Монтел – нова лікарська форма для лікування дітей молодшого віку із бронхіальною астмою та алергічним ринітом

Нормальна робота дихальної системи, яка забезпечує функціонування організму завдяки газообміну, є першочерговою умовою існування і визначає якість життя. Одним із актуальних завдань світової медицини є лікування хвороб органів дихання, які становлять близько 70% від усіх дитячих захворювань і поширеність яких невпинно зростає. Особливо небезпечними є патології з алергічним і запальним компонентом, передусім бронхіальна астма (БА) та алергічний риніт (АР).

БА – одне з найпоширеніших неінфекційних захворювань. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, у 2015 році вона стала причиною 383 тисяч смертей, нині на неї страждають близько 235 млн осіб, а протягом наступних 5 років ця кількість може збільшитися ще на 100 млн [1].

Найчастіше до розвитку астми призводить вдихання речовин і частинок, які провокують алергічні реакції та подразнюють дихальні шляхи. Зростання поширеності БА в усіх вікових групах пояснюють впливом повітряних полютантів усередині житла, пов’язаних з особливостями будівельних матеріалів, збільшенням кількості алергенів, пасивним курінням тощо. Фактором ризику розвитку БА є часті респіраторні захворювання в дитинстві, недостатня диференціація дихальної системи внаслідок недоношеності.

Епідеміологічні дослідження останніх років свідчать, що на БА страждає від 4 до 8% населення. Серед дорослих цей показник коливається в межах 5%, а в дитячій популяції підвищується до 5-10%. Поширеність БА серед дітей варіює в різних краї­нах і популяціях, однак серед хронічної патології завжди посідає одне з перших місць [2, 3].

Відомо, що БА і АР є взаємопов’язаними захворюваннями. Це доведено в багатьох епідеміологічних дослідженнях: 30-40% хворих на АР страждають також на БА; клінічні прояви АР виявляються у понад 80% хворих на БА. Результати анкетування, дослідження функції легень, проведення провокаційних тестів і шкірних проб підтвердили, що АР є фактором високого ризику розвитку БА у пацієнтів усіх вікових категорій. АР і БА є коморбідними захворюваннями, в основі яких лежать як морфофункціональна спільність верхніх і нижніх дихальних шляхів, так і системні механізми розвитку хронічного алергічного запалення. Відповідно до погоджувального документа Європейської академії алергології та клінічної імунології (European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EААСI), що має назву ARIA (Allergic rhinitis and its impact on asthma – Алергічний риніт та його вплив на астму), прийнято концепцію «єдина дихальна система, єдине захворювання» [4].

Спільність слизової оболонки верхніх і нижніх дихальних шляхів, наявність назальнобронхіального рефлюксу, єдині медіатори й цитокіни алергічних реакцій дають підстави розглядати АР і БА як місцеві прояви системного запального процесу, який умовно називають «алергічним каскадом» [5].

У розвитку алергічних захворювань поряд із провідною роллю гістаміну надзвичайно важливе значення мають ліпідні медіатори алергії – лейкотрієни (ЛТ). Доведено, що ЛТ посідають ключове місце в патогенезі широкого спектра запальних захворювань, включаючи БА, АР та інші. Підтверджено значні генетичні особливості метаболізму лейкотрієнів, що призводять до виникнення алергічних захворювань і зумовлюють індивідуальну фармакологічну відповідь на лікування лікарськими засобами нового класу – антагоністами лейкотрієнових рецепторів. Джерелом ЛТ є арахідонова кислота, яка утворюється з мембранних фосфо­ліпідів під впливом ферменту фосфоліпази А₂ в результаті впливу на мембрани клітин різних ушкоджувальних агентів. ЛТ продукуються в процесі подальшого метаболізму арахідонової кислоти за ліпооксигеназним шляхом з участю клітин запалення (поліморфноядерних лейкоцитів, базофілів, опасистих клітин, еозинофілів, макрофагів) (рис. 1).

Рисунок 1. Метаболічні шляхи синтезу лейкотрієнів (у дужках вказано ураження дихальних шляхів як результат їхнього впливу) (адаптовано за [6])

Рисунок 1. Метаболічні шляхи синтезу лейкотрієнів (у дужках вказано ураження дихальних шляхів як результат їхнього впливу) (адаптовано за [6])

Цистеїнілові лейкотрієни (ЛТ С₄, ЛТ D₄ та ЛТ Е₄) чинять in vitro потужну бронхоконстрикторну дію на непосмуговану мускулатуру бронхів, на 3-4 порядки сильнішу, ніж гістамін. Окрім того, ЛТ спричинюють тканинний набряк, стимулюють секрецію слизу та клітинну інфільтрацію тканини легенів, призводять до ремоделювання бронхіального апарату. Тому їх відносять до найважливіших медіаторів, що зумовлюють формування основних компонентів патофізіологічного процесу при БА.

На основі знань щодо ЛТ як медіаторів запалення було розроблено новий клас лікарських засобів, який включає антагоністи рецепторів до цистеїнілових ЛТ і препарати, що інгібують синтез ЛТ. Серед них все більш помітну роль відіграє антагоніст лейкотрієнових рецепторів монтелукаст.

Дані клінічної фармакології свідчать, що глюкокортикостероїди та антигістамінні препарати не здатні пригнічувати синтез ЛТ і блокувати їхню фізіологічну дію. Тому нині необхідною умовою нової стратегії раціональної патогенетичної терапії у пацієнтів із БА, АР та іншими алергічними захворюваннями є застосування інгібіторів лейкотрієнових рецепторів, зокрема монтелукасту.

Саме він є антилейкотрієновим препаратом, який найчастіше призначається у США та європейських країнах. Монтелукасту, на відміну від іншого антагоніста CysLT-1 рецептора – зафірлукаста, не притаманна лікарська та харчова взаємодія, що значно поліпшує комплаєнс пацієнтів [5]. Монтелукаст – єдиний антагоніст рецепторів ЛТ, який нині дозволений для лікування дітей із БА.

Найбільш ефективною при алергічних захворюваннях є комплексна терапія, що включає:

• елімінацію причинно-значущого алергену;
• фармакотерапію;
• немедикаментозне лікування.

Обсяг базисної протизапальної терапії перед­усім залежить від ступеня тяжкості хвороби. Слід також враховувати, що згідно з концепцією мінімального персистуючого запалення, алергічний запальний процес при БА та АР відбувається не тільки під час загострення, але і у фазі ремісії, тому необхідне тривале застосування протизапальних препаратів для профілактики загост­рень. При призначенні лікарських препаратів базисної терапії рекомендується «ступінчастий» підхід, тобто призначення більш ефективного препарату, збільшення кількості та частоти прийому ліків у міру зростання тяжкості перебігу захворювання.

У дітей із БА для зменшення явищ запалень і для відновлення прохідності бронхів використовують протизапальні препарати базової терапії – глюко­кортикоїди і кромоглікати, а також бронходилататори (стимулятори адренергічних рецепторів, антихолінолітики та метилксантини). На жаль, терапія БА в педіатричній практиці пов’язана з певними проблемами. У дітей часто виникають такі побічні реакції, як перезбудження і гіпер­активність, прискорення серцебиття, безсон­ня, біль у м’язах або їх спазматичні скорочення. Інгаляційна форма введення препарату далеко не завжди зручна для дітей. Часто хворій дитині (або дорослому, який її доглядає) важко використовувати інгаляційний пристрій. Діти молодшого віку часто не здатні виконати складні дихальні маневри, а більш старші соромляться привертати увагу оточуючих. Це призводить до недостатнього комплаєнсу, втрати контролю над захворюванням. Виникають проблеми з дозуванням препарату, доводиться постійно контролювати його концентрацію в плазмі крові. Окрім того, успішна доставка препарату можлива тільки якщо розмір частинок, що генеруються інгаляційним пристроєм, не перевищує 5 мкм. Частинки більшого розміру осідають у ротоглотці, що призводить до недостатнього ефекту терапії, а у випадку із глюкокортикоїдними лікарськими засобами може зумовити розвиток у пацієнта таких небажаних реакцій, як захриплість і кандидоз ротової порожнини [7].

Антилейкотрієнові препарати, зокрема монтелукаст, приймають перорально, у формі таблеток, тож подібних проблем при їх застосуванні не виникає.

Обсяг базисної терапії визначається тяжкістю БА, віком хворих дітей, характером супутньої патології. Дітям із легкою інтермітуючою БА базисна терапія не показана, а при персистую­чому легкому перебігу захворювання іноді лікування може базуватися на прийомі самих лише антилейкотрієнових препаратів. Застосування ж антилейкотрієнів при середніх і тяжких формах БА дає змогу значно знизити дози кортикостероїдних препаратів і звести до мінімуму ймовірність розвитку їхніх побічних ефектів. Призначення антилейкотрієнових препаратів показане практично всім хворим на БА, вони є незамінними при лікуванні аспіринової астми, а також астми, спричиненої фізичним навантаженням і холодним повітрям [2].

Дослідження альтернативної стратегії терапії БА легкого перебігу у дітей із використанням монтелукасту у вигляді оральної таблетованої форми для одноразового застосування показало достовірно вищий ступінь прихильності до призначеного лікування. Так, у багатоцентровому відкритому 6-місячному дослідженні аналізували ефективність, безпеку та задоволеність терапією монтелукастом у порівнянні з терапією інгаляційним беклометазоном (124 дитини віком 6-11 років із БА). Показники загальної ефективності і безпеки не мали достовірних відмінностей, однак пацієнти в групі монтелукасту відповідальніше ставилися до призначень лікаря: середня частка днів, протягом яких діти повністю виконували рекомендації, становила 98% у групі монтелукасту і 83% у групі беклометазону (відмінність достовірна, φ < 0,001). Комплаєнс у групі монтелукасту був майже вдвічі вищим, ніж у дітей, які отримували беклометазон (82 і 45% відповідно). За ступенем задоволеності терапією вищий рівень спостерігався у групі монтелукасту, використання якого пацієнти і батьки відзначили як більш зручне (φ < 0,001) і менш складне (р = 0,005) [8].

Результати масштабного мультицентрового дослідження з участю 689 дітей віком 2-5 років із БА показали, що монтелукаст у дозі 4 мг на добу достовірно сприяв досягненню контролю симптомів і знижував потребу у використанні інгаляційних кортикостероїдів (ІГКС) [9].

Терапія монтелукастом сприяє пригніченню бронхоспазму, зменшенню кількості еозинофілів у периферичній крові та в мокротинні у дорослих та дітей, поліпшує клінічний контроль при БА. Згідно з оновленими рекомендаціями GINA (The Global Initiative for Asthma – Глобальна ініціатива з бронхіальної астми), застосування антагоністів лейкотрієнових рецепторів сьогодні розглядають як складову базисної терапії БА.

Аналізуючи дані досліджень ефективності застосування монтелукасту у дітей із БА, A. Bush (2015) називає його препаратом «профілактичного лікування» у дітей дошкільного віку за умови, якщо таке профілактичне лікування виправдано наявністю симптомів. Автор пропонує використовувати монтелукаст у цих дітей як терапію першої лінії при загостреннях, викликаних респіраторною вірусною інфекцією. За браку ефективності він радить переходити до безперервної терапії, особливо у дітей зі швидким погіршенням. Зокрема, для лікування дітей дошкільного віку із симптомом свистячого дихання (wheezing) пропонується триетапний протокол, який дає змогу переконатися, що будь-яке очевидне поліпшення стану не пов’язане з природним перебігом захворювання (рис. 2) [10].

Рисунок 2. Трикроковий протокол застосування профілактичного лікування монтелукастом у дітей дошкільного віку зі свистячим диханням (wheezing) (адаптовано за [10])

Рисунок 2. Трикроковий протокол застосування профілактичного лікування монтелукастом у дітей дошкільного віку зі свистячим диханням (wheezing) (адаптовано за [10])

Доведено, що пероральний монтелукаст є ефективним засобом для первинної профілактичної терапії у дітей із легкою формою астми [11]. Крім того, є докази на користь застосування монтелукасту як додаткової терапії у дітей, які не досягають контролю БА при лікуванні лише ІГКС [12]. Він показаний також для профілактики БА, в перебігу якої переважає бронхоспазм, індукований фізичним навантаженням (БІФН).

Ефективність монтелукасту при БІФН оцінювали в рандомізованих контрольованих дослідженнях. В одному з них діти віком від 6 до 18 років із БІФН протягом 4 тижнів отримували терапію монтелукастом або флютиказону пропіонатом. Ефективність монтелукасту для запобігання максимальному зменшенню об’єму форсованого видиху за 1 секунду (ОФВ₁) після фізичних вправ була вірогідно вищою, ніж у флютиказону пропіонату, а високий рівень співвідношення вмісту ЛТ Е₄ і фракції оксиду азоту у видихуваному повітрі був пов’язаний із кращою реакцією на монтелукаст, ніж на флютиказону пропіонат [13]. В іншому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні було показано, що однодозове застосування у дітей монтелукасту забезпечує швидке і стійке загасання БІФН [14].

Рисунок 3. Частка пацієнтів, які не мали тяжких загострень БА протягом усього періоду дослідження (адаптовано за [15])

Рисунок 3. Частка пацієнтів, які не мали тяжких загострень БА протягом усього періоду дослідження (адаптовано за [15])

У нещодавно проведеному в Японії рандомізованому контрольованому дослідженні з участю 93 дітей віком від 1 до 5 років із проявами симптомів астми більше одного разу на місяць, але менше одного разу на тиждень, визначали, чи було контрольоване лікування монтелукастом у дозі 4 мг щодня протягом 48 тижнів більш ефективним, ніж використання β₂-агоністів за необхідністю. Первинною кінцевою точкою була кількість тяжких загострень астми до початку лікування ІГКС. Протягом періоду дослідження у 13 пацієнтів (28%) у групі монтелукасту та у 23 пацієнтів (50%) у групі без контролю БА були тяжкі загострення, середня частота яких становила 0,9 та 1,9 на рік відповідно (p = 0,027) (рис. 3). Крім того, 10 (21%) та 19 (41%) пацієнтів відповідно почали лікування ІГКС (сукупна частота значно нижча в групі монтелукасту – відносний ризик 0,45; 95% довір­чий інтервал від 0,21-0,92; p = 0,033) (рис. 4). Результати підтвердили ефективність монтелукасту для лікування дітей дошкільного віку із проявами симптомів астми частіше одного разу на місяць, але рідше одного разу на тиждень. Хоча ефект лікування не надто великий, але він має клінічне значення, оскільки тяжкі загострення є значним тягарем для дітей та їхніх сімей, що включає необхідність надання термінової медичної допомоги та збільшення ризику загрозливої для життя дихальної недостатності [15].

Рисунок 4. Частка пацієнтів, яким не знадобилося лікування інгаляційними кортикостероїдами протягом усього періоду дослідження (адаптовано за [15])

Рисунок 4. Частка пацієнтів, яким не знадобилося лікування інгаляційними кортикостероїдами протягом усього періоду дослідження (адаптовано за [15])

Алергічний риніт – стан, пов’язаний зі значною захворюваністю у педіатричних пацієнтів, може проявлятися як сезонний або цілорічний. Окрім розладу дихання, АР часто асоційований із хронічним, рецидивуючим риносинуситом, середнім ексудативним отитом та БА. У дітей захворювання призводить до порушення сну, зниження успішності в школі через пропуски занять, труднощі в навчанні та розсіяну увагу, а також зниження загальної якості життя.

Метою терапії при АР є полегшення клінічних симптомів, запобігання ускладненням та зменшення психосоціальних наслідків. ЛТ, які входять до числа основних посередників у патогенезі АР, мають хемотаксичні властивості і призводять до підвищення проникності судин. Тож антагоністи ЛТ можуть бути ефективним терапевтичним варіантом при лікуванні дітей із АР. Ефективність монтелукасту, за даними досліджень, може варію­вати. ARIA (погоджувальний документ EААСI) рекомендує застосовувати монтелукаст для лікування сезонних АР у дітей віком від 6 років. Комбіноване лікування монтелукастом та антигістамінами і/або ІГКС забезпечує клінічну ефективність. Монтелукаст добре переноситься, а частота несприятливих явищ при лікуванні є незнач­ною [16].

Дослідники по-різному оцінюють поширеність АР у світі. За даними дослідження Європейської комісії з респіраторних захворювань (European Community Respiratory Health Survey), що включало 140 тис. добровольців із 22 країн, поширеність АР становить ≈21% [17]. За іншими даними, поширеність АР у загальній популяції оцінювалася в 39% у 2008 році, причому у порівнянні з 1998 роком ця цифра збільшилася на 30% [18].

Як уже зазначалося, АР і БА є коморбідними станами. За даними японських авторів, до 68% пацієнтів із БА страждають також на АР [19]. Дані дослідження BAMSE (Швеція, 2012) показали, що в дитячому віці БА часто поєднується з АР, причому коморбідність зростає з віком дитини: у дітей віком 1 рік БА поєднувалася з АР у 38% випадків, а до 12 років цей показник зріс до 67% випадків [20].

Антилейкотрієнові препарати не є першою лінією терапії у пацієнтів з ізольованим АР, однак мають переваги у пацієнтів із поєднанням БА і АР, при лікуванні яких важливо враховувати сумарні потенційні побічні ефекти інтраназальних та інгаляційних кортикостероїдів. Додавання монтелукасту до схеми терапії у таких пацієнтів дає змогу знизити обсяг гормональної терапії, поліпшити перебіг БА і зменшити прояви симптомів АР.

Нещодавно проведене в Японії багатоцентрове відкрите дослідження, присвячене оцінці ефективності, безпечності та переносимості монтелукасту при лікуванні дітей віком від 1 до 15 років (87 хворих) із цілорічним АР, показало, що препарат сприяв зменшенню проявів симптомів (загальна частка пацієнтів, стан яких оцінили як «набагато кращий», становила 5,7% на 2-й тиждень, 11,5% на 4-й тиждень і 16,9% на 12-й тиждень лікування). Препарат добре переносився, серйозних несприятливих явищ не спостерігалося [18].

Рандомізоване подвійне сліпе паралельне групове дослідження з участю дітей, які страждали на АР, показало, що лікування монтелукастом поліпшило назальні та очні симптоми та сприяло зменшенню кількості еозинофілів у порівнянні з плацебо [21]. Інше дослідження з участю дітей із АР, викликаним пилком, показало, що монтелукаст у монотерапії або в поєднанні з антигістамінними препаратами сприяв зменшенню назальної обструкції [22].

Згідно з чинними рекомендаціями щодо лікування БА, антилейкотрієнові препарати (монтелукаст) застосовують у монотерапії як альтернативу ІГКС при лікуванні легкої персистуючої БА та вірусіндукованої бронхіальної обструкції у дітей з інтермітуючою БА. Або ж призначають додатково до ІГКС за відсутності належного контролю при лікуванні ІГКС. У дітей до 5 років, які не можуть приймати ІГКС, антагоністи рецепторів лейкотрієнів є ефективним засобом першої лінії [23].

Нещодавно продуктовий портфель фармацевтичного підприємства ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ» поповнився новою формою препарату Монтел (монтелукаст). Нині, на додаток до таблеток із вмістом діючої речовини 5 і 10 мг, з’явилися жувальні таблетки Монтел, які містять по 4 мг монтелукасту і призначені для дітей молодшого віку. Таке різноманіття лікарських форм полегшує цільове призначення препарату з урахуванням вікових особливостей пацієнтів.

Жувальні таблетки Монтел 4 мг призначаються дітям віком від 2 до 5 років:

• як додатковий препарат при лікуванні персистую­чої БА легкого та помірного ступеня тяжкості, що недостатньо контролюється ІГКС;
• при недостатньому клінічному контролі симптомів БА за допомогою β₂-агоністів короткострокової дії, що застосовуються за необхідності;
• як альтернатива лікуванню ІГКС у низьких дозах для пацієнтів із персистуючою БА легкого ступеня, в анамнезі яких останнім часом не було тяжких нападів БА, що потребували застосування пероральних кортикостероїдів;
• пацієнтам, які не можуть застосовувати інгаляційні кортикостероїди, що є особливо актуальним для дітей молодшого віку; малюкам складно проковтнути таблетку у плівковій оболонці, тож для цієї вікової категорії було обрано саме форму жувальної таблетки;
• для профілактики астми, домінуючим компонентом якої є БІФН, а також для полегшення симптомів сезонного та цілорічного АР.

Пацієнтам із БА та АР (сезонним та цілорічним) необхідно приймати 1 жувальну таблетку 4 мг 1 раз на добу. Для полегшення симптомів алергічного риніту час прийому слід підбирати індивідуально. Дітям із БА слід приймати 1 таблетку на добу, ввечері, за 1 годину до або через 2 години після прийому їжі. Немає необхідності в корекції дози для цієї вікової групи. Дітям віком до 2 років препарат Монтел у лікарській формі таблетки жувальні 4 мг не рекомендований.

Жувальні таблетки Монтел 5 мг призначають дітям віком 6-14 років:

• як додаткове лікування персистуючої БА легкого та помірного ступеня тяжкості, що недостатньо контролюється ІГКС, а також при недостатньому клінічному контролі симптомів БА за допомогою β₂-агоністів короткострокової дії, що застосовуються за необхідності;
• як альтернативу лікуванню ІГКС у низьких дозах у пацієнтів із персистуючою БА легкого ступеня, в анамнезі яких останнім часом не було тяжких нападів астми, що потребували пер­орального прийому кортикостероїдів, а також для тих пацієнтів, які не можуть застосовувати інгаляційні кортикостероїди;
• для профілактики БА, домінуючим компонентом якої є БІФН;
• для полегшення симптомів сезонного та цілорічного АР.

Пацієнтам із БА та АР (сезонним та цілорічним) необхідно приймати 1 жувальну таблетку 5 мг 1 раз на добу. Для полегшення симптомів АР час прийому слід підбирати індивідуально. При лікуванні БА доза для дітей віком від 6 до 14 років становить 1 жувальну таблетку (5 мг) 1 раз на добу. Приймати її слід увечері, за 1 годину до або через 2 години після їжі. Немає необхідності в корекції дози для цієї вікової групи.

Таблетки Монтел 10 мг, вкриті плівковою оболонкою, призначені для дітей від 15 років та дорослих пацієнтів:

• для додаткового лікування при персистуючій БА легкого та середнього ступеня тяжкості, що недостатньо контролюється ІГКС, а також при недостатньому клінічному контролі БА короткодіючими β₂-агоністами, що застосовуються за необхідності;
• для симптоматичного лікування сезонного АР у хворих на БА;
• для профілактики БА, домінуючим компонентом якої є БІФН;
• для полегшення симптомів сезонного та цілорічного АР.

Дорослим та дітям віком від 15 років для лікування БА з або без супутнього сезонного АР слід приймати по 1 таблетці (10 мг) 1 раз на добу, ввечері.

Монтел добре переноситься. Дані оглядів плацебо-контрольованих педіатричних досліджень свідчать, що профіль безпеки для монтелукасту подібний до такого для плацебо або стандартної терапії [24].

Отже, препарат Монтел може застосовуватися при лікуванні дітей і дорослих із бронхіальною астмою та/або алергічним ринітом як монотерапія або як додатковий засіб при застосуванні інгаляційних кортикостероїдів. Препарат може бути ефективною альтернативою контролю астми, безпечною навіть при тривалому застосуванні. Його переваги включають низький ризик побічних ефектів і швидке настання дії. Той факт, що таблетки Монтел треба приймати перорально лише один раз на день, сприяє підвищенню комплаєнсу, особливо в дитячій віковій групі. Наявність кількох форм таблеток (жувальних і вкритих плівковою оболонкою) із різним вмістом діючої речовини (4, 5 і 10 мг) дає змогу враху­вати вікові особливості пацієнтів, спростити схему лікування і досягти максимальної ефективності терапії.

Список літератури

1. http://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/asthma

2. Зайцева О.В. Бронхиальная астма у детей. – РМЖ. – 2007. – № 7. – С. 582. https://www.rmj.ru/articles/bolezni_dykhatelnykh_putey/Bronhialynaya_astma_u_detey/

3. Иванова Н.А. Коморбидность аллергического ринита и бронхиальной астмы у детей. – Ремедиум. – 2015. http://www.remedium.ru/doctor/allergology/detail.php?ID=66521

4. Василевский И.В. Использование монтелукаста (синглона) – новая стратегия лечения аллергических заболеваний. Между­народные обзоры: клиническая практика и здоровье. – 2014. – № 6. – С. 52-67.

5. Tantisira K.G., Drazen J.M. Genetics and pharmacogenetics of the leukotriene pathway. – Journal of Allergy and Clinical Immuno­logy. 2009; 124 (3): 422-427.

6. Селимзянова Л.Р., Промыслова Е.А., Вишнева Е.А. Инга­ля­цион­ная терапия у детей: проблемы и решения. – Вопросы современной педиатрии. – 2014. – № 13 (2). – С. 89-94.

7. Maspero J.F., Duenas-Meza E., Volovitz B. et al. Oral montelukast versus inhaled beclomethasone in 6- to 11-year-old children with asthma: results of an open-label extension study evaluating long-term safety, satis­faction, and adherence with therapy. Curr Med Res Opin. 2001; 17 (2): 96-104.

8. Storms W., Michele T.M., Knorr B. et al. Clinical safety and tolera­bi­lity of montelukast, a leucotriene receptor antagonist, in controlled clinical trials in patients aged > or = 6 years // Clin. Exp. Allergy. 2001; 31 (1): 77-87.

9. Bush A. Montelukast in paediatric asthma: where we are now and what still needs to be done? Paediatr Respir Rev. 2015 Mar; 16 (2): 97-100.

10. Knorr B., Franchi L.M., Bisgaard H. et al. Montelukast, a leuko­triene receptor antagonist, for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to 5 years. Pediatrics. 2001; 108 (3): E48 van Adelsberg J., Moy J., Wei L.X. et al. Safety, tolerability, and exploratory efficacy of monte­lukast in 6- to 24-month-old patients with asthma. Curr Med Res Opin. 2005; 21 (6): 971-979.

11. Simons F.E., Villa J.R., Lee B.W. et al. Montelukast added to budeso­nide in children with persistent asthma: a randomized, double-blind, crossover study. J Pediatr. 2001; 138 (5): 694-698.

12. Baek H.S., Cho J., Kim J.H. et al. Ratio of leukotriene e(4) to exhaled nitric oxide and the therapeutic response in children with exercise-induced bronchoconstriction. Allergy Asthma Immunol Res. 2013; 5 (1): 26-33.

13. Wasfi Y.S., Kemp J.P., Villarán C. et al. Onset and duration of attenu­ation of exercise-induced bronchoconstriction in children by single-dose of montelukast. Allergy Asthma Proc. 2011; 32 (6): 453-459.

14. Nagao M., Ikeda M., Fukuda N. et al. Early control treatment with montelukast in preschool children with asthma: A randomized controlled trial. Allergology International. 2018; 67: 72-78.

15. Yilmaz O., Altintas D., Rondon C. et al. Effectiveness of monte­lukast in pediatric patients with allergic rhinitis. International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. 2013; 77: 1922-1924.

16. Janson C., Anto J., Burney P. et al. The European Community Respiratory Health Survey: what are the main results so far? European Community Respiratory Health Survey II. Eur. Respir. J. 2001; 18 (3): 598-611.

17. Okubo K., Inoue Y., Numaguchi H. et al. Montelukast in the treatment of perennial allergic rhinitis in paediatric Japanese patients; an open-label clinical trial. Journal of drug assessment. 2016; 5 (1), 6-14.

18. Okada M., Names P.F. Frequency of seasonal allergic rhinitis, bronchial asthma and atopic dermatitis in adult females in the Area of Osaka, Rinsho to Kenkyu. J. Clin. Pract. Res. 2009. 79: 134-137.

19. Ballardini N., Kull I., Lind T. et al. Development and comorbidity of eczema, asthma and rhinitis to age 12 – data from the BAMSE birth cohort. Allergy. 2012; 67: 537-544.

20. Razi C., Bakirtas A., Harmanci K. et al. Effect of montelukast on symptoms and exhaled nitric oxide levels in 7- to 14-year-old children with seasonal allergic rhinitis. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2006; 97: 767-774.

21. Keskin O., Alyamac E., Tuncer A. et al. Do the leukotriene receptor antagonists work in children with grass pollen-induced allergic rhinitis? Pediatr. Allergy Immunol. 2006; 17: 259-268.

22. Бронхіальна астма у дітей. Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги, 2013 рік.

23. Hon K.L.E., Leung T.F., Leung A.K.C. Clinical effectiveness and safety of montelukast in asthma. What are the conclusions from clinical trials and meta-analyses? Drug Design, Development and Therapy. 2014; 8: 839-850.