Клинический случай моносомии по короткому плечу хромосомы 18
сторінки: 34-37
Содержание статьи:
- Материалы и методы исследования
- Результаты исследования и их обсуждение
- Результаты клинических и генетических исследований пробанда
- Варианты кариотипов
- Выводы
Генетически обусловленная патология составляет значительную долю в структуре перинатальной смертности, детской заболеваемости и инвалидности. Известно, что частота хромосомных аномалий среди новорожденных составляет 0,7-0,8%, у мертворожденных – 5%, в материале спонтанных выкидышей – 50%. Ведущая роль в выявлении хромосомной этиологии заболевания принадлежит цитогенетическим методам исследования.
Раннее цитогенетическое, а при необходимости – молекулярно-цитогенетическое, обследование детей с врожденными пороками развития (ВПР) важно для установления диагноза, определения семейных форм перестроек, позволяет врачу выбрать своевременные методы медицинской коррекции и социальной адаптации ребенка.
Согласно литературным данным, моносомия короткого плеча хромосомы 18 (del(18)(p11)) (частичная моносомия по короткому плечу хромосомы 18, парциальная моносомия короткого плеча хромосомы 18, 18р-синдром, синдром де Груши, код по ОМIM – 14639) выделена в отдельный клинический синдром с четко определенными признаками [17] и критическим районом 18р11.1-11.21 [33]. Частота встречаемости заболевания составляет 1 на 50000 новорожденных с соотношением женщин и мужчин 3:2 [3, 26, 33]. Первыми описали пациента с делецией по короткому плечу хромосомы 18 де Груши с сотрудниками в 1963 г. [7], а к 2008 г. в мировой литературе присутствовала информация приблизительно о 150 случаях болезни [11, 24].
Цель работы – уточнение диагноза заболевания у ребенка с отставанием в физическом, психомоторном и умственном развитии.
Материалы и методы исследования
вверхПроведено комплексное клинико-генеалогическое и цитогенетическое обследование пробанда С. с использованием параклинических и инструментальных методов. Клиническое и медико-генетическое консультирование ребенка и его семьи осуществлено врачом-генетиком областной детской клинической больницы (г. Херсон), кариотипирование проведено в лаборатории клинической молекулярно-генетической диагностики ГДБ им. ак. Б. Я. Резника (г. Одесса).
Для кариотипирования использовали метафазные хромосомы из лимфоцитов периферической крови пробанда, полученные согласно стандартной методике [10], с последующим окрашиванием хромосом GTG- и С-методами. Идентификацию хромосом осуществляли в соответствии с международной системой цитогенетической номенклатуры ISCN (An international system for human cytogenetic nomenclature, 2016) [2].
Результаты исследования и их обсуждение
вверхПробанд С. – девочка от вторых родов, второй беременности (первые роды завершились рождением здоровой девочки). На момент родов матери 31 год, отцу – 27 лет; родители соматически здоровы; не состоят в родстве; условия труда не связаны с вредными производственными факторами. По линии матери родословная отягощена выкидышами (привычное невынашивание беременности у бабушки), сахарным диабетом 1 типа, бронхиальной астмой.
Беременность протекала с гестозом первой половины, угрозой прерывания на 5-м месяце, кровомазанием и перенесением в 24-й неделе острой респираторной инфекции (ринит). Биохимический скрининг 1-2-го триместра беременных не проводился. Пренатальное УЗИ плода осуществлялось 4 раза, патология не выявлялась. Роды в сроке 39-40 недель гестации, в головном предлежании плода. Масса тела ребенка при рождении 3000 г, оценка по шкале Апгар – 7-8 баллов. Закричала сразу. Выписана из роддома на 3-и сутки.
Результаты клинических и генетических исследований пробанда
вверхУчастковым педиатром были обнаружены фенотипические маркеры вероятных аномалий эмбрионального развития, в связи с чем в возрасте 6 мес 3 нед девочка была проконсультирована врачом–клиническим генетиком. Выявлены множественные стигмы дизэмбриогенеза: монголоидный разрез глаз, эпикант, широкая запавшая переносица, диспластические низко расположенные ушные раковины, форма лица с уплощенной спинкой маленького носа, глубокопосаженными глазными яблоками, тонкими и опущенными вниз губами (рот карпа).
Для проведения комплексного обследования ребенок был госпитализирован в неврологическое отделение многопрофильного педиатрического стационара. Результаты диагностических исследований документировали наличие расходящегося содружественного косоглазия слева, ассиметричную вентрикулодилатацию по данным НСГ. Патологии при осмотре кардиолога (ЭКГ, ЭхоКГ), УЗИ органов брюшной полости, отклонений в гормональной панели скринига функции щитовидной железы, а также ортопедических и сурдологических заболеваний выявлено не было. Установлена умеренная задержка развития психических и речевых функций, наличие синдрома двигательных расстройств (мышечная дистония с тенденцией к гипотонии). В результате цитогенетического обследования во всех проанализированных метафазных пластинках (30) ребенка выявлена моносомия по короткому плечу хромосомы 18 – кариотип 46, XX, del(18)(p11.1)(рис.1).
Происхождение аберрантной хромосомы (спорадическое или унаследованное от одного из родителей носителя сбалансированной перестройки) установить не удалось, так как родители от кариотипирования отказались.
На основании полученных данных у ребенка была диагностирована хромосомная болезнь – делеция короткого плеча хромосомы 18. Пациент динамически наблюдается профильными специалистами, проводится комплекс лечебных, психокорректирующих и социально-реабилитационных мероприятий.
Варианты кариотипов
вверхИзвестны случаи как тотальной, так и частичной делеции короткого плеча хромосомы 18 [17]. У большинства больных (85%) моносомия по короткому плечу хромосомы 18 – результат мутации de novo [23]. Описания семейных случаев немногочисленны [15, 21, 27, 28, 30, 32], причем отмечается вариабельность клинической картины заболевания у членов одной семьи с делецией короткого плеча хромосомы 18 [4]. Парциальная моносомия короткого плеча хромосомы 18 у ребенка может быть также следствием наличия в кариотипе одного из родителей либо клона клеток с 18р-, либо сбалансированной транслокации с участием короткого плеча этой хромосомы.
Так, в публикации [30] сообщается о семье, в которой у матери был мозаичный кариотип по делеции короткого плеча хромосомы 18, а у обоих ее детей во всех клетках идентифицировали моносомию короткого плеча этой хромосомы. Сочетанная хромосомная патология – моносомия по короткому плечу хромосомы 18 и трисомия по короткому плечу хромосомы 16 (46, ХY, der(18) t(16;18)(p11.2; p11.2) pat обнаружена у ребенка отца со сбалансированной транслокацей в кариотипе – 46, ХY, t(16;18)(p11.2; p11.2) [19]. Частичная делеция короткого плеча хромосомы 18 установлена у ребенка, мать которого имела сбалансированную транслокацию части короткого плеча хромосомы 18 на короткое плечо хромосомы 17, причем идентичную перестройку имели ее сестра и отец [13].
Особый интерес, с точки зрения влияния на онтогенез нарушения сбалансированности генома при одновременной утрате и приобретении различного генетического материала хромосомы 18, представляют публикации [1, 8, 22]. Сообщается о детях, в кариотипе которых обнаружено два клона клеток – один с частичной моносомией по короткому плечу хромосомы 18 (46, ХХ, del(18)(p11)), другой – с изохромосомой по длинному плечу хромосомы 18 (46, ХХ, i(18)(q10)). Особенности кариотипа обусловили у пробандов наличие совокупности фенотипических признаков, присущих синдромам моносомии 18р и трисомии 18q.
Клиническая картина
Нежизнеспособные дети с частичной моносомией по короткому плечу хромосомы 18, погибшие в первые дни или месяцы жизни, имели грубые врожденнные аномалии мозга и лицевого скелета (аринанцефалию, циклопению, расщелины губы и неба, уродства носового скелета); множественные пороки развития желез внутренней секреции (аплазию гипофиза; гипоплазию или дисплазию щитовидной железы и надпочечников); нарушения формирования селезенки и других внутренних органов [6, 9, 20, 30].
Для жизнеспособных больных практически тотальной чертой является ментальная ретардация с различными когнитивными нарушениями [17]. Выраженность интеллектуального дефицита варьирует в достаточно широких пределах, по данным одних исследователей – не вызывая тяжелой степени олигофрении (IQ 51-99, средние значения – 40-69) [15, 17], с частым наличием «мягких» или даже пограничных форм, других – демонстрируя манифестную выраженность у отдельных индивидов (IQ=25) либо, в редких случаях, отсутствие патологии [29]. У пробанда интелектуальный дефект был расценен как легкая степень имбецильности (IQ=50) c особенностями клинической картины в виде глубокого недоразвития экспрессивной речи, что патогномонично для рассматриваемой патологии [29].
Несмотря на широкую вариабельность дисморфий при синдроме моносомии по короткому плечу хромосомы 18, есть ряд симптомов, встречающихся с устойчивым постоянством, к числу которых относится общее физическое недоразвитие [29]. Возраст пробанда не позволяет с уверенностью верифицировать наличие гипостатуры и короткой шеи, так как ситуация требует динамического наблюдения. Низкой линии роста волос у ребенка не документировано.
Весьма типичны маркеры окуло- и краниофациального дисморфизма, представленные в рассматриваемом случае страбизмом, эпикантом, диспластичными, увеличенными в размерах ушными раковинами, уплощенной переносицей, широким ртом с тонкими губами [25, 29]. В то же время не отмечено наличие птоза, экзофтальма, нистагма, гипертелоризма, нередко описываемых в литературных источниках в контексте синдрома де Груши [14, 17].
Часто встречающимся признаком являются разнообразные дентальные дефекты (аномалии количества зубов, кариес, сопутствующее готическое небо) [18, 29].
Описаны ассоциации заболевания с эндокринными расстройствами (гипотиреоидизм, диабет); повышенным риском развития аутоиммунной патологии в виде ревматоидного артрита; дефицитом IgA [17], кератодерматозами [5]; врожденной гипоглоссией [12]; врожденными пороками сердца (в 10% наблюдений), в том числе синдромом гипоплазии левого сердца [31].
Таким образом, клинические проявления рассматриваемого синдрома у пробанда в целом соответствуют картине, описанной в литературе, и требуют динамического наблюдения для уточнения степени последующей презентабельности, в том числе выраженности интеллектуального дефицита.
Выводы
вверх- Комплексное медико-генетическое обследование пробанда позволило в раннем возрасте выявить редкое хромосомное заболевание, отличающееся полиморфизмом клинических проявлений.
- Своевременная диагностика обеспечила формирование индивидуализированного мультидисциплинарного подхода к медикаментозной терапии проявлений нозологии наряду с поведенческой коррекцией, психосоциальной реабилитацией и адаптацией.
- Актуализирована важность интегративного взаимодействия и преемственности медико-генетической, акушерско-гинекологической и педиатрической служб в свете возрастания связующей роли медицинской генетики в общей системе профилактики болезней человека.
Список литературы
1. Бадалян Л. О. Редкий случай мозаицизма по хромосоме 18, кариотип: 46, ХХ, del(18)(p11)/46, XX, i(18q) / Бадалян Л. О., Мутовин Г. Р., Малыгина Н. А., Петрухин А. С. Генетика. 1983. Т. 19, № 11. С. 1912-1915.
2. Зерова-Любимова Т. Е., Горовенко Н. Г. Цитогенетичні методи дослідження хромосом людини (методичні рекомендації). К., 2003. 23 с.
3. Babovic-Vuksanovic D. Subtelomeric deletion of 18p in an adult with paranoid schizophrenia and mental retardation / Babovic-Vuksanovic D., Jenkins S. C., Ensenauer R. et al. Am J. Med. Genet A. 2004. V. 124. Р. 318-322.
4. Baker E. A familial cryptic subtelomeric deletion 12p with variable phenotypic effect / Baker E., Hinton L., Callen D. F. et al. Clin. Genet. 2002. V. 61(3). P. 198-201.
5. Carvalho C. A. Keratosis pilaris and ulerythema ophryogenes in a woman with monosomy of the short arm of chromosome 18 / Carvalho C. A., Carvalho A. V.E., Kiss A., Paskulin G., Götze F. M. An Bras Dermatol. 2011. V. 86 (4 Supl. 1). P. 42-45.
6. Fiant S. Lewis T. Presumptive deletions of the short arm of chromosome 18 in a cyclops. Human Chromos. Newsletter. 1964. V. 14(5).
7. De Grouchy J. Dysmorphie complexe avec oligophrenie: deletion des bras courts d’un chromosome 17-18 / De Grouchy J., Lamy M., Thieffry S. et al. Compt. Rend. Acad. Sci. colon. 1963. V. 258, № 10. P. 1028-1029.
8. Ghaziuddi M. Abnormalities of chromosome 18 in a girl with mental retardation and autistic disorder / Ghaziuddi M., Sheldon S., Tsai L. Y., Alessi N. A. Journal J. Intellectual Disability Research. 1993. V. 37. P. 313-317.
9. Haworth J. C., Melody H., Lewis A. J. Cebocephaly with endocrine dysgenesis (report of 3 case). Pediatrics. 1961. V. 37, № 59. P. 726.
10. ISCN. An international system for human cytogenomic nomenclature // Eds. J. McGowan-Jordan J., Simons A., Schmid M. Basel: Karqer, 2016. 139 р.
11. Kim Y. M. Del (18p) syndrome with increased nuchal translucency in prenatal diagnosis / Kim Y. M., Cho E. H., Kim J. M. et al. Prenat. Diagn. 2004. V. 24. Р. 161-164.
12. Klaphake S. A patient with chromosome 18p deletion and congenital hypoglossia / Klaphake S., van Doon M. F., Sender R. E.M et al. Clin Dysmorphol. 2018. Apr. V. 27(2). P. 46-48.
13. Lejeune J. R. Sur un cas deletion partielle du bras court du chromosome 18, resultant d’un translocation familliale 18-17. Ann.Genet. 1966. V. 9, № 1. P. 27.
14. Li-Juan Xu. A case of 18p deletion syndrome / Li-Juan Xu, Ly-Xian Wu, Oing Yuan et al. Int Med Case Rep. S. 2017. V. 10. P. 15-18.
15. Maranda B., Lemieux N., Lemyre E. Familial deletion 18p syndrome: case report. BMC Medical. Genetics. 2006;7:60. doi:10.1186/1471-2350–7-60.
16. McDermott A. Archinencephaly associated with a deficiency involving chromosome 18 / McDermott A., Insley J., Barton M.E et al. J. Med. Genet. 1968. V. 5, № 1. P. 60.
17. Minire Hasi-Zogaj. A review of 18p deletions / Minire Hasi-Zogaj, Courtney Sebold, Heard P. et al. American J. of Med. Genet. in Part (Seminars in Medical Genetics). 2015. V. 169. P. 251-264.
18. Naudi A. B., Fung D. E. A child with 18p- syndrome: a case report. Spec. Care Dentist. 2007. Jan-Feb. V. 27(1). P. 12-14.
19. Nicole Schmidt. Developmental delay and multiple congenital anomalies in a child with a unique combination of partial monosomy 18 and partial trisomy 16 / Nicole Schmidt, Don C Van Dyke, Kim M. D. et al. Developmental Medicine & Child Neurology. 2001. V. 43. P. 130-132.
20. Nitowsky H. M. Partial monosomy in the cyclops malformation / Nitowsky H. M., Sindhvananda N., Konigsberg U. R. et al. Pediatrics. 1966. V. 59, № 2. P. 260.
21. Rigola M. A. Characterization of a heritable partial monosomy 18p by molecular and cytogenetic analysis / Rigola M. A., Plaja A., Mediano C. et al. Am J. Med. Genet. 2001. V. 104(1). P. 37-41.
22. Peng D. A study of a rare chromosomal disorder mosaic 46, XX, del(18)(p11.2)/46, XX, i(18q) / Peng D., Long P. P., Wen B., Yu R. H. J. Genet. 2013. V. 92. № 2. P. 611-615.
23. Spinner N. B., Emanuel B. S. Deletions and other structural abnormalities of the autosomes. In Emery and Rimoin’s principles and practice of medical genetics Volume 1. 4th/edition. Edited by: Rimoin D. L., Emery A. E.H. Londo; New York, Churchill Livingstone. 2002. Р. 1210-1211.
24. Schaub R. L. Molecular characterization of 18p deletions: evidence for a breakpoint cluster / Schaub R. L., Reveles X. T., Baillargeon J. et al. Genet. Med. 2002. V. 4. P. 15-19.
25. Sun H. Genotype-Phenotype Analysis, Neuropsychological Assessment, and Growth Hormone Response in a Patient with 18p Deletion Syndrome / Sun H., Wan N., Wang X. et al. Cytogenet Genome Res. 2018. V. 154(2). P. 71-78. doi: 10.1159/000487371. Epub 2018 Mar 16.
26. Thompson R. W., Peters J. E., Smith S. D. Intellectual, behavioural, and linguistic characteristics of three children with 18p-syndrome. J. Dev Behav. Pediatr. 1986. V. 7. Р. 1-7.
27. Tonk V., Krishna J. Case report: de novo inherited 18p deletion in a mother-fetus pair with extremely variable expression, confirmed by fluorescence in situ hybridization (FISH) analysis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1997. V. 73(2). P. 193-196.
28. Tsukahara M. Familial Del(18p) syndrome / Tsukahara M., Imaizumi K., Fujita K. et al. Am J. Med. Genet. 2001. V. 99(1). P. 67-69.
29. Turleau C. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2008;3:4. doi:10.1186/1750-1172–3-4.
30. Uchida I. A. Familial short arm deficiency of chromosome 18 concomitant with arhinencephaly and alopecia congenital / Uchida I. A., McRae H.C., Wang H. C., Ray M. Am J. Hum. Genet. 1965. V. 17(5). P. 410-419.
31. Vasquez J. C. Hypoplastic left heart syndrome with intact atrial septum associated with deletion of the short arm of chromosome 18 / Vasquez J. C., Rabah R., Delius R. E. et al. Cardiovascular Pathol. 2003 Mar-Apr; 12(2). P. 102-104.
32. Velagaleti G. V. Familial deletion of chromosome 18 (p11.2) / Velagaleti G. V., Harris S., Carpenter N. J. et al. Ann Genet. 1996. V. 39(4). P. 201-204.
33. Wester U. Clinical and molecular characterization of individuals with 18p deletion: a genotypephenotype correlation / Wester U., Bondeson M., Edeby C. et al. Am J. Med. Genet A. 2006. V. 140. Р. 1164-1171.
КЛІНІЧНИЙ ВИПАДОК МОНОСОМІЇ ПО КОРОТКОМУ ПЛЕЧУ ХРОМОСОМИ 18
А.Г. Шаповалов1, С.Е. Онищенко2, О.Б. Полодієнко1
1Міський дитячий лікувально-діагностичний центр ім. Б.Я. Резника, м. Одеса,
2 Обласна дитяча клінічна лікарня, м. Херсон
Резюме
В статті розкрита важливість раннього цитогенетичного обстеження дітей з вродженими вадами розвитку, наведений клінічний випадок моносомії по короткому плечу хромосоми 18, розглянуті варіанти каріотипу при цій патології та її можливі фенотипові прояви.
Ключові слова: хромосомні захворювання, вроджені хвороби, генетичні хвороби.
CLINICAL CASE OF SHORT ARM DEFICIENY OF CHROMOSOME18
A.G. Shapovalov1, S.E. Onischenko2, O.B. Polodienko1
1Reznik City Children’s Medical Center, Odessa,
2Herson Regional Children’s Clinical Hospital
Abstract
The article reveals the importance of early cytogenetic examination of children with congenital anomalies. It presents a clinical case of 18p– syndrome and describes it’s karyotype and phenotypic manifestations.
Key words: chromosome disorders, congenital diseases, genetic diseases.