Захворювання, викликані Moraxella catarrhalis, та її роль у патології дітей

Moraxella catarrhalis, яка являє собою виключно патоген людини, нині є поширеним збудником верхніх дихальних шляхів. Відколи бактерію було ідентифіковано, її назву змінювали тричі. Спочатку вона називалася Micrococcus catarrhalis; у 1960-ті роки через морфологічну подібність до бактерій роду Neisseria її перейменували на Neisseria catarrhalis, а в 1970 р. на підставі аналізу ДНК виділили в особливий рід Branhamella. У 1979 р. цей рід було вирішено вважати підродом роду Moraxella. Деякі фахівці користуються подвійною назвою – Moraxella (Branhamella) catarrhalis.

Поширеність колонізації верхніх дихальних шляхів цим патогеном значною мірою залежить від віку пацієнта. Так, M. catarrhalis виявляється в носоглотці у 50,8% дітей грудного та молодшого віку і лише у 5,4% дорослих [14, 17, 20]. Поширеність збудника та темпи колонізації залежать також і від географічних даних, умов життя, рівня особистої гігієни, генетичного складу населення тощо.

Сприятливими факторами для колонізації носоглотки M. catarrhalis є [17]:

• у дорослих:
  • шкідливі звички;
  • вірусні інфекції;
  • лікування глюкокортикоїдами та іншими імуно­депресантами;
• у дітей:
  • вірусні інфекції;
  • недоношеність;
  • гіпогаммаглобулінемія;
  • інтубація трахеї з повторною аспірацією вмісту дихальних шляхів.

M. catarrhalis посідає третє місце серед збудників середнього отиту у дітей [1, 17, 19].

Інфекції верхніх дихальних шляхів, які викликає патоген, передусім трапляються у здорових дітей та людей літнього віку. Крім того, цей збудник спричиняє інфекції нижніх дихальних шляхів, особливо у дорослих осіб із хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ) [17, 23]. У осіб з імуно­дефіцитними станами бактерія може викликати різні інфекції з тяжким перебігом, включаючи пневмонію, ендокардит, бактеріємію, менінгіт [1].

Оскільки M. catarrhalis здавна вважалася нешкідливим коменсалом, даних щодо її патогенетичних властивостей та чинників вірулентності бракує. Проте за останні двадцять років дослідження в цій галузі прискорилися; зокрема, доведено, що цей збудник є патогеном, і зростає поширеність його штамів, що продукують β-лактамазу [1, 12, 21].

Етіологія

вгору

M. catarrhalis – грамнегативний оксидазопозитивний диплокок, який має бобоподібну форму, розміри 1,0 × 2,0 мкм і є нерухомим аеробом [3]. Добре росте на кров’яному та шоколадному агарах, після інкубації при 33-37°C протягом 24 год утворює крихкі колонії, які легко руйнуються, а їхня поверхня має воскоподібний блиск без зони гемолізу. Колонії M. catarrhalis подібні до колоній синантропних Neisseria, які є нормальною мікрофлорою верхніх дихальних шляхів людини, але відрізняються за біохімічними властивостями. При забарвленні за Грамом у клітинній стінці M. catarrhalis нерідко затримується кристалічний фіолетовий, через що цю бактерію можна сплутати також із золотистим стафілококом. Щодо ферментативних властивостей, то M. catarrhalis продукує ДНК-азу та бутират естеразу, виявлення яких має діагностичне значення [1, 17].

На поверхні зовнішньої мембрани M. catarrhalis локалізуються тривимірні аутоадгезини (кожен складається з трьох ідентичних білків), які використовуються для ураження клітини шляхом клітинної адгезії [1, 21, 22]. У дітей від 4 років виявляють антитіла до деяких із цих білків. Однак штами, виділені від носіїв і хворих, не завжди гинуть у сироватці, що містить фермент і такі антитіла. У перехворілих з’являються антитіла, що мають бактерицидну активність, спрямовану проти одного або кількох білків зовнішньої мембрани збудника [15, 21].

Епідеміологія

вгору

Передача інфекції відбувається повітряно-крапельним шляхом при близькому контакті. При посіві на селективні середовища збудник виділяють із верхніх дихальних шляхів здорових дітей (50,8%), дорослих осіб (5,4%) та осіб літнього віку (26,5%). У носоглотці дітей із середнім отитом цю бактерію виявляють ще частіше: вона посідає третє місце, поступаючись лише пневмококу і гемофільній паличці. Нині немає чіткого пояснення різниці в темпах колонізації у дітей та дорослих. Одним із пояснень може бути вплив вікового фактора на продукцію секреторного імуноглобуліну А (ІgА) [6, 14, 17, 23].

Частота виділення M. catarrhalis залежить від пори року: пік її припадає на кінець зими і початок весни, а найнижчий рівень – на кінець літа і початок осені. Ця сезонна різниця менш виражена при пневмококовій та гемофільній інфекції, але характерна для респіраторних вірусних патогенів, які є асоціантами M. catarrhalis [1, 8, 14].

У країнах, де широко використовують пневмококові кон’юговані вакцини, частота колонізації носоглотки змінюється: кількість серотипів пневмококів зменшується, а серотипів гемофільної палички та M. сatarrhalis, навпаки, зростає, що призводить до змін структури патогенів, які спричиняють отит [3, 19].

M. catarrhalis є як позаклітинним, так і внутрішньоклітинним патогеном. Вона здатна проникати в епітеліальні клітини бронхів, альвеолоцити 2-го типу та в клітини лімфоїдної тканини глотки. Порушення цілісності бар’єра слизової оболонки дихальних шляхів при використанні трансназальних зондів, катетерів чи шунтів може сприяти розвитку нозокоміальної інфекції [19, 22].

Патогенез

вгору

Патогенез інфекції на сьогодні достеменно не вивчений. Це пояснюється тим, що перебіг захворювання легкий, і смертельних випадків немає.

Взаємодія M. catarrhalis та організму людини є динамічним процесом. Дисбаланс чи неспроможність індукувати правильну імунну відповідь дає змогу M. catarrhalis розмножуватися і зберігатися в дихальних шляхах людини [15, 16]. Епітеліальні клітини верхніх дихальних шляхів відіграють ключову роль разом із макрофагами, дендритними клітинами, нейтрофілами та тканинними базофілами в реалізації запальної реакції організму на M. catarrhalis. Ця запальна реакція викликається зв’язуванням асоційованих із  патогенами антигенів, таких як ліпоолігосахарид. Активація шляхів передачі сигналу M. catarrhalis переважно залежить від Тoll-подібних рецепторів TLR-2 і призводить до опосередкованого синтезу інтерлейкіну-8 (IL-8), який спрямовує гранулоцити до  джерела інфекції. Для інфекцій, зумовлених M. сatarrhalis, характерна підвищена секреція епітеліальними клітинами і макрофагами дихальних шляхів прозапальних цитокінів IL-6, IL-1β і IL-8 та гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулювального фактора [21, 22].

Колонізація носоглотки найкраще пояснює здатність цього організму спричиняти синусит, середній отит та інфекцію нижніх дихальних шляхів. Дослідження вказують на те, що M. catarrhalis переважно адгезує до епітеліальних орофарингеальних клітин пацієнтів, які курять, використовують у лікуванні глюкокортикоїди або інші імунодепресанти, та осіб із хронічним захворюванням легень [3, 9, 14]. Проте збудник є маловірулентним, тому статус господаря важливий для патогенезу захворювання. Найчастіше повідомляється про те, що основним захворюванням, пов’язаним із респіраторною інфекцією M. сatarrhalis, є ХОЗЛ [7, 23]. У дітей факторами, що сприяють розвитку цієї інфекції, є вірусні захворювання, недоношеність, гіпогаммаглобулінемія, а також інтубація трахеї з повторною аспірацією вмісту дихальних шляхів. Колонізація верхніх дихальних шляхів M. сatarrhalis відбувається частіше у дітей із бронхіальною астмою, ніж у здорових [4, 17].

У розвитку середнього отиту підтверджено роль біоплівок, що являють собою угруповання бактерій, які продукують матрицю. Це явище пов’язане із формуванням резистентності до антимікробних препаратів та універсальним захистом патогенів. Проте ще остаточно не доведено, чи сприя­ють біоплівки патогенезу інфекцій, викликаних M. сatarrhalis [19].

Клінічні прояви

вгору

До інфекцій, які викликає M. catarrhalis, передусім відносять середній отит і синусит [4, 5]. У осіб із хронічною патологією легень або порушеннями захисних сил організму відбувається інфікування бронхолегеневої системи [17, 23]. Рідкісними проявами є бактеріємія, кон’юнктивіт, менінгіт, ендокардит, шунт-асоційований вентрикуліт, мастоїдит, гострий уретрит [1].

Гострий середній отит

Середній отит є найпоширенішим бактеріальним інфекційним захворюванням у дитячому віці. Приблизно 50% дітей до 1 року та 80% дітей до 3 років мають епізод отиту, що є найчастішою причиною призначення антибіотикотерапії. На основі результатів культивування рідини середнього вуха, отриманої шляхом тимпаноцентезу, доведено, що M. сatarrhalis посідає третє місце серед збудників гострого середнього отиту (15-20% випадків), поступаючись пневмококовій і нетиповій гемофільній паличці. Слід зазначити, що показники ізоляції M. catarrhalis можуть бути недооціненими, враховуючи відносно анаеробне середовище середнього вуха під час інфікування [8, 9, 19]. Клінічна картина гострого середнього отиту у дітей, викликаного M. catarrhalis, проявляється мінімальною еритемою та менш вираженим ураженням барабанної перетинки, ніж при інфекції, викликаній пневмококом. Як правило, гострий середній отит, спричинений M. сatarrhalis, частіше асоціюється з іншими патогенами і рідше пов’язаний із перфорацією барабанної мембрани або мастоїдитом [8].

Синусит

Розвиток синуситів – процес, який може тривати до 20 років, хоч етмоїдальна і верхньощелепна пазухи вже наявні при народженні; а розвиток приносової і лобної пазух починається в перші роки життя. Синусит є поширеною патологією у дітей, однак важко діагностується, оскільки симптоми є неспецифічними і розвиваються під час гострих респіраторних вірусних інфекцій верхніх дихальних шляхів. Крім того, об’єктивне обстеження та додаткові методи дослідження малоінформативні у маленьких дітей, а етіологічний діагноз вимагає культивування аспірату синусових секретів. Бактеріальні патогени, що найчастіше виділяють при гострих та підгострих синуситах, – пневмокок, гемофільна паличка та M. сatarrhalis, яка виявляється у 10-20% пацієнтів дитячого віку. Синусити різної етіології клінічно не відрізняються [14, 19].

Інфекція нижніх дихальних шляхів

Незважаючи на те, що інфекції нижніх відділів дихальних шляхів є поширеною причиною захворюваності та навіть смертності серед дітей у всьому світі, верифікація їх етіології ускладнена. Більшість серологічних і мікробіологічних методів обстеження використовують тільки у рамках наукових досліджень, і вони не завжди доступні клінічним лікарям. Як наслідок, даних про роль М. сatarrhalis в ураженні нижніх дихальних шляхів у дитячому віці небагато, і вони не є переконливими, особливо щодо першого року життя.

Пневмонія у дітей, викликана М. сatarrhalis, може ускладнюватися бактеріємією, при цьому часто приєднуються ураження шкіри – пурпурний та петехіальний висип [1, 19].

Проте М. сatarrhalis не є поширеною причиною інфекцій нижніх дихальних шляхів у здорових осіб зрілого віку, викликає ураження легень у хворих на ХОЗЛ, людей літнього віку, осіб з імунодефіцитними станами та може бути нозокоміальною інфекцією дихальних шляхів [15, 22].

У пацієнтів зрілого віку з гострими рекурентними респіраторними захворюваннями, які мають імунодефіцит внаслідок тривалого використання стероїдів, алкоголізму, гіпогаммаглобулінемії та нейтропенії, М. сatarrhalis може спричиняти трахеобронхіт або пневмонію [1, 18, 24].

Типова клінічна картина ураження нижніх дихальних шляхів М. сatarrhalis – це трахеобронхіт, що клінічно проявляється:

• кашлем, який на початку хвороби є сухим та надсадним, а згодом стає продуктивним;
• болем у грудній клітці при кашлі;
• задишкою та загальною слабкістю.

Пневмонія, викликана цією бактерією, як правило, має легкий перебіг і характеризується наявністю на рентгенограмі інфільтратів, переважно в нижніх відділах легень. Гіпертермія, виражена інтоксикація, біль у грудній ділянці, зумовлений плевритом, трапляються рідко, як і емпієма та бактеріємія [18].

Інші захворювання

М. сatarrhalis може викликати гострий кон’юн­ктивіт. При цьому слизова ока запалюється, червоніє, наявні набряк повік, сльозотеча та світлобоязнь [1].

Гострий уретрит, викликаний M. сatarrhalis, клінічно подібний до гонорейного, виявляється дуже рідко. Найбільш вірогідний шлях передачі – урогенітальний контакт зі статевим партне­ром [1].

Бактеріємія, зумовлена M. сatarrhalis, спостерігається рідко, тому дані щодо клінічної характеристики та факторів ризику таких пацієнтів є обмеженими.

Хворі з бактеріємією мають, як правило, супутні захворювання, використання трансназальних зондів, катетерів чи шунтів в анамнезі. Бактеріємія у них характеризується фебрильною температурою тіла і супроводжується помірним лейкоцитозом [17, 19].

Діагностика

вгору

З метою виділення та ідентифікації M. catarrhalis використовують бактеріоскопічний, бактеріологічний, серологічний та молекулярно-генетичний методи [1]. Для бактерій, виділених із клінічного матеріалу (мокротиння, рідина середнього вуха, трахеальні аспірати або аспірати синуса), використовують селективні середовища, що пригнічують ріст інших мікроорганізмів (модифіковане середо­вище Тайера – Мартіна і середовище Мюллера – Хінтона з додаванням триметоприму та ванкоміцину). Також проводять тест з оксидазою та нітратом. Дослідження із бутират естеразою і β-лактамазою дають змогу відрізнити M. catarrhalis від інших культур [1, 16].

Сучасні ДНК-технології відкрили нові шляхи для виявлення патогену у клінічних матеріалах. Так, діагностика за допомогою полімеразної ланцюгової реакції використовується із прямим виявленням ДНК M. catarrhalis і є точнішою у порівнянні з бактеріологічним методом [4, 14].

Лікування

вгору

Основними напрямами лікування є етіотропна та патогенетична терапія.

Вибір антибіотика для емпіричного застосування ґрунтується на даних чутливості М. catarrhalis. Особливу увагу слід приділяти бактерицидній активності різних антимікробних засобів, коли наявні імуносупресія чи імунодефіцит, бакте­ріємія або ризик розвитку бактеріємії чи менінгіту [17].

Окрім майже загальної опосередкованої β-лактамазної резистентності до препаратів пеніцилінового ряду (90%, згідно з результатами досліджень, проведених у США), М. catarrhalis залишається чутливою до більшості антибіотиків, що застосовуються при лікуванні гострих респіраторних інфекцій [2, 10, 11, 13, 16, 17, 21]:

• амоксициліну клавуланату;
• цефалоспоринів II, III та IV поколінь;
• макролідів (азитроміцину, кларитроміцину, еритроміцину);
• триметоприму/сульфаметоксазолу;
• препаратів тетрациклінового ряду (доксацикліну, метацикліну);
• фторхінолонів (ципрофлоксацину, левофлоксацину, моксифлоксацину);
• хлорамфеніколу.

До патогенетичної терапії належать препарати для нормалізації водно-сольового балансу, анальгетики та жарознижувальні засоби.

Профілактика

вгору

З метою профілактики цієї інфекції слід дотримуватися правил особистої гігієни. Припинення куріння знижує чутливість до збудників у осіб зрілого віку з ХОЗЛ.

Дотепер вакцинацію проти М. catarrhalis не розроблено. Створення вакцини для профілактики запалення середнього вуха у дітей та інфекцій дихальних шляхів у дорослих із ХОЗЛ є нині вельми актуальною проблемою. Зокрема, кілька білків зовнішньої мембрани досліджують як потенційні вакцинні антигени (консервативність антигенів збудника – цінна властивість для розробки вакцини) [1, 15, 16].

Висновок

вгору

Протягом останніх десятиліть стало очевидним, що M. catarrhalis має патогенний потенціал. Спектр захворювань, які вона зумовлює, залежить від імунного статусу пацієнта. У імунокомпетентних осіб це середній отит, синусит, інфікування бронхолегеневої системи, а на тлі імунодефіцитів – бактеріємія, менінгіт, ендокардит, мастоїдит. Раціональна антибіотикотерапія з використанням амоксициліну клавуланату, цефалоспоринів II, III та IV поколінь, макролідів, триметоприму/сульфаметоксазолу, препаратів тетрациклінового ряду, фторхінолонів, хлорамфеніколу є ефективною. Тільки вакцинація може запобігти розвитку рекурентних середніх отитів, викликаних М. catarrhalis, що відіграватиме важливу роль у збереженні здоров’я та якості життя майбутніх поколінь.

Список літератури

1. Николенко О.Ю., Гриценко Л.З., Жадинский Н.В и др. Условно-патогенные микроорганизмы рода Моraxella. Медико-социальные проблемы семьи. 2011; 1 (16): 116-121.

2. Abdullah F.E., Ahjua K.R., Kumar H. Prevalence and emerging resistance of Moraxella catarrhalis in lower respiratory tract infection in Karachi. J Pak Med Assoc. 2013; 63 (11): 1342-1344.

3. Аеbi C. Moraxella catarrhalis – pathogen or commensal? Adv Exp Biol. 2011; 697: 107-116.

4. Ahmad Farajzadeh Sheikh, Khadijeh Ahmadi, Soheila Nikakhlagh. Detection of Streptococcus pneumoniae and Moraxella catarrhalis in patients with paranasal chronic sinusitis by polymerase chain reaction method. Journal of the Chinese Medical Association. 2016; 79: 440-444.

5. Brooks G.F., Carroll K.C., Butel J.S. et al. Pseudomonas, acinetobacter, and uncommon gram-negative bacteria – Jawetz, Melnick, and Adelberg’s Medical Microbiology. 26 ed. 2013. Available from: http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=57032597

6. Coughtrie A.L., Whittaker R.N., Begum N. et al. Evaluation of swab­bing methods for estimating the prevalence of bacterial carriage in the upper respiratory tract: a cross sectional study. BMJ. 2014 Oct; 304 (10): e005341. doi:10. 1136/bmjopen-2014-005341.

7. Domenech A., Puig C., Martí S. et al. Infectious etiology of acute exacerbations in severe COPD patients. J Infect. 2013; 67: 516-523.

8. Brockson E., Novotny L.A., Jurcisek J.A. et al. Respiratory Syncytial Virus Promotes Moraxella catarrhalis. Induced Ascending Experimental Otitis Media. PloS One. 2012; 7 (6): e40088. Published online 2012 June 29. doi:10.1371/journal.pone.0040088.

9. Hassan F. Molecular mechanisms of Moraxella catarrhalis – induced otitis media. Curr Allerdy Asthma Rep. 2013 Oct; 13 (5): 512-7. doi:10.1007/s11882-013-0374-8.

10. Hsu S.F., Lin Y.T., Chen T.L. et al. Antimicrobial resistance of  Moraxella catarrhalis isolates in Taiwan. J Microbiol Immunol Infect. 2012; 45: 134-140.

11. Iwata S., Sato Y., Toyonaga Y. et al. Genetic analisis of a pediatric clinical isolate of Moraxella cataralis with resistance to macrolides and quinolones. J Infect Chemother. 2015 Apr; 21 (4): 308-11. doi: 10.1016/j.jiac.2014.11.002. Epub 2014 Nov 14.

12. Khan M.A., Northwood J.B., Levy F. et al. BRO beta lactamases and antibiotic resistances in a global cross sectional study of Moraxella catar­rhalis from children and adults. J Antimicrob Chemother. 2010; 65: 91-97.

13. Mrenge M.A., MacGowan A.P. Ceftaroline in the management of  complicated skin and soft tissue infections and community acquired pneumonia. Ther Clin Risk Manag. 2015 Apr; 711: 565-79. doi:10.2147/TCRM.S75412. eCollection 2015.

14. Rawlings B.A., Higgins T.S., Han J.K. Bacterial pathogens in the nasopharynx, nasal cavity, and osteomeatal complex during wellness and viral infection. Am J Rhinol Allergy. 2013 Jan; 27 (1): 39-42. doi:10.2500/ajra. 2013.27.3835.

15. Ren D., Pichichero M.E. Vaccine targets against Moraxella catarrhalis. Expert Opin Ther Targets. 2015 Aug; 23: 1-15.

16. Shaikh S.B., Ahmed Z., Arsalan S.A. et al. Prevalence and resistance pattern of Moraxella catarrhallis in community-acquired lower respiratory tract infections. Infect Drug Resist. 2015 Jul; 318: 263-7. doi:10.2147/IDR.S84209. eCollection 2015.

17. Sirwar S.B., Indupalli A.S., Pal R. et al. Moraxella catarrhalis: An emerging pathogen in bronchopulmonary infections. Ann Trop Med Public Health [serial online]. 2013: 76-79. http://www.atmph.org/text.asp?2013/6/1/76/115208

18. Sy M.G., Robinson J.L. Community-acquired Moraxella catar­rhalis pneumonia in previously healthy children. Pediatr Pulmonol. 2010; 45:  674-678.

19. Funaki T., Inoue E., Funaki I.M. et al. Clinical characteristics of the patients with bacteremia due to Moraxella catarrhalis in children: a case-control study. BMC Infectious Diseases. 2016. Open Access: https://link.springer.com/content

20. Thors V., Morales-Aza B., Pidwill G. et al. Population density profiles of nasopharyngeal carriage of five bacterial species in pre-school children measured using quantitative PCR offer potential insights into the dynamics of transmission. Hum Vaccin Immunother. 2015 Sep 14:0.

21. Schaar V., Nordström T., Mörgelin M. et al. Moraxella catar­rhalis Outer Membrane Vesicles Carry β-Lactamase and Promote Survival of  Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae by Inactivating Amoxicillin. Antimicrob Agents Chemother. 2011 August; 55 (8): 3845-3853. doi:10.1128/AAC.01772-10.

22. de Vries S.P., Eleveld M.J., Hermans P.W. et al. Characterization of the molecular interplay between Moraxella catarrhalis and human respiratory tract epithelial cells. PLoS One. 2013 Aug; 68 (8): e72193. doi:10.137/journal.pone.0072193.

23. Ye F., He L.X., Cai B.Q. et al. Spectrum and antimicrobial resistance of common pathogenic bacteria isolated from patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease in mainland of China. Chin Med J. 2013; 126 (12): 2207-2214.

1. Yoshida K., Okimoto N., Kishimoto M. et al. Efficacy and safety of moxifloxacin for community acquired bacterial pneumonia based on pharmacokinetic analysis. J Infect Chemother. 2011; 17 (5): 678-685.

Заболевания, вызванные Moraxella catarrhalis, и ее роль в патологии детей

Г.Б. Матейко, Н.В. Чуйко

Ивано-Франковский национальный медицинский университет, Украина

Резюме

Представлен обзор данных литературы о проблеме заболеваний, вызванных бактерией Moraxella catarrhalis. Освещены совре­мен­ные данные о ее роли в патологии детей, этиологии, эпидемио­ло­гических особенностях, патогенезе и основных клинических проявлениях. Особое внимание уделено алгоритму диагностики, механизму развития и лечению заболеваний, вызванных M. catar­rhalis, у детей.

Ключевые слова: Moraxella catarrhalis, дети, средний отит, синусит, пневмония, бактериемия

Diseases caused by Moraxella catarrhalis and its role in child morbidity

G.B. Matejko, N.V. Chuiko

Ivano-Frankivsk National Medical University, Ukraine

Abstract

An overview of literature data on the problem of diseases caused by the bacterium Moraxella catarrhalis is presented. Modern data on its role in the pathology of children, etiology, epidemiological features, pathogenesis and basic clinical manifestations are highlighted. Particular attention is paid to the algorithm of diagnostics and treatment of diseases caused by M. catarrhalis in children.

Key words: Moraxella catarrhalis, children, otitis media, sinusitis, pneumonia, bacteraemia