ще повністю не вивчено. Сканування печінки може дати недостовірні результати у пацієнтів з ожирінням (індекс маси тіла ≥ 28 кг/м²), стеатозом печінки, асцитом. Крім того, діагностична точність методу є максимальною при стадіях F3-F4 фіброзу печінки.

Висока специфічність (83%) еластометрії на ранніх стадіях фіброзу дає змогу застосовувати її у  хворих на хронічний гепатит С із нормальним рівнем активності трансаміназ. Переваги методу  [25]:

• безпечний, нетравматичний;
• застосовується без попереднього обстеження та підготовки пацієнта;
• не потребує госпіталізації;
• економічно доступний;
• дає змогу здійснювати діагностику фіброзу на ранніх стадіях;
• може проводитися неодноразово, що актуально при диспансерному спостереженні та контролі ефективності лікування.

Ультразвукова діагностика – один з основних методів обстеження при захворюваннях печінки в медичній практиці, який дає змогу виявити дифузні зміни в органі. Чутливість методу 23,6%, специфічність – 72,3%. Нові можливості відкриваються з використанням ультразвукового дослідження в режимах 3D та 4D візуалізації, за допомогою яких визначають зміни в паренхімі печінки на ранніх стадіях фіброзу. Ступінь фіброзу печінки за даними ультразвукової діагностики оцінюють за бальною шкалою [11]:

• «0» – відсутність змін паренхіми печінки;
• «1» – накопичення дрібновогнищевих структур підвищеної ехогенності, переважно в перипортальній зоні;
• «2» – рівномірне накопичення в паренхімі дрібновогнищевих різнощільних структур – до 1/2 органа;
• «3» – паренхіма щільна за рахунок середньовогнищевих структур високої амплітуди (до 1/2-2/3 органа).

Проте поставити діагноз на підставі одного лише ультразвукового дослідження неможливо [24].

За наявності цирозу печінки визначають його тяжкість за шкалою Чайлда – Пью, яка дає змогу оцінити тяжкість захворювання за клінічними ознаками (асцит, енцефалопатія) та біохімічними показниками (вміст загального білірубіну, альбуміну; протромбіновий час або протромбіновий індекс) [11]:

• клас А: 5-6 балів (компенсований цироз);
• клас В: 7-9 балів (субкомпенсований цироз);
• клас С: 10-15 балів (декомпенсований цироз), наявність якого є протипоказанням до проведення противірусної терапії [19].

Таким чином, кореляційні паралелі між компонентами фіброгенезу, фібринолізу та біохімічними маркерами фіброзу при хронічному гепатиті С свідчать, що неінвазивна діагностика фіброзу печінки дає змогу диференціювати різні його стадії без завдання шкоди пацієнтам, зокрема дітям, і може широко застосовуватися на практиці [4].

Список літератури

1. Бабак О.Я. Сывороточные биомаркеры и фибротесты в диагностике фиброза печени: недостатки и перспективы / О.Я. Бабак, Н.А. Кравченко // Сучасна гастроентерологія. – 2012. – № 3 (65). – С. 71-80.

2. Булыгин В.Г. Ферменты плазмы крови и ткани печени у детей в зависимости от стадии хронизации вирусного гепатита С / В.Г. Булыгин // Клиническая лабораторная диагностика. – 2013. – № 6. – С. 13-16.

3. Баликин В.Ф. Клиническое значение определения вирусной нагрузки при хронических гепатитах В и С у детей / В.Ф. Баликин, Е.Е. Орехова // Детские инфекции. – 2011. – Т. 10, № 4. – С. 20-25.

4. Бурневич Э.З. Неинвазивные серологические маркеры фиброза печени / Э.З. Бурневич, М.С. Краснова // Гепатологический форум. – 2007. – № 2. – С. 18-22.

5. Громова Н.И. Спонтанное выздоровление и неблагоприятные исходы при естественном течении инфекции вируса гепатита С / Н.И. Громова // Клиническая медицина. – 2012. – № 4. – С. 52-55.

6. Дєєв В.А. Співставлення біохімічних та морфологічних характеристик хронічного гепатиту С / В.А. Дєєв, В.І. Янченко, І.В. Гомоляко // Лабораторна діагностика. – 2011. – № 1.– С. 7-11.

7. Жаров С.Н. Вирусный гепатит С. Актуальные проблемы лечения / С.Н. Жаров, В.И. Лучшев, Б.И. Санин // Российский медицинский журнал. – 2010. – № 5. – С. 22-25.

8. Зубов А.Д. Частота сочетанных поражений и исходы при хроническом гепатите С по данным пункционной биопсии печени / А.Д. Зубов, И.В. Василенко // Український терапевтичний журнал. – 2010. – № 1. – С. 47-49.

9. Козько В.М. Огляд етіології та клініки хронічної форми HCV-інфекції / В.М. Козько, Н.В. Анциферова, Г.О. Соломенник [та ін.] // Експериментальна і клінічна медицина. – 2012. – № 1. – С. 142-145.

10. Маев И.В. Хронический вирусный гепатит С – этиология, патогенез, лечение / И.В. Маев, Е.В. Полунина, Т.Е. Полунина // Клиническая медицина. – 2009. – № 11 – С. 12-17.

11. Малова Е.Я. Неинвазивные способы оценки фиброза печени у больных хроническим гепатитом С (систематизированный анализ) / Е.С. Малова, Е.Я. Глазкова, Е.Б. Бунькова // Клиническая фармакология и терапия. – 2012. – Т. 21. – № 2. – С. 42-46.

12. Меланіч С.Л. Діагностична значимість сироваткових маркерів фіброзу печінки у хворих на HCV-інфекцію / С.Л. Меланіч / Гастро­ентерологія. – 2013. – № 4 (50). – С. 43-49.

13. Павлов Ч.С. Принципы диагностики и подходы к терапии фиброза и цирроза печени / Ч.С. Павлов // Рус. мед. журнал [Элек­трон­ный ресурс]. – Режим доступа: http://rmj.ru/articles_5548.htm

14. Пентюк Н.О. Біохімічні маркери фіброзу печінки у хворих на хронічні гепатити та їхня діагностична цінність / Н.О. Пентюк // Сучасна гастроентерологія. – 2011. – № 1 (57). – С. 58-63.

15. Романова С.В. Механизмы формирования фиброза при хронических заболеваниях печени у детей / С.В. Романова, Е.А. Жукова, Т.А. Видманова, Л.В. Коркоташвили // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. – 2012. – Т. 91, № 4.– С. 32-37.

16. Чуелов С.Б. Цирроз печени при хроническом гепатите С у детей / С.Б. Чуелов, Е.А. Лейбман, Т.В. Чередниченко // Детские инфекции. – 2013. – Т. 12, № 4. – С. 27-30.

17. Шадрін О.Г. Перспективи діагностики і прогнозування перебігу дифузних уражень печінки у дітей раннього віку за показниками туморнекротизуючого фактора альфа і фактора росту гепатоцитів / О.Г. Шадрін, Н.Ф. Чернега, Р.В. Марушко // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2013. – Т. 76, № 3. – С. 31-34.

18. Chen S.L. The nature history of hepatitis C virus (HCV) infection / S.L. Chen, T.R. Morgan // International journal of medical sciences. – 2012. – Vol. 3 (2). – P. 47-52.

19. Abdel Hady M., Bunn S.K., Sira J. Chronic Hepatitis C in Children / M. Abdel Hady, S.K. Bunn, J. Sira [et al.] // J. Viral Hepat. – 2011. – Vol. 18 (10). – P. 536-540.

20. Fraguelli M. Reproducibility of transient elastography in evaluation of liver fibrosis in patients with chronic liver disease / M. Fraguelli, C. Rigamonti, G. Casazza [et al.] // Falk Gastro Review J. – 2008. – № 1. – P. 25.

21. Leeming D. A novel marker for assessment of liver matrix remo­deling: enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) detecting a MMP generated type I collagen neo-epitope (C1M) / D. Leeming, Y. He, S. Veidal [et al.] // Biomarkers. Nov 2011. – Vol. 16 (7). – P. 616-28.

22. Malik R., Chang M., Bhaskar K. The clinical utility of biomarkers and the nonalcoholic steatohepatitis CRN liver biopsy scoring system in patients with nonalcoholic fatty liver disease / R. Malik, M. Chang, K. Bhaskar [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2009. – Vol. 24 (4). – P. 564-568.

23. Stevenson M. Non-invasive diagnostic assessment tools for the detection of liver fibrosis in patients with suspected alcohol related liver disease: a systematic review and economic evaluation / М. Stevenson, J.M. Lloyd, M.Y. Morgan, R. Wong // Health Technol Assess. Feb. – 2012. – № 16 (4). – P. 1-174.

24. Tannapfel A. The indications for liver biopsy / A. Tannapfel, H.P. Dienes, A.W. Lohse // Dtsch. Arztebl. Int. – 2012. – № 109 (27-28). – P. 477-483.

25. Veidal S.S. Assessment of proteolytic degradation of the basement membrane: a fragment of type IV collagenas a biochemical marker for liver fibrosis / S.S. Veidal, M.A. Karsdal, A. Nawrocki [et al.] // Fibrogenesis Tissue Repair. – 2011. – № 4. – Р. 22.