Антигістамінний препарат біластин: клінічні ефекти та профіль безпеки при кропив’янці у дітей

Кропив’янка є одним із найпоширеніших алергічних захворювань як у дорослих, так і в дитячій популяції і характеризується появою висипу та свербежу шкіри. Незважаючи на те, що захворювання часто має самообмежувальний характер, у низці випадків для контролю симптомів воно потребує призначення лікарських засобів, зокрема антигістамінних препаратів (АГП). У статті наведено огляд сучасних даних щодо ефективності та безпеки застосування АГП біластину для лікування кропив’янки в дітей. Зокрема, проаналізовано результати клінічних дослі­джень біластину в педіатричній популяції, у тому числі вплив на перебіг гострої та хронічної кропив’янки, седативний ефект, а також частоту та характер побічних реакцій.

Одним із найпоширеніших шкірних захворювань у дитячому віці є кропив’янка, яка також може виникати у немовлят та дітей раннього віку [1]. У дітей, як і в дорослих, розрізняють гостру кропив’янку (ГК) та хронічну кропив’янку (ХК), причому ХК поділяється на хронічну спонтанну кропив’янку (ХСК) та хронічну індуковану кропив’янку (ХІК), які відрізняються за етіологією, патогенезом та клінічними проявами [1]. ХСК характеризується спонтанним (без видимої причини) виникненням висипу, тоді як ХІК виникає внаслідок певних провокувальних чинників, таких як механічний вплив, зміни температури, сонячне опромінення тощо [2].

ГК є одним із найпоширеніших шкірних захворювань у дитячому віці, причому частіше зустрічається у дітей, ніж у дорослих, тоді як ХК спостерігають рідше [1].

Результати дослі­дження I. Brüske etal. (2014) продемонстрували, що в перші 10 років життя дитини кропив’янка розвивалася у 14,5% хлопчиків і 16,2% дівчаток (кумулятивна поширеність), а щорічна захворюваність становить 1% [4].

За даними корейського дослі­дження 2017 р., в якому взяли участь 4076 дітей віком 4-13 років, поширеність ХК в дитячому віці становить приблизно 1,8%. Чинниками ризику розвитку ГК були атопічні захворювання в сім’ї, зокрема бронхіальна астма, алергічний ринокон’юнктивіт та атопічний дерматит у батьків. Однак не було виявлено, що це є чинником ризику розвитку ХСК [5].

Клінічна презентація кропив’янки у дитячому віці

Відповідно до сучасних даних, клінічна картина кропив’янки у дітей, як і в дорослих, характеризується сверблячими транзиторними висипаннями, що зберігаються упродовж менш ніж 24 год. Також може спостерігатися супутній або ізольований ангіоневротичний набряк (АНН) у вигляді набряку підшкірної клітковини, особливо на кінцівках або обличчі. Оскільки немовлята та діти раннього віку не можуть висловити скарги на свербіж, фізикальне обстеження та спостереження під час оцінки (поведінка при розчухуванні) є дуже важливими для діагностики. Інформація від батьків про локалізацію, тривалість висипань та наявність свербежу є важливою для збору анамнезу. Окрім того, для встановлення правильного діагнозу доречними будуть також фотографії уражень шкіри.

Якщо висипання зберігаються більш ніж 24 год, за допомогою гістологічного дослі­дження біоптату шкіри слід виключити інші захворювання, такі як уртикарний васкуліт [6] або нейтрофільний уртикарний дерматоз. Зазвичай типові висипи минають безслідно. Наявність синюшних і коричневих плям після зникнення висипу також може вказувати на такі захворювання, як васкуліт, нейтрофільний уртикарний дерматоз або автозапалення [7].

АНН проявляється у вигляді глибшого набряку шкіри, який зазвичай проходить приблизно через 24-72 год. Якщо АНН локалізується в ділянці рота та гортані, може розвинутися небезпечна для життя обструкція дихальних шляхів, що потребує невідкладного медичного втручання.

Важливо зазначити, що в літературі є повідомлення про вплив кропив’янки на якість життя дітей та членів їх родини. Зокрема, шкільна успішність дітей із ХСК погіршується порівняно з дітьми без кропив’янки [88], що вказує на потребу призначення таким дітям ефективної терапії.

Діагностичне обстеження при кропив’янці в дитячому віці

У випадку ГК чинні гайдлайни загалом не рекомендують проводити рутинну діагностику в дітей, як і у дорослих, через самообмежувальний характер захворювання [2, 3]. Лише за наявності анамнестичних або клінічних вказівок на іншу причину свербежу, таку як інфекція або провокація медикаментами чи продуктами харчування, в окремих випадках слід розглянути можливість проведення алергологічних тестів та специфічних лабораторних аналізів, у тому числі мікробіологічної діагностики.

За даними літератури, вірусні інфекції, особливо верхніх дихальних шляхів (наприклад, аденовіруси, ентеровіруси, ротавіруси, респіраторно-синцитіальний вірус, вірус Епштейна–Барр, цитомегаловірус), можуть бути тригером розвитку ГК; бактеріальні інфекції (особливо стрептококи) також можуть відігравати певну роль у цьому процесі [9].

Кропив’янка може бути спровокована вакцинацією, особливо в дитячому віці. За даними ретроспективного когортного дослі­дження, проведеного в Китаї за участю 220 422 дітей, частота кропив’янки або АНН становила 0,6-4,6 на 100 тис. щеплень [10]. У дослі­дженні F. Franceschini etal. (2018) зазначають, що частота анафілактичних реакцій сягає 8,42 на 1 млн щеплень [11]. Крім того, дані літератури повідомляють, що кропив’янка є одним із найпоширеніших побічних ефектів вакцинації проти COVID-19 [14-16].

Для дітей, як і для дорослих, у разі кропив’янки рекомендують такі основні лабораторні дослі­дження: загальний аналіз крові, С-реактивний білок (СРБ) та/або швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ), антитиреоїдні антитіла та рівень загального імуноглобуліну Е (IgE) (див. таблицю).

Таблиця. Рекомендована рутинна діагностика у дітей із кропив’янкою [2, 3]

У дітей, які страждають на кропив’янку, може бути доцільним виключення паразитарної інфекції та, за необхідності, інших глистних інвазій.

За даними опитування Європейської академії алергології та клінічної імунології (EAACI), в якому взяли участь 158 педіатрів та дитячих алергологів, алергологічні тести і обстеження на паразитів при обстеженні дітей з ХСК частіше проводять у Південній Європі, ніж у Північній. Загалом 83% опитаних лікарів повідомили, що проводять диференційний аналіз крові, 62% – визначають гормони щитоподібної залози, 59% – рівень загального IgE, 55% – тиреоїдні і аутоантитіла, 51% – антинуклеарні антитіла, 50% – СРБ, 42% – проводять обстеження на паразитів [16].

Сучасні дані свідчать, що у близько 50% дітей із ХСК виявляють позитивний результат шкірного тесту з аутологічною сироваткою [6], що може бути підставою для виключення аутоімунних захворювань. У ретроспективному дослі­дженні M. Ocak etal. (2021) аутоантитіла до щитоподібної залози виявляли в сироватці крові 10,7% із 42 дітей з АНН [12], а в інших дослі­дженнях частота виявлення антитиреоїдних антитіл у дітей становила 6,4% [13].

Для виключення колагенозів можна провести тестування на антинуклеарні антитіла. Також слід виключити целіакію. У дослі­дженні за участю 79 дітей із ХСК глютен-чутлива ентеропатія була виявлена у 4 (5%) осіб порівняно з 17 із 2545 пацієнтів контрольної групи (0,67%). Безглютенова дієта також асоціювалася з повним зникненням симптомів кропив’янки [14]. Цей зв’язок підтвер­джує популяційне когортне дослі­дження за участю 28 900 пацієнтів із підтвер­дженим за допомогою біопсії діагнозом целіакії порівняно з 143 397 пацієнтами контрольної групи. В разі целіакії було виявлено вдвічі більший ризик розвитку кропив’янки порівняно з контрольною групою [15].

Сучасні стратегії лікування кропив’янки

Роль гістаміну в патогенезі алергічних захворювань добре описана в літературі. Антитіла IgE на поверхні опасистих клітин під впливом відповідного антигену після алергічного стимулу спричинюють вивільнення гістаміну у результаті дегрануляції опасистих клітин. Гістамін опосередковує свою дію через активність кількох рецепторів, зокрема Н1-, Н2-, Н3- і Н4-гістамінові рецептори. Біологічні ефекти гістаміну, що беруть участь в алергічних реакціях, пов’язані з активністю Н1-гістамінових рецепторів і охоплюють скорочення гладеньких м’язів, бронхоспазм, підвищення проникності ендотелію та стимуляцію сенсорних нервів і рецепторів кашлю. Таким чином, лікарські засоби, що блокують вплив гістаміну на Н1-гістамінові рецептори (антигістамінні препарати (АГП), відіграють життєво важливу роль у лікуванні захворювань, у тому числі кропив’янки.

З метою терапії ГК рекомендовано застосування неседативних Н1-АГП, можливо, у поєднанні з коротким курсом перорального прийому глюкокортикостероїдів (ГКС). У дослі­дженні 75 пацієнтів із ГК було показано, що внутрішньовенне введення дексаметазону на додаток до АГП не чинило суттєвий вплив на кропив’янку, а пероральний прийом преднізолону протягом 5 днів навіть погіршував результат порівняно з пацієнтами, які отримували лише пероральні АГП [17].

При ХК терапія першої лінії також передбачає застосування неседативних Н1-АГП, у разі необхідності – у підвищених дозах.

АГП класифікують на препарати І і ІІ покоління. Препарати І покоління характеризуються високою ліпофільністю, що забезпечує швидкі всмоктування та початок дії, але водночас зумовлює низьку селективність і численні побічні ефекти, особливо седативний. Це призвело до розробки Н1-АГП ІІ покоління, які були розроблені як менш ліпофільні, щоб мінімізувати проникнення через гематоенцефалічний бар’єр і, таким чином, уникнути седативного ефекту. Кінцевою метою було поліпшення терапевтичного індексу, але деякі Н1-АГП ІІ покоління були пов’язані з побічними ефектами, такими як збільшення ваги, лікарські взаємодії.

Біластин є новим неседативним Н1-АГП. Клінічні результати показують, що він є ефективним та безпечним препаратом при терапії кропив’янки.

Зокрема, у дослі­дженні M. T. Audіcana etal. (2007) було продемонстровано, що біластин у дозах 10, 20 і 30 мг перевершував плацебо з точки зору зниження загальної оцінки симптомів у пацієнтів із ХК [18]. Ефективність біластину (20 мг) також порівнювали з такою левоцетиризину (5 мг) в нещодавньому подвійному сліпому плацебо-контро­льованому рандомізованому дослі­дженні з паралельними групами III фази за участю 516 пацієнтів із ХК [19]. Біластин і левоцетиризин були однаково ефективними, суттєво зменшуючи симптоми ХК і порушення сну, а також поліпшуючи якість життя та знижуючи дискомфорт, пов’язаний із кропив’янкою, порівняно з плацебо, із 2-го дня до кінця 28-денного періоду лікування.

Призначаючи АГП педіатричним пацієнтам, важливо дотримуватися вікових рекомендацій та специфічних для дітей дозувань. Нещодавно була розроблена імітаційна модель фармакокінетичних параметрів на основі даних дорослих [20]. Було проведено моделювання концентрації біластину в плазмі протягом тривалого часу після чотирьох послідовних пероральних прийомів препарату в дозі 5, 10 і 20 мг, щоб визначити оптимальну дозу відносно терапевтичної кінцевої точки інгібування хрипів/загострень, описаної для дорослих. У цьому дослі­дженні було зроблено висновок, що чотири послідовні дози 10 мг/добу в дітей (віком 2, 6 та 12 років) підтримували необхідну для інгібування симптомів алергії концентрацію біластину.

Відсутність впливу на ЦНС

Критерії для визначення неседативних властивостей нових АГП були запропоновані Консенсусною групою з антигістамінних засобів нового покоління (CONGA): частота суб’єктивної сонливості; показники об’єктивних когнітивних та психомоторних функцій; дані позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) щодо рівня зайнятості Н1-рецепторів. Прояви седативного ефекту та інших побічних реакцій H1-АГП з боку центральної нервової системи (ЦНС) варіюють залежно від здатності молекул окремих сполук проникати через гематоенцефалічний бар’єр та афінності до H1-рецепторів головного мозку.

За даними ПЕТ, рівень зайнятості церебральних H1-рецепторів, що асоціюється із седативним ефектом та порушеннями з боку ЦНС, став підґрунтям для розподілу АГП на високоседативні (зайнятість >50%), помірноседативні (зайнятість 20-50%) та неседативні (зайнятість <20%; рис. 1). За здатністю до окупації H1-рецепторів мозку біластин (20 мг) статистично не відрізнявся від плацебо [21]. Крім того, ступінь зв’язування з церебральними Н1-рецепторами для біластину був нижчим порівняно з іншими представниками АГП ІІ покоління.

Рис. 1. Зайнятість гістамінових H1‑рецепторів головного мозку (середній відсоток ± стандартне відхилення) антигістамінними препаратами (адаптовано з H. Kawauchi et al., 2019)

У низці дослі­джень оцінювали вплив біластину на ЦНС у поєднанні з іншими препаратами, які, як відомо, спричинюють седативний ефект. Наприклад, у подвійному сліпому перехресному дослі­дженні біластин у дозі 20 мг один раз на добу протягом 8 днів не посилював седативний ефект лоразепаму в дозі 3 мг (як оцінено за допомогою об’єктивного психомоторного тестування) у здорових добровольців [22]. Отже, з точки зору частоти суб’єктивної сонливості та об’єктивної когнітивної та психомоторної діяльності біластин, як неседативний Н1-АГП, у дозі 20 мг демонструє багатообіцяючий профіль.

У проспективному плацебо-контрольованому рандомізованому подвійному сліпому багатоцентровому клінічному дослідженні фази ІІІ Z. Novák et al. (2016) оцінювали переносимість біластину у дітей з алергічним ринокон’юнктивітом або ХК. З метою оцінки безпеки біластину 506 дітей віком від 2 до 12 років було рандомізовано для лікування таблетками, що розсмоктуються, у дозі 10 мг або плацебо впродовж 12 тиж. Після закінчення лікування не було виявлено статистично достовірної різниці в частці дітей без побічних реакцій у групі біластину та плацебо (31,5 проти 32,5%; різниця між методами лікування – 0,99%, 95% ДІ –9,10-7,10; рис. 2) [23].

Рис. 2. Переносимість біластину в дозі 10 мг 1 раз на добу в дітей віком від 2 до <12 років з АР або ХК: результати міжнародного подвійного сліпого рандомізованого плацебо-контрольованого клінічного дослідження (Novak et al., 2016)

Оригінальний біластин представлений на фармацевтичному ринку України під торговою назвою Ніксар®, який випускають у двох лікарських формах – таблетках по 20 та 10 мг, що диспергуються в ротовій порожнині. Ніксар® – сучасний антигістамінний препарат, який показаний для лікування алергічного ринокон’юнктивіту та кропив’янки. Відповідно інструкції до застосування препарат призначають дітям віком від 6 до 11 років з масою тіла не менше 20 кг у дозі 10 мг, а дорослим і дітям від 12 років – у дозі 20 мг один раз на добу.

Ця лікарська форма має низку переваг, зокрема: відсутність консервантів у складі, приємний виноградний смак, швидке диспергування у ротовій порожнині. Фіксована доза 10 мг для дітей є зручною і безпечною, оскільки мінімізує ймовірність помилок у дозуванні. За потреби таблетку можна розчинити в невеликій кількості води перед прийомом, що особливо корисно для дітей, які мають труднощі з ковтанням традиційних пероральних лікарських форм.

Важливою перевагою біластину є відсутність седативної дії, що дозволяє застосовувати препарат тривалий час без негативного впливу на навчання, продуктивність і когнітивні здібності дітей.

Таким чином, враховуючи фармакологічний профіль та дані клінічних випробувань, біластин (Ніксар®) демонструє порівнянну з іншими Н1-АГП II покоління ефективність за потенційно сприятливішого профілю безпеки, що дає змогу застосовувати препарат у терапії алергічних станів, у тому числі кропив’янки, у дорослих і дітей. Крім того, біластин асоціюється з поліпшенням якості життя у пацієнтів з алергічним ринокон’юнктивітом і кропив’янкою.

Список літератури

1. Shin M., Lee S. (2017) Prevalence and Causes of Childhood Urticaria. Allergy, asthma & immunology research, 9(3), 189-190. https://doi.org/10.4168/aair.2017.9.3.189

2. Zuberbier T., Altrichter S., Bauer S. et al. (2023) S3-Leitlinie Urtikaria. Teil 1: Klassifikation und Diagnostik der Urtikaria – deutschsprachige Adaptation der internationalen S3-Leitlinie. J Dtsch Dermatol Ges. Jan;21(1):81-95. doi: 10.1111/ddg.14906_g

3. Zuberbier T., Altrichter S., Bauer S. et al. (2023) S3-Leitlinie Urtikaria. Teil 2: Therapie der Urtikaria – deutschsprachige Adaption der internationalen S3-Leitlinie]. J Dtsch Dermatol Ges. Feb;21(2):202-216. German. doi: 10.1111/ddg.14932_g

4. Brüske I., Standl M., Weidinger S et al. (2014) Epidemiology of urticaria in infants and young children in Germany – results from the German LISAplus and GINIplus Birth Cohort Studies. Pediatr Allergy Immunol. Feb;25(1):36-42. doi: 10.1111/pai.12146

5. Lee S. J., Ha E. K., Jee H. M. et al. (2017) Prevalence and Risk Factors of Urticaria With a Focus on Chronic Urticaria in Children. Allergy Asthma Immunol Res. May;9(3):212-219. doi: 10.4168/aair.2017.9.3.212

6. Ott H. (2017) Chronic urticaria in childhood: Rational diagnostics and treatment. Hautarzt. Jul;68(7):571-582. German. doi: 10.1007/s00105-017–3985-5.

7. Broekaert S. M.C., Böer-Auer A., Kerl K. et al. (2016) Neutrophilic Epitheliotropism is a Histopathological Clue to Neutrophilic Urticarial Dermatosis. Am J Dermatopathol. Jan;38(1):39-49. doi: 10.1097/DAD.0000000000000390

8. Ferrer M. (2009) Epidemiology, healthcare, resources, use and clinical features of different types of urticaria. Alergológica. J Investig Allergol Clin Immunol. 2009;19 Suppl 2:21-6.

9. Wedi B., Raap U., Wieczorek D. et al. (2009) Urticaria and infections. Allergy Asthma Clin Immunol. Dec 1;5(1):10. doi: 10.1186/1710-1492–5-10

10. Huang K., Tao S., Zhou X. et al. (2020) Incidence rates of health outcomes of interest among Chinese children exposed to selected vaccines in Yinzhou Electronic Health Records: A population-based retrospective cohort study. Vaccine. Apr 16;38(18):3422-3428. doi: 10.1016/j.vaccine.2020.03.0131

11. Franceschini F., Bottau P., Caimmi S. et al. (2018) Evaluating children with suspected allergic reactions to vaccines for infectious diseases. Allergy Asthma Proc. May 1;39(3):177-183. doi: 10.2500/aap.2018.39.4128.

12. Ocak M., Nain E., Şahiner Ü. M. et al. (2021) Recurrent angioedema in childhood: hereditary angioedema or histaminergic angioedema? Pediatr Dermatol. Jan;38(1):143-148. doi: 10.1111/pde.14467

13. Cornillier H., Giraudeau B., Munck S. et al. (2018) Chronic spontaneous urticaria in children – a systematic review on interventions and comorbidities. Pediatr Allergy Immunol. 2018 May;29(3):303-310. doi: 10.1111/pai.12870.

14. Caminiti L., Passalacqua G., Magazzù G. et al. (2005) Chronic urticaria and associated coeliac disease in children: a case-control study. Pediatr Allergy Immunol. Aug;16(5):428-32. doi: 10.1111/j.1399-3038.2005.00309.x.

15. Ludvigsson J. F., Lindelöf B., Rashtak S. et al. (2013) Does urticaria risk increase in patients with celiac disease? A large population-based cohort study. Eur J Dermatol. Sep-Oct;23(5):681-7. doi: 10.1684/ejd.2013.2158.

16. Tsabouri S., Arasi S., Beken B. et al. (2022) A European survey of management approaches in chronic urticaria in children: EAACI pediatric urticaria taskforce. Pediatr Allergy Immunol. Jan;33(1): e13674. doi: 10.1111/pai.13674

17. Palungwachira P., Vilaisri K., Musikatavorn K. et al. (2021) A randomized controlled trial of adding intravenous corticosteroids to H1 antihistamines in patients with acute urticaria. Am J Emerg Med. Apr;42:192-197. doi: 10.1016/j.ajem.2020.02.025.

18. Audicana M. T., Lecha M., Marquina A. et al. (2007) Adouble-blind, randomized, dose-ranging trial in four parallel groups of 10, 20, and 30mg bilastine once daily vs placebo in the symptomatic treatment of chronic idiopathicurticaria (CIU). J Investig Allergol Clin Immunol.;17(Suppl 3):77

19. Zuberbier T., Oanta A., Bogacka E. et al. (2010) Comparison of the efficacy and safety of bilastine 20 mg vs levocetirizine 5 mg for the treatment of chronic idiopathic urticaria: a multi-centre, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Allergy. Apr;65(4):516-28. doi: 10.1111/j.1398-9995.2009.02217.x.

20. Rodríguez M., Lucero M. L., Orjales A. et al. (2008) Estimation of bilastine dose in paediatrics. IX World Conference on Clinical Pharmacology Therapeutics; July 27–August 1, 2008; Quebec City, Canada. Can J Clin Pharmacol.;15(3): e680. Abstract 554

21. Kawauchi H., Yanai K., Wang D. Y. et al. (2019) Antihistamines for Allergic Rhinitis Treatment from the Viewpoint of Nonsedative Properties. Int J Mol Sci. Jan 8;20(1):213. doi: 10.3390/ijms20010213

22. Bachert C., Huna P., Zuberbier T. (2010) Bilastine in allergic rhinoconjunctivitis and urticarial. Allergy;65 (Suppl. 93): 1-13.

23. Novák Z., Yáñez A., Kiss I. et al. (2016) Safety and tolerability of bilastine 10 mg administered for 12 weeks in children with allergic diseases. Pediatr Allergy Immunol. Aug;27(5):493-8. doi: 10.1111/pai.12555.

Підготувала Анна Сочнєва