«Інфекції та імунітет»: від теорії до практики

12–13 листопада 2020 р. відбулась науково-практична конференція з міжнародною участю «Інфекції та імунітет», організаторами якої виступили Всеукраїнська асоціація дитячої імунології та Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика. Вже традиційно партнером конференції є Всесвітня організація охорони здоров`я (ВООЗ). Через пандемію COVID-19 у цьому році захід пройшов в онлайн-форматі. Головними темами конференції були респіраторні інфекції, діарейний синдром, застосування імуноглобулінів у клінічній практиці та, звичайно, вакцинація. Особливістю цьогорічного заходу став тематичний блок, створений за підтримки ВООЗ і присвячений проблемам вакцинації в умовах пандемії COVID-19 та імунопрофілактики власне SARS-CoV-2-інфекції. В рамках цієї секції прозвучала доповідь президента Європейського товариства з дитячих інфекційних хвороб Адама Фінна – «Прийняття рішень стосовно вакцинації проти COVID-19 у світі».Проблемам формування імунної відповіді на коронавірусну інфекцію присвятили пленарне засідання «COVID-19 та імунітет: сучасні уявлення», на якому результатами власних досліджень поділились іноземні спікери: Paul Bastard («Аутоантитіла до інтерферону в пацієнтів з тяжким перебігом COVID-19») і Qian Yhang («Вроджені порушення імунітету в системі інтерферону І типу в пацієнтів з COVID-19, що загрожує життю»).Спікерами на конференції також виступили вітчизняні лідери думок у сфері інфекційних хвороб та імунопрофілактики: д-р мед. наук, професор Людмила Чернишова, д-р мед. наук, професор Алла Волоха, д-р мед. наук, доцент Анастасія Бондаренко, канд. мед. наук, доцент Федір Лапій, канд. мед. наук, доцент Юрій Степановський (кафедра дитячих інфекційних хвороб та дитячої імунології, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика) та багато інших.У межах конференції також були проведені декілька сателітів, серед яких «Вакцинація та імунітет».

Ярина Романишин

 

Ярина Романишин

Сателіт розпочався з базової теоретичної доповіді Ярини Рома­нишин, дитячого імунолога Західно-українсь­кого спеціалізованого дитячого медичного центру (м. Львів), «Імунна відповідь, ефективність і тривалість за­хисту при вакцинації». Мета цієї доповіді – надати лікарю-практику фундаментальні знання про роботу імунної системи після введення вакцини.

Щоб впевнено пояснювати батькам необхідність та безпечність вакцинації, лікарю первинної ланки необхідно мати базові знання з роботи імунітету та механізмів формування імунної відповіді на вакцинацію. Теоретична обізнаність лікаря неод­мінно допоможе підвищити прихильність його пацієнтів до профілактичних щеплень.

Імунна система – це організована сукупність бар’єрів, клітин і розчинних факторів, що забезпечують захист організму від чужорідних агентів. Вона складається з вродженого та набутого імунітету, більше відомого в англомовній літературі як адаптивний. Першим рівнем захисту організму є його механічні та хімічні бар’єри: шкіра та слизові оболонки, а також їх виділення, наприклад, лізоцим і шлунковий сік. Другим рівнем є вроджений імунітет, а останнім – адаптивний імунітет, основою якого є лімфоцити.

Обидва види імунітету мають власні клітини та розчинні фактори. До клітинного компоненту вродженої імунної системи відносять гранулоцити (нейтрофіли, еозинофіли, базофіли), опасисті клітини, моноцити/макрофаги, дендритні клітини та природні кілери. Клітинами адаптивного імунітету є Т-лімфоцити (CD4+-Т-лімфоцити, CD8+-Т-лімфоцити), В-лімфоцити (плазматичні клітини та клітини пам’яті). Ці системи зв’язані: без презентації антигенів моноцитами, макрофагами та дендритними клітинами лімфоцити не можуть самостійно розпізнати загрозу.

Розглянемо механізми імунної відповіді на прикладі пошкодження шкіри та потрапляння в неї стороннього тіла.

Спочатку власні пошкоджені клітини виділяють біологічно активні речовини, головним з яких є гістамін, який призводить до розширення судин і збільшення їх проникності з розвитком інших симптомів запалення. У відповідь на це відбувається хемотаксис фагоцитів у зону ураження, які поглинають мікроорганізми та пошкоджені клітини. На цьому етапі в разі незначного пошкодження імунна відповідь може бути завершена, але в серйозніших випадках розпочинається наступний етап – формування специфічного імунітету.

Дендритні клітини є посередниками між двома видами імунітету. Після поглинання антигену вони перетворюються на антиген-презентувальні клітини (АПК) та мігрують в регіонарний лімфатичний вузол, де презентують його лімфоцитам. Також функцію АПК можуть виконувати моноцити, макрофаги і активовані В-клітини.

Після того як дендритні клітини презентують антигени CD4+- і CD8+-Т-лімфоцитам, останні активуються, і з них утворюються як ефекторні клітини, так і клітини пам’яті. CD4+-Т-лімфоцити, або Т-хелпери, є ініціаторами специфічної клітинної та гуморальної імунної відповіді. Вони сприяють активації та проліферації В-лімфоцитів, продукції специфічних антитіл; фагоцитозу макрофагами і знешкодженню клітин-мішеней CD8+-Т-лімфоцитами.

Основною характеристикою адаптивного імунітету є специфічність. Ще одна особливість адаптивного імунітету – різноманітність. В будь-який момент часу в організмі людини налічується 10⁹–10¹¹ різних видів специфічних антитіл. Одночасно наша імунна система може відповідати на 10 тис. антигенів, тож комбіновані вакцини, що містять одночасно антигени декількох збудників, не створюють їй жодних проблем. За швидку імунну відповідь у разі повторного контакту з антигеном відповідає імунна пам’ять.

В імунологічному аспекті вакцинація – це процес створення адаптивної імунної відповіді в неімунного індивіда при контакті з антигеном, тобто формування імунної пам’яті.

Для активації неспецифічної імунної відповіді, від якої потім залежить і формування адаптивного імунітету, простого внутрішньом’язевого введення антигену може бути недостатньо, тому часто до складу вакцин входить ад’ювант, задачею якого є стимуляція дендритних та інших АПК. Далі дендритні клітини доставляють антиген з вакцини до реґіонарних лімфатичних вузлів, де відбувається їх презентація Т-лімфоцитам, потім інформація передається В-лімфоцитам, які починають перетворюватись на плазмоцити та продукувати специфічні антитіла. Паралельно утворюються В-клітини пам’яті, що мають довгу тривалість життя, вони починають проліферувати вже після повторного потрапляння цього антигену в організм і забезпечують значно швидшу та більш специфічну імунну відповідь (так зване збільшення афінності до антигенів).

Вище описаний механізм формування імунної відповіді при введенні вакцини з білковими антигенами. У випадку використання вакцини з полісахаридним антигеном відбувається Т-незалежна активація В-клітин. Відповідь на Т-незалежні антигени є недостатньою і призводить до утворення переважно імуноглобулінів типу M (IgM), отже не формується імунна пам’ять. Особливо низька імуногенність цих антигенів у дітей віком до 2 років. Через це були розроблені кон’юговані вакцини, що мають кращу імуногенність навіть у маленьких дітей.

Шлях введення вакцини залежить від її виду. Так, інактивовані вакцини потребують внутрішньом’язевого введення, після чого відбувається активація моноцитів, макрофагів, дендритних клітин та їх міграція в лімфатичні вузли. Живі атенуйовані вакцини вводять переважно перорально або підшкірно, після чого вони поширюються лімфою або кров’ю, відбувається реплікація вірусу та формування мультифакторіальної імунної відповіді.

Ефективність вакцини – відсоток зниження ризику захворіти у щеплених осіб у порівнянні з нещепленими. В англомовній літературі цей показник складається з двох понять: efficacy – визначаеться в клінічних дослідженнях; effectiveness – визначається вже після затвердження вакцини для використання в загальній популяції.

Ще одним показником ефективності вакцини є її імуногенність, яку визначають шляхом вимірювання титру специфічних антитіл. Також цей показник важливий для складання індивідуальної схеми вакцинації, наприклад, для визначення того, скільки доз вакцини від дифтерії необхідно дорослому з невідомою історією щеплень. Стрімке зростання титру специфічних антитіл після введення бустерної дози свідчить про наявність хорошої імунної пам’яті. Отже, пацієнт вже був вакцинований, і одноразового введення вакцини буде достатньо.

Тривалість поствакцинального імунітету залежить від типу вакцини. Так, імунітет після вакцини від дифтерії триває близько 10 років, тоді як для кору він пожиттєвий у 96% щеплених осіб. Живі атенуйовані вакцини зазвичай створюють триваліший захист, ніж інактивовані. Субодиничні вакцини часто потребують введення первинної та бустерних доз, а полісахаридні вакцини взагалі не створюють тривалої пам’яті. Також тривалість імунітету після щеплення залежить від віку. У маленьких дітей і людей похилого віку вона може бути нижчою.

Отже, існує лише два шляхи набуття специфічного імунітету: перенести інфекційне захворювання або вакцинуватись. Ризики, пов’язані з природним інфікуванням, – це власне саме хвороба, можливі ускладнення та навіть летальні наслідки. Вакцинація ж запобігає більшості випадків захворювання з незначним ризиком, пов’язаним з вакцинацією.

При успішній вакцинації після повторного контакту з патогеном виникає швидка вторинна імунна відповідь, яка елімінує збудника і запобігає захворюванню. На сьогодні не існує ефективнішого способу захисту від хвороби.

Ірина Волошина

 

Ірина Волошина

Наступна доповідь Іри­ни Волошиної, д-ра мед. наук, професора кафедри сімейної медицини, терапії, кардіології та неврології Запо­різького державного ме­дичного університету «Необхідна «нео­бов’яз­кова» вакцинація» була присвячена важливості правильної комунікації лікаря з бать­ками та правильного донесення доцільності проведення додаткових щеплень.

Часто сімейні лікарі та педіатри сприймають рекомендовані щеплення, не внесені в перелік обов’язкових, як щось зайве та не пропонують їх батькам, навіть якщо ті в них зацікавлені. Головною причиною такої позиції є недостатня освіченість лікаря. Це знижує довіру пацієнтів, які зараз мають доступ до медичної інформації і часто є достатньо обізнаними в питаннях вакцинації.

Однією з таких «необов’язкових» щеплень є вакцинація від вітряної віспи (ВВ). Багато хто досі вважає це легким захворюванням, на яке краще перехворіти, забуваючи про його нерідкі ускладнення: в кожної десятої дитини ВВ перебігає з пневмонією або ураженням нервової системи. Дуже небезпечною є ВВ для вагітних жінок, у яких ця інфекція може призвести до передчасного переривання вагітності. Тому людям з невідомим анамнезом щодо вакцинації від ВВ чи перенесеної інфекції необхідно рекомендувати отримати щеплення.

Такому дороговартісному в лікуванні і потенційно летальному захворюванню, як рак шийки матки, теж можна запобігти за рахунок вакцинації від вірусу папіломи людини (ВПЛ). У країнах, де ця вакцинація внесена в Календар обов’язкових профілактичних щеплень (далі – Календар), рівень дисплазії серед жінок 20-річного віку знизився вдвічі. Для вакцинації від ВПЛ не існує вікових обмежень. Якщо жінка не іфікована тими типами вірусу, що містяться в вакцині, вона має отримати це щеплення.

Таким чином, рекомендована вакцинація не має подаватись лікарями як щось зайве і непотрібне. Необхідно пояснити пацієнтам, що це ефективна і безпечна профілактика інфекційних захворювань, яку просто не забезпечує держава. Профілактика вакцинокерованих інфекцій (ВКІ) дає змогу економити в майбутньому час і гроші.

Олексій Риков

 

Олексій Риков

Доповідь «Кір, епідемічний паротит, краснуха – сучасний виклик громадського здоров’я» представив Олексій Риков, медичний директор з педіатрії ММ «Добробут», член правління Української академії педіатричних спе­ціальностей (УАПС). Головні акценти були зроблені на ризиках для населення від спалахів кору, епідемічного паротиту і краснухи та впливу на них вакцинації КПК.

2018–2019 рр. пройшли в Україні під знаком спалаху кору. Після цього було вжито заходів для подолання цієї кризи: вакцина КПК стала доступнішою, збільшилось охоплення дітей профілактичними щепленнями. Проте пандемія COVID-19 також внесла свої корективи – багато батьків бояться вести дитину на вакцинацію в амбулаторію. За даними Центру громадського здоров’я (ЦГЗ) станом на липень 2020 р., планове щеплення першою дозою КПК отримали лише 37% дітей до року (від планового річного показника), серед дітей віком 6 років (КПК-2) – 41%.

У 2019 р. спалах кору спостерігався в багатьох країнах світу. За даними ВООЗ, в Україні з 1 січня по 5 листопада було повідомлено про 56 802 випадки. Для порівняння: в Казахстані – 10 126, Грузії – 3 904, Росії – 3 521, Туреччині – 2 666 і Киргизстані – 2 228. Серед усіх пострадянських країн у нас спостерігалась найгірша епідемічна ситуація, яку вдалось виправити в тому числі і завдяки покращенню доступності до КПК-вакцини і завезенню М-М-РВакспро^®, яка наразі доступна як у державних, так і приватних медичних закладах. Цього року на кір в Україні захворіло 245 людей, 19 з яких – діти грудного віку (дані ЦГЗ станом на 11.08.2020).

В довакцинну еру кір був причиною приблизно 2,6 млн смертей на рік, а великі епідемії спостерігались кожні 2–3 роки. Історія імунопрофілактики КПК-інфекцій розпочалась в 1963 р., коли зареєстрували першу вакцину від кору, що містила інактивовані частинки вірусу. В 1967 р. з’явилась перша вакцина від епідемічного паротиту, 1968 р. – перша жива вакцина від кору, а в 1969 р. – від краснухи.

Останній великий спалах кору стався в 2017–2019 рр., тоді кількість випадків кору у світі у 2017 р. становила 173 457, 2018 р. – 359 921, 2019 р. – 430 436 (ВООЗ). У 2020 р. захворюваність на кір значно знизилась завдяки в тому числі й карантинним заходам через пандемію COVID-19, але при цьому знизилось і охоплення вакцинацією, що може спричинити спалахи кору в майбутньому.

Небезпека кору полягає в його ускладненнях: пневмонії, отиті (1 на 10 випадків кору в дітей), що може призводити до втрати слуху, тяжкій діареї з дегідратацією (1 на 1000), енцефаліті (1 на 1000 випадків) і підгострому склерозувальному паненцефаліті (0,05–0,4%, найчастіше – в дітей до 2 років) – відстроченому грізному стані, що не лікується. Летально кір закінчується в 1–3 дітей з 1000 захворілих, переважно через неврологічні та респіраторні ускладнення. Особливо небезпечним кір є для дітей віком до 5 років, осіб старших 20 років, вагітних та імуноском­прометованих осіб.

Новим відкриттям є негативний вплив перенесеного кору на імунну пам’ять– виникають зміни у різноманітті В-лімфоцитів, що зберігаються і після одужання. Це явище отримало назву «імунної амнезії» та пояснює довготривалий вплив кору на опірність імунної системи.

Як і для багатьох інших вірусних інфекцій, етіо­тропної терапії від кору не існує, а лікування полягає в ізоляції, підтримувальній терапії, призначенні вітаміну А, а також антибіотиків у випадку бактеріальних ускладнень. Отже, кір є небезпечним захворюванням, специфічне лікування якого відсутнє, але якому можна запобігти завдяки вакцинації. Ефективність першої дози вакцини КПК становить 93%, другої – 97%.

Для кору характерна надзвичайно висока контагіозність (R₀* = 12–18), тому для створення колективного імунітету необхідно досягти принаймні 95% охоплення вакцинацією.

Краснуха – це головна причина вроджених вад розвитку, яким можна запобігти за допомогою вакцинації. Серйозну загрозу вона становить у першу чергу для вагітних, у яких ця інфекція може призвести до передчасного переривання вагітності або народження дитини з синдромом вродженої краснухи (СВК), що може проявлятись мікроцефалією, вродженою глаукомою, катарактою, ретинопатією, глухотою та вадами серцево-судинної системи. У деяких дітей СВК може мати субклінічний перебіг, а в майбутньому спричинювати порушення в роботі різних органів і систем, наприклад, тяжкі ендокринопатії: цукровий діабет, хворобу Аддісона, дефіцит гормона росту. До запровадження вакцинації СКВ діагностували в 4 дітей на 1000 живонароджених. Специфічного лікування краснухи не існує.

У 2018 р. 168 зі 194 країн ввели вакцинацію від краснухи до своїх національних програм імунізації, а загальносвітове охоплення нею оцінюється в 69%. Завдяки цьому вдалось досягнути значних успіхів у боротьбі з цією інфекцією. Так, у 2015 р. Американський регіон ВООЗ вперше заявив про повне припинення ендемічної передачі краснухи. В Європейському регіоні елімінація СКВ є однією з глобальних цілей ВООЗ в найближчі роки.

Суттєвою проблемою є недостатнє охоплення дітей вакцинацією від краснухи, яке призводить до зсуву захворюваності в бік дорослих (тяжчий перебіг, більше ускладнень, інфікування жінок репродуктивного віку). Це, зі свого боку, призводить до парадоксального ефекту – ризик СВК вищий, ніж у довакцинальну еру. Тому ВООЗ рекомендує вакцинувати від краснухи не лише дітей, а й дівчаток-підлітків і жінок репродуктивного віку.

Епідемічний паротит (ЕП) – висококонтагіозна вірусна інфекція, яка характеризується болісним опуханням однієї або обох привушних слинних залоз. Зараз на ЕП страждають переважно не діти, а підлітки й дорослі. У старшій віковій групі наслідки від цієї інфекції є тяжчими, а іноді навіть летальними. Як і для двох попередніх інфекцій, етіотропної терапії не існує, і єдиним захистом є вакцинація.

За відсутності вакцинації захворюваність на ЕП становить 100–1000 випадків 100 тис. населення з піками кожні 3–5 років.

Як і у випадку з краснухою, недостатнє охоплення щепленнями в дитячому віці може призвести до зсуву захворюваності в бік старших вікових груп. Наслідком цього може стати ще більша захворюваність і рівень ускладнень, ніж до введення програми з імунізації від ЕП. Отже, рівень охоплення профілактичними щепленнями є надзвичайно важливим.

Летальність при ЕП становить 1 на 10 тис. інфікованих, зазвичай захворювання має легкий перебіг і схильне до самообмеження, хоча іноді можливі такі ускладнення:

• безсимтомний плеоцитоз у спинномозковій рідині (50–60%), менігіт (15%), енцефаліт (0,02–0,3%);
• набута нейросенсорна туговухість (5:10 тис.), спричинена паротитом, є однією з головних причин глухоти в дитячому віці;
• орхіт у 20% чоловіків, що захворіли на ЕП у постпубертатний період;
• мимовільні аборти в разі інфікування в перші 12 тиж вагітності в 25%;
• панкреатит (4%).

Вакцина КПК є безпечною та ефективною від ЕП: ризик заразитись після однієї дози становить приблизно 78%, після двох – 88%.

Отже, тільки при досягненні максимально висо­кого охоплення населення двома дозами вакцини КПК (≥95%) Україна зможе уникнути повторення ситуації з кором, що була в 2018–2019 рр.

Віктор Маврутенков

 

Віктор Маврутенков

Закривала перший день конференції доповідь д-ра мед. наук, професора кафедри інфекційних хвороб ГУ «Дніпропетровська медична академія Мі­ністерства охорони здо­ров’я Ук­раї­ни», Вік­тора Мавру­тен­кова «Навчання» імунітету при вакцинації на прикладі вакцини КПК».

Професор наголосив на важливості розуміння профільними лікарями того, що наявність хронічного захворювання в дитини, що не супроводжується імунодефіцитним станом, не є причиною для відмови від вакцинації. Навпаки, ці діти мають бути захищені від ВКІ, бо вони більш схильні до розвитку тяжких ускладнень.

Так, пацієнти з мітохондріальними захворюваннями тяжче переносять лихоманку, тому що цей стан потребує додаткових енергетичних затрат. Хворі на псоріаз, що приймають апреміласт, який знижує експресію прозапальних цитокінів TNF-α, IL-23, IL-17, теж не мають жодних проблем з формуванням імунної відповіді на вакцину, а отже і протипоказань до вакцинації.

Надзвичайно важливим критерієм для вакцини є її безпечність. У М-М-РВАКСПРО^® вона доведена майже 50-річною історією препарату. За цей час було введено близько 200 млн доз цієї вакцини.

Ефективність вакцини КПК зберігається навіть проти диких штамів вірусу кору. Ця вакцина містить живі атенуйовані віруси, а отже створює імунну пам’ять одразу на всі наявні антигени та забезпечує імунітет проти всіх 24 генетичних штамів вірусу.

Спікер також навів дані власного дослідження щодо застосування рибавірину під час останнього спалаху кору. Виявилось, що рівень ускладнень був однаково низьким як у групі рибавірину, так і в групі контролю. Отже, ефективність рибавірину щодо профілактики розвитку ускладнень у хворих на кір не доведена.

Єдиною доведено ефективною профілактикою залишається вакцинація. 1 доза вакцини КПК має 93% ефективність щодо кору, 78% – епідемічного паротиту, 97% – щодо краснухи. Дві дози захищають від кору з 97% ефективністю і з 88% – від епідемічного паротиту.

Раніше серед вакцин КПК в Україні використовували лише Пріорикс. Але під час останнього спалаху кору була завезена вакцина MMRII, яка зараз зареєстрована в Україні під назвою М-М-РВАКСПРО^® і доступнна для проведення щеплень. Обидві мають доведену ефективність і безпечність та можуть бути взаємозамінними.

Влучним завершенням доповіді і всього сателіту стала цитата мільярдера і філантропа Білла Гейтса:

«Вакцини рятують життя. Але це не єдина їх перевага. Здорові діти проводять більше часу в школі, вони краще вчаться, перебуваючи там. Коли здоров’я нації покращується, бідні країни можуть витрачати більше на освіту, дороги та інші інвестиції, що сприяють їх економічному зростанню; це робить їх менш залежними від допомоги. Тому я кажу, що якщо ви хочете врятувати та покращити життя в усьому світі, вакцини – це фантастична інвестиція».

Підготувала Тетяна Потехіна