Оптимізація патогенетичного лікування дітей із секреторними діареями

Гострі кишкові інфекції посідають друге місце в світі за поширеністю після гострих респіраторних захворювань. За даними ВООЗ, інфекційна діарея є другою за значущістю причиною смерті дітей віком до 5 років. Провідне місце серед інфекційних діарей займають секреторні діареї. Вивчення етіології, розуміння механізмів розвитку сприяли перегляду традиційного підходу до лікування діареї у дітей. Сучасна стратегія лікування залежить від провідного патогенетичного механізму діареї. У роботі досліджена клінічна ефективність антисекреторного препарату з діючою речовиною рацекадотрил у поєднанні з протокольною терапією у дітей віком від 6 місяців до 3 років, які страждали на секреторну діарею. Доведено, що застосування антисекреторного препарату зменшує тяжкість і тривалість секреторної діареї у дітей раннього віку. Максимальний ефект препарату спостерігається при його призначенні в перші дві доби захворювання.

Ключові слова: секреторна діарея, діти раннього віку, рацекадотрил.

Гострі кишкові інфекції (ГКІ) посідають друге місце в світі за поширеністю після гострих респіраторних захворювань. Захворюваність дітей на ГКІ у 2,5-3 рази вища, ніж у дорослих, при цьому понад 50% випадків припадає на частку дітей раннього віку [5].

За даними ВООЗ, інфекційна діарея є другою за значущістю причиною смерті дітей віком до 5 років. Щорічно у світі майже 5 мільйонів дітей помирають від ГКІ та їх ускладнень [1].

У дитячому віці, особливо у дітей раннього та дошкільного віку, провідне місце серед інфекційних діарей посідають діареї вірусної етіології, зумовлені рота-, норо-, адено-, астровірусами, а також корона-, рео-, каліцивірусами. «Лідерами» на сьогодні є діареї, викликані ротавірусами [2, 16]. Ротавірусна інфекція – основна причина тяжкого гастроентериту у дітей, що призводить до третини всіх випадків госпіталізацій із приводу діареї і 500 тисяч смертельних наслідків за рік у світі. У 10-20% дітей із проявами гострого гастроентериту виявляють норовіруси. Діагностика інфекцій іншими вірусами у хворих на ГКІ в нашій країні поки що не отримала поширення.

Оцінюючи сучасну клініко-епідеміологічну ситуа­цію щодо ГКІ у дітей, слід відзначити чималий поступ у цій сфері інфектології. Вивчення етіології, розуміння механізмів розвитку сприяли перегляду традиційного ставлення до ГКІ як у діагностичному, так і в терапевтичному плані, дали змогу суттєво підвищити ефективність лікування дітей та знизити смертність.

За даними ЮНІСЕФ (англ. United Nations Inter­na­tional Children’s Emergency Fund, UNICEF), із 2000 по 2013 р. загальна річна смертність від діареї серед дітей віком до 5 років зменшилася більше ніж на 50% (з 1,2 до 0,6 млн) [1]. Це пояснюється загальносвітовою тенденцією поліпшення санітарних умов, удосконаленням підходів до терапії, широким застосуванням оральної регідратації, використанням вакцин проти ротавірусної інфекції.

Згідно з вітчизняним протоколом діагностики й лікування, розгорнутий клінічний діагноз ГКІ у дітей практично завжди базується на клініко-лабораторних даних з етіологічною вери­фікацією.

На думку клініцистів, необхідність встановлювати етіологію захворювання не є принциповою, оскільки для призначення ефективної терапії в більшості випадків достатньо оцінити характер клінічних проявів. Такою є тактика лікування діарей за кордоном, оскільки етіологічна складова діагнозу ГКІ – одна із найзатратніших фінансових статей в обстеженні хворого [12].

Етіологічній верифікації підлягають тільки всі тяжкі і ускладнені випадки хвороби, важкі для діагностики, а також спалахи чи внутрішньолікарняні ГКІ [9, 15]. Як свідчить практика, 30-60% випадків гострих діарей залишаються етіологічно нерозшифрованими, однак це не впливає на ефективність лікування хворих [4, 7, 12].

Згідно з класифікацією ВООЗ, інфекційні діареї, залежно від провідного патогенетичного механізму розвитку, поділяють на:

• секреторні;
• осмотичні;
• інвазивні;
• комбіновані.

Ця класифікація є найбільш вигідною в клінічній практиці, бо дає змогу лікарю оперативно визначитися з імовірною етіологією хвороби і необхідним об’ємом терапевтичних заходів. Визначивши голов­ний причинний фактор діареї, ми отримуємо можливість виробити ефективну тактику лікування, спрямовану на ліквідацію дисфункції, зумовленої одним із зазначених механізмів: підвищеною секрецією кишківника, підвищеним осмотичним тиском у порожнині кишківника, порушенням транзиту кишкового вмісту чи кишковою ексудацією.

Саме секреторний механізм патогенезу лежить в основі більшості ГКІ у дітей, що перебігають із синдромом ексикозу: діарей вірусної етіології, гастроінтестинальних форм сальмонельозу, ентеротоксигенних і ентеропатогенних ешерихіозів.

При секреторній діареї під впливом ентеротоксинів, збудників у мембрані ентероцитів, активується фермент аденілатциклаза, яка за участі аденозинтрифосфату сприяє синтезу циклічних нуклеотидів (циклічних аденозинмонофосфату і гуанозинмонофосфату). Зростання концентрації останніх спричиняє стимуляцію специфічних фосфоліпаз, які регулюють проникність клітинних мембран, підсилюють секрецію води і електролітів у порожнину кишківника. Окрім гіперсекреції інтерстиціальної рідини в просвіт кишківника, одночасно пригнічується активність процесів усмоктування води та електролітів із кишківника в тканини. Наслідками секреторної діареї є дегідратація, метаболічний ацидоз і електролітні порушення (гіпо­натріємія, гіпокаліємія, гіпохлоремія).

Секреторні діареї зазвичай супроводжуються ураженням тонкого кишківника з розвитком клінічної картини ентериту: багаторазові рясні водянисті випорожнення без патологічних домішок; наявність залишків неперетравленої їжі, які виявляють макро- і мікроскопічно; ознаки зневоднення, що швидко наростають при мінімально виражених і короткочасних симптомах інтоксикації. Тяжкість стану хворого визначається ступенем дегідратації.

Понад 70% інфекційних діарей  дітей викликані вірусами, при інфікуванні якими антибактеріальна терапія не тільки не показана, але й чинить значну шкоду організму [8, 12]. Основним лікуванням таких хворих є патогенетичне – регідратація і дієтотерапія, ефективність яких доведено.

Регідратація є замісним і корегуючим першочерговим способом лікування дітей із діареєю, який дає змогу відновити стан хворого з порушеннями водного і електролітного обміну. Принципи і методи проведення регідратації при діареях у дітей, зокрема пероральної, добре відомі. Вони висвітлені в численних вітчизняних і міжнародних рекомендаціях [3, 8, 11, 12].

У кожному конкретному випадку лікар повинен об’єктивно оцінити ймовірну етіологію, тяжкість перебігу захворювання, комплекс супутніх факторів і тільки після цього обрати найефективніший спосіб лікування з чіткою і однозначною рекомендацією щодо застосування засобів регідратаційної терапії (вказуючи добовий об’єм і склад призначеної рідини), а також звернути увагу батьків хворих дітей на необхідність дотримання цих рекомендацій.

У випадках, коли перорального відновлення водно-електролітного балансу та інших допоміжних засобів недостатньо для контролю клінічного стану хворих із секреторною діареєю, доцільно доповнити їх терапією антисекреторними препаратами. Застосування антисекреторних препаратів – відносно новий напрямок у лікуванні дітей із гострими гастроентеритами.

Сьогодні на світовому та вітчизняному фармацевтичних ринках представлений антисекреторний препарат, діючою речовиною якого є рацекадотрил – проліки, з яких під час гідролізу утворюється активний метаболіт тіорфан – інгібітор енкефалінази (надалі «препарат»), який, не впливаючи на моторику кишківника, пригнічує його секрецію [11, 13, 14]. Препарат:

• захищає ендогенні енкефаліни, які фізіологічно активні на рівні травного тракту та є натуральними інгібіторами моторики і секреції, сприяючи подовженню їх антисекреторної функції [6];
• знижує кишкову гіперсекрецію води та електро­літів;
• не впливає на базальну (фізіологічну) секреторну активність;
• не порушує перистальтики кишківника;
• не змінює тривалість кишкового транзиту.

Згідно з інструкцією, зазначений антисекреторний препарат із метою відновлення водно-електролітного балансу застосовують у формі гранул перорально. При вживанні засіб швидко всмоктується і через 30 хвилин починає інгібувати енкефаліназу плазми.

Дозу препарату розраховують за масою тіла дитини: 1,5 мг/кг на прийом. Це становить 1-2 саше з відповідним вмістом речовини, які приймають 3 рази на добу через кожних 8 годин:

• дітям із масою тіла до 9 кг: по 1 саше (10 мг) 3 рази на добу;
• дітям із масою тіла 9-13 кг: по 2 саше (10 мг) 3 рази на добу;
• дітям із масою тіла 13-27 кг: по 1 саше (30 мг) 3 рази на добу;
• дітям із масою тіла від 27 кг: по 2 саше (30 мг) 3 рази на добу.

Максимальна добова доза становить 6 мг/кг маси тіла. Тривалість лікування не повинна перевищувати 7 днів.

Опублікований мета-аналіз результатів дев’яти рандомізованих клінічних випробувань (1384 хворих) з оцінки ефективності рацекадотрилу у хворих із гострими гастроентеритами свідчить про його ефективність [13]. Дослідження показали, що поєднання оральної регідратаційної терапії з прийомом препарату у дітей достовірно скорочує частоту випорожнень, тривалість діареї, госпіталізації, знижує витрати на лікування [10]. У клінічних дослідженнях отримано дані про безпечність препарату для пацієнтів дитячого віку.

Європейське товариство дитячої гастроентерології, гепатології і харчування (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition, ESPGHAN) разом із Європейським товариством дитячих інфекційних хвороб (European Society for Paediatric Infectious Diseases, ESPID) у 2014 році оновили і доказово обґрунтували рекомендації щодо лікування дітей із гострим гастроентеритом у Європі. Згідно з цими рекомендаціями, антисекреторний препарат, що містить діючу речовину рацекадотрил, може бути використаний у терапії таких хворих (клас рекомендацій і рівень доказовості: II, B і I, B відповідно) [11, 12].

Мета роботи – дослідити клінічну ефективність антисекреторного препарату в лікуванні дітей раннього віку із секреторними діареями.

Проаналізовані результати лікування хворих на секреторні діареї 69 дітей віком від 6 місяців до 3 років, які перебували під спостереженням в Івано-Франківській обласній інфекційній лікарні упродовж 2016 року. Під час проведення дослідження обстежених хворих розподілили на 2 групи. До першої (групи порівняння, n = 21) увійшли діти, які при госпіталізації до стаціонару отримували базисну терапію відповідно до протоколів лікування ГКІ (Наказ МОЗ України від 10.12.2007 р. № 803). До другої групи (основної, n = 48) увійшли діти, у яких базисну терапію (стандартна регідратаційна терапія пероральними розчинами для регідратації та діосмектитом, при тяжких формах захворювання вводили глюкозо-сольові розчини внутрішньовенно) доповнювали антисекреторним препаратом, який призначали з 1-2-го дня хвороби (24 хворих, група друга А) та на 3-4-й день хвороби (24 хворих, група друга Б). Групи не відрізнялися за віком, статтю, тяжкістю захворювання; формувалися з виключенням дітей із непереносимістю фруктози, синдромами мальабсорбції глюкози і сахарозної недостатності – через наявність у препараті сахарози.

Препарат у формі гранул застосовували 3 рази на добу; саше по 10 мг – у дітей віком від 6 місяців до 2 років, а саше по 30 мг – у дітей від 2 років. Гранули розводили невеликою кількістю молока, молочної суміші або води (5-10 мл), добре перемішували і негайно давали дитині. Лікування продовжували 4-6 днів до досягнення дворазових нормальних випорожнень упродовж дня.

Ефективність запропонованої схеми лікування оцінювали за такими критеріями:

• клінічний аналіз вираженості і тривалості основ­них симптомів ГКІ: діареї та ексикозу;
• потреба в інфузійній регідратаційній терапії, середня тривалість пероральної та інфузійної регідратаційної терапії;
• середня тривалість стаціонарного лікування.

У процесі дослідження виявлено, що тривалість діареї, частота випорожнень та ступінь ексикозу залежали від способу лікування дітей. Характеристика вказаних симптомів представлена в таблиці 1. Як видно з даних, наведених у таблиці, діарею впродовж 1-4 діб спостерігали у 66,67% дітей першої групи, упродовж 5 діб – у 14,29% дітей, а тривалу (≥ 6 діб) – у 19,05%. Друга А група відрізнялася від першої достовірно вищою частотою дітей із діареєю тривалістю 1-4 доби – 83,33% та відсутністю дітей із тривалою діареєю (р < 0,05). Друга Б група відрізнялася від першої тільки достовірно нижчою часткою дітей із тривалою діареєю (12,5 проти 19,05%), а від другої А – наявністю таких дітей.

Кількість випорожнень на добу є важливим показником тяжкості ГКІ, адже збільшення частоти діареї може швидко призвести до розвитку тяжкої дегідратації у дітей. Так, у другій А групі в порівнянні з першою була достовірно вищою частка дітей із кількістю випорожнень 1-3 на добу – 37,5 і 19,05% відповідно та достовірно нижчою частка дітей із кількістю випорожнень ≥ 6 на добу – 20,83 і 28,57% відповідно (р < 0,05). Частки дітей із різною частотою випорожнень у першій і другій Б групах достовірно не відрізнялися, а в другій А групі частіше, ніж у другій Б, спостерігали у хворих 1-3 випорожнення на добу – у 37,5 і 16,67% відповідно (р < 0,05).

Ексикоз як основний критерій тяжкості секреторної діареї не спостерігався у 14,29% дітей першої групи, зневоднення І ступеня виявили у 76,19%, а ІІ ступеня – у 9,52% хворих цієї групи. У дітей другої А групи також переважав ексикоз І ступеня – 70,83%, але в порівнянні з першою групою в 2 рази була вищою частота ексикозу І ступеня (29,17 та 14,29% відповідно), а ексикозу ІІ ступеня не спостерігалося. У другій Б групі достовірно рідше реєстрували ознаки ексикозу ІІ ступеня, ніж у першій групі – у 4,17 та 9,52% відповідно (р < 0,05), а не розвивався ексикоз у меншої частки дітей у порівнянні з другою А групою – у 20,83 і 29,17% відповідно (р < 0,05).

Порівняльний аналіз клінічної ефективності запропонованої схеми лікування показав (табл. 2), що у хворих другої А групи швидше, ніж у першій групі, нормалізувалися випорожнення, зникали симптоми ексикозу, що, своєю чергою, сприяло зниженню потреби в інфузійній регідратаційній терапії, скороченню її тривалості, а також тривалості пероральної регідратації та стаціонарного лікування.

Тривалість діареї у хворих, які отримували протокольну терапію у поєднанні з антисекреторним препаратом з 1-2-го дня хвороби (група друга А), становила 3,01 ± 0,11 доби проти 4,62 ± 0,14 доби (р < 0,05) у хворих групи порівняння, тобто нормалізація частоти і характеру випорожнень у дітей основної групи відбулася в 1,5 раза швидше.

У дітей, які отримували препарат із 3-4-го дня хвороби (група друга Б) в поєднанні з протокольним лікуванням, діарея також зникала достовірно швидше, ніж у дітей групи порівняння (3,86 ± 0,13 проти 4,62 ± 0,14 доби, р < 0,05), однак була тривалішою, ніж у дітей, які отримували цей препарат із 1-2-го дня хвороби.

Відповідно, тривалість проявів діареї у дітей другої А групи скоротилася в 1,4 раза (2,61 ± 0,11 проти 3,67 ± 0,13 доби, р < 0,05) та у дітей другої Б групи – в 1,2 раза (3,12 ± 0,12 проти 3,67 ± 0,13 доби, р < 0,05).

Логічно, що скорочення тривалості діареї призводить до скорочення середньої тривалості пероральної регідратаційної терапії в 1,3 раза в другій А (2,71 ± 0,14 проти 3,53 ± 0,17 доби, р < 0,05) та в 1,2 раза в другій Б групі (2,93 ± 0,19 проти 3,53 ± 0,17 доби, р < 0,05).

Швидка зворотна динаміка діареї та проявів екси­козу у дітей основної групи дала змогу зменшити тривалість захворювання. Так, вона становила 4,86 ± 0,12 та 5,22 ± 0,28 доби у дітей підгруп А і Б основної групи, що відповідно на 1,05 і 0,69 доби менше (р < 0,05), ніж у дітей групи порівняння (5,91 ± 0,22 доби).

Отже, клінічний перебіг секреторної діареї у дітей, яким із 1-2-го дня хвороби призначали антисекреторний препарат, характеризувався тим, що ексикоз не розвивався у 29,17% випадків і не спостерігалося ексикозу ІІ ступеня. Це дало змогу зменшити потребу в інфузійній регідратаційній терапії і тривалість стаціонарного лікування. У випадку призначення препарату з 3-4-ї доби хвороби його ефективність була значно нижчою, однак проявлялася зменшенням тривалості діареї і частоти розвитку ексикозу, а отже і тривалості стаціонарного лікування.

Як свідчать результати проведеного дослідження, доповнення протокольного лікування препаратом з антисекреторною дією сприяло більш швидкому поліпшенню загального стану хворих, скороченню тривалості та вираженості діарейного синдрому, а також частоти явищ ексикозу. Це дало змогу скоротити тривалість перебування в стаціо­нарі у порівнянні з групою дітей, які отримували тільки протокольну терапію. Лікування добре переносилося хворими, дозування та застосування препарату було зручним і простим, відмови від прийому або небажаних ефектів при використанні препарату не спостерігали. Недоліком препарату в сучасних умовах можна вважати його вартість, особливо при використанні у дітей від 1 року, проте швидкий регрес симптомів зневоднення та скорочення тривалості лікування підтверджує економічну доцільність використання препарату. Результати дослідження, проведеного з метою оптимізації комплексного лікування дітей із секреторною діареєю, свідчить про ефективність та доцільність застосування цього засобу при вказаній патології.

Застосування антисекреторного препарату зменшує тяжкість і тривалість секреторної діареї у дітей раннього віку. Максимальний ефект препарату спостерігається за умови його призначення в перші дві доби захворювання, а після двох діб ефект значно нижчий, але також прискорює одужання хворих.

Список літератури

1. Бехтерева М.К., Волохова О.А., Вахнина А.В. Антибактериальная терапия инфекционных диарей у детей // Лечащий врач. – 2013. – № 8. – С. 10-13.

2. Боднев С.А., Малеев В.В., Жираковская Е.В. и др. Этиологическая значимость ротавирусов, норовирусов и астровирусов в структуре острых кишечных инфекций у детей раннего возраста Новосибирска в период сезонного подъема заболеваемости // Инфекционные болезни. – 2008. – Т. 6, № 1. – С. 61-64.

3. Кривопустов С.П. Инфекционная диарея: проблемно-ориен­тированный подход в педиатрии // Детский доктор. – 2010. – № 3. – С. 5-10.

4. Новокшонов А.А., Учайкин В.Ф., Соколова Н.В. Этио­пато­гене­тическая терапия острых кишечных инфекций у детей на современном этапе // Лечащий врач. – 2010. – № 1. – С. 18-22.

5. Профілактика гострих кишкових інфекцій http://www.moz.gov.ua/ua/portal/memo_2016_aii.html

6. Руденко Н.Н., Томаш О.В. Острая диарея с точки зрения терапевта // Гастроэнтерология. – 2011. – № 358. – С. 172.

7. Халиуллина С.В., Анохин В.А., Гутор И.А. и др. Этиологическая структура острых инфекционных диарей у детей и взрослых // Практическая медицина – 2012. – № 6. – С. 13-15.

8. Diarrhoea and vomiting in children: Diarrhoea and vomiting caused by gastroenteritis: diagnosis, assessment and management in children younger than 5 years / NICE guidelines [CG84], 2014. https://www.nice.org.uk/guidance/cg84

9. Farthing M., Salam M., Lindberg G. et al. Acute diarrhea in adults and children: a global perspective / World Gastroenterology Organisation. – 2012. – http://www.worldgastroenterology.org

10. Faure C. Role of antidiarrhoeal drugs as adjunctive therapies for acu­te diarrhoea in children // Int J Pediatr. – 2013. – V. 27, № 5. – 612403.

11. A. Guarino, A. Lo Vecchio, Захарова И.Н., Сугян Н.Г., Исраил­бекова И.Б. Методические рекомендации «Тактика ведения детей с острым гастроэнтеритом на догоспитальном этапе: внедрение международных рекомендаций в практикy педиатра». // – РМЖ. – 2014. – № 21. – С. 1483-1488.

12. Guarino А., Ashkenazi S., Gendrel D. et al. ESPGHAN/ESPID Evidence-based Guidelines for the Management of Acute Gastroenteritis in Children in Europe. Update 2014. // – J Pediat Gastroenterol Nutr. – 2014. – Vol. 59 (1). – P. 132-152.

13. Lehert P. Racecadotril for childhood gastroenteritis: an individual patient data meta-analysis // Dig Liver Dis. – 2011. – V. 43, № 9. – P. 707-713.

14. Rautenberg T.А. Evaluating the cost utility of racecadotril for the  treatment of acute watery diarrhea in children: the RAWD model // Clinicoecon Outcomes Res. – 2012. – № 4. – P. 109-116.

15. Soli K.W., Maure T., Kas M.P. et al. Detection of enteric viral and bacterial pathogens associated with paediatric diarrhoea in Goroka, Papua New Guinea. // – Int J Infect Dis, – 2014. – V. 27. – P. 54-58.

16. Tran A. et al. Prevalence of rotavirus, adenovirus, norovirus and astrovirus infections and co-infections among hospitalized children in Northern France // J. Clin. Microbiol. – 2010. – Vol. 26, № 1. – P. 26-30.

Оптимизация патогенетического лечения детей с секреторными диареями

Г.Б., Матейко, Т.В. Нестерова,
Ивано-Франковский национальный медицинский университет

Острые кишечные инфекции занимают второе место в мире по распространенности после острых респираторных заболеваний. По данным ВОЗ, инфекционная диарея является второй по значимости причиной смерти детей в возрасте до 5 лет. Ведущее место среди инфекционных диарей занимают диареи вирусной этиологии. Изучение этиологии, понимание механизмов развития способствовали пересмотру традиционного подхода к лечению диареи у детей. Современная стратегия лечения зависит от ведущего патогенетического механизма диареи. В нашей работе исследована клиническая эффективность антисекреторного препарата с действующим веществом рацекадотрил в сочетании с протокольной терапией секреторной диареи у детей воз­раст­ной категории от 6 месяцев до 3 лет. Доказано, что применение антисекреторного препарата уменьшает тяжесть и продолжительность секреторной диареи у детей раннего возраста. Максимальный эффект препарата наблюдается при его назначении в первые двое суток заболевания.

Ключевые слова: секреторная диарея, дети раннего возраста, рацекадотрил.

Optimization of pathogenetic treatment of children with secretory diarrhea

H.B. Mateiko, T.V. Nesterova,
Ivano-Frankivsk national medical university

Acute intestinal infections are the second most common in the world after acute respiratory infections. According to WHO, infectious diarrhea is the second leading cause of death in children under the age of 5 years. The leading place among infectious diarrhea is diarrhea of viral etiology. The study of etiology, understanding of the mechanisms of development contributed to a revision of the traditional approach to the treatment of diarrhea in children. The modern strategy of treatment depends on the leading pathogenetic mechanism of diarrhea. In our work, the clinical efficacy of the antisecretory drug racecadotril in combination with protocol therapy for diarrhea in children aged from 6 months to 3 years was investigated. Conclusions: the antisecretory drug reduces the severity and duration of secretory diarrhea in young children. The maximum effect of the drug is observed when it is prescribed in the first two days of the disease.

Key words: secretory diarrhea, infants and toddlers, racecadotril.