К вопросу о роли цинка в клинической педиатрии

Цинк – один из микроэлементов, имеющих важнейшее значение для организма человека. Суточная потребность в цинке у детей грудного возраста – 3-5 мг/сутки, у взрослого человека – 10-25 мг/сутки. В организм цинк поступает вместе с пищей; основным его источником является животный белок (мясо, рыба, яйца, сыры, молоко), а также грибы, орехи, бобовые, зерновые, но в связи с наличием в последних фитиновой кислоты усвояемость цинка значительно снижается. Всасывание цинка происходит в основном в тонком кишечнике, с помощью металлотионеинов.

Необходимо отметить, что в грудном молоке содержится низкомолекулярный, связывающий цинк лиганд, что увеличивает усвоение цинка организмом ребенка. Также кишечное всасывание цинка повышает наличие в составе пищи витамина А, аминокислот (лизина, цистеина, глицина), а снижают его кальций, железо, медь. Выводится цинк из организма преимущественно с калом (90%), а также мочой и потом. Следует отметить, что цинк не накапливается в организме с возрастом при избыточном его поступлении.

Риску развития цинкдефицитных состояний подвержены 48% населения земного шара. Цинкдефицитное состояние (ЦДС) возникает при уменьшении концентрации цинка в крови менее 13 мкмоль/л, а уровень цинка менее 8,2 мкмоль/л считается прогностически неблагоприятным. Согласно заключению IZINCG (International Zinc Nutrition Consultative Group), недостаток цинка в организме коррелирует с задержкой роста у детей школьного возраста, распространенность которой > 20% считается повышенной и может свидетельствовать о проблеме дефицита цинка среди населения. По данным ВОЗ 2000 г., в Украине данный показатель находится на уровне 22,9%. Особенно страдают от недостаточности цинка недоношенные, дети с низкой массой тела при рождении, ВИЧ-инфицированные, пациенты с хроническими заболеваниями почек, а также дети, ослабленные вследствие других хронических заболеваний.

Существует классификация ЦДС по времени возникновения (А.А. Жаворонков, 1991), согласно которой выделяют ЦДС, возникшее в антенатальный и постнатальный период. Исследования показали, что дети, родившиеся от матерей с дефицитом цинка в организме, в 13-18% случаев имели врожденные пороки сердца, головного мозга. Также у них отмечалось уменьшение массы селезенки, тимуса, нарушения функциональной активности лимфоцитов. В постнатальном периоде выделяют эндогенный, экзогенный дефицит цинка, в том числе ятрогенный и техногенный. К первой группе – эндогенный дефицит – относятся врожденные заболевания: энтеропатический акродерматит и серповидноклеточная анемия. Экзогенный дефицит может быть алиментарного генеза (болезнь Прасада); вторично возникает при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, печени, почек; у беременных и др. Ятрогенный дефицит цинка возникает при несбалансированном питании, длительном лечении цитостатиками, L-гистидином. Техногенное ЦДС – следствие избытка в окружающей среде так называемых его конкурентов – свинца, кадмия, хрома.

Согласно классификации R. Henkin, R.L. Aamodt et al. (1983), выделяют острую, хроническую и подострую формы ЦДС. Острая форма возникает редко, при несбалансированном парентеральном питании; хроническая форма характерна для людей, в чьем обычном рационе мало продуктов, содержащих цинк (например, истинных вегетарианцев). Клинически ЦДС проявляется:

• задержкой роста и полового развития;
• поражением кожи и ее придатков;
• изменениями в костной системе;
• желудочно-кишечными расстройствами;
• нарушениями вкуса, обоняния, снижением аппетита;
• психическими нарушениями;
• нарушением темновой адаптации.

Как известно, наибольшее влияние цинк имеет на иммунную систему. Взаимодействие между поступлением микроэлемента в организм и его уровнем противоинфекционной защиты описаны следующим образом:

– дефицит цинка приводит к снижению активности неспецифического и специфического иммунитета;

– степень нарушений в иммунной системе может быть достаточной для увеличения риска заболеваемости и смертности при инфекционных заболеваниях;

– коррекция дефицита способствует восстановлению уровня иммунокомпетентности.

Также изучено влияние цинка на физиологические барьеры. Ярким примером дефицита цинка является энтеропатический акродерматит, при котором сочетаются тяжелые поражения кожи и диарейный синдром. Что касается проницаемости слизистой желудочно-кишечного тракта, цинк способен регулировать процессы образования цАМФ и цГМФ, активирующих протеинкиназу С. При дефиците цинка процесс фосфорилирования протеинкиназы влечет дефосфорилирование легких цепей миозина, что ведет к сокращению в размерах энтероцита и повышению парацеллюлярной проницаемости.

Кроме того, цинк ингибирует цАМФ-индуцированную хлоридзависимую экскрецию жидкости путем угнетения калиевых канальцев, поэтому при его недостатке повышается секреция хлоридов и воды в просвет кишечника. В период обострений воспалительного процесса в слизистой оболочке кишечника повышается потребность в цинке (происходит мобилизация микроэлемента из крови), чем обеспечивается репарация и интенсивное обновление кишечного эпителия. Также A.S. Prasad в своих исследованиях указывает на повышение уровня ферментов щеточной каемки энтероцитов при применении цинка в условиях диареи.

При недостаточном поступлении цинка в организм человека происходят изменения в иммунной системе. Так, снижается активность тимулина, который вырабатывается в эпителиальных клетках тимуса и обеспечивает дозревание лимфоцитов. Необходимо отметить также снижение фагоцитарной активности, хемотаксиса макрофагов. Предшественники В-лимфоцитов практически не страдают при дефиците цинка, поскольку уровень их ростового фактора интерлейкина 4 (ИЛ-4) не снижается. При существенном дефиците этого элемента и блоке развития клеток в костном мозге количество В-лимфоцитов снижается. Миелопоэз при длительном дефиците цинка и нарастании продуцирования глюкокортикостероидов также страдает, снижается количество нейтрофилов.

Цинк необходим для процессов репликации ДНК, так как играет роль в функционировании более 100 транскрипционных факторов. Цинк влияет на активность основных ферментов на базовых стадиях репликации и транскрипции. К ним относятся ДНК-полимеразы, тимидинкиназа, ДНК зависимая РНК-полимераза, аминоацилтранскриптаза, РНК-синтетаза. Целая группа транскрипционных регуляторов в своей структуре содержат Zn-содержащие белковые домены, известные как «цинковые пальцы». Цинк также повышает уровень инсулиноподобного фактора роста 1 – соматомедина, который синтезируется в печени при воздействии соматотропного гормона. Инсулиноподобный фактор роста 1 стимулирует репликацию ДНК (что проявляется усилением включения в ДНК тимидина), транскрипцию и трансляцию в тканях – мишенях соматотропного гормона. Дефицит соматомедина приводит к нарушениям роста у детей.

Доказано влияние пониженных концентраций цинка на уровень гормонов: снижается активность тимулина – Zn-связывающего пептида, который вырабатывается эпителиальными клетками тимуса. Роль тимулина – обеспечение дозревания, цитотоксичности и производства ИЛ-2 Т-лимфоцитами вне тимуса. Дефицит цинка активирует гипоталамо-питуитарно-надпочечниковую систему, что ведет к гиперпродуцированию глюкокортикостероидов, которые вызывают апоптоз клеток – предшественниц Т-лимфоцитов, уменьшая таким образом их количество. Происходит инволюция тимуса: в опытах, проведенных на мышах, которые в течение 4 недель получали безцинковую диету, было продемонстрировано сокращение размера тимуса до 25% от исходного.

Было также отмечено снижение на цитотоксичных лимфоцитах количества молекул CD73 – мембранного фермента, необходимого для дифференциации лимфоцитов. Т-лимфоциты, особенно незрелые, погибают без факторов выживания – ИЛ-2, интерферона γ, колониестимулирующего фактора и цинка. При изучении дефицита цинка на эксперементальной модели было обнаружено снижение содержания интерферона γ и фактора некроза опухоли, вырабатываемых Т-хелперами 1 типа, и неизмененное количество ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, вырабатываемых Т-хелперами 2 типа, то есть возникал дисбаланс Тh1/Тh2 (A.H. Shankar, A.S. Prasad, 1998).

Уровень цинка влияет на активность фосфолипазы С, протеинкиназы, лимфоциткиназы, необходимых для дозревания периферических лимфоцитов в вилочковой железе и их активации. Данный микроэлемент может повышать уровни специфических антител (такой эффект был показан у пациентов с шигеллезом).

Цинк является мощным антиоксидантом, предотвращая процессы перекисного окисления липидов и защищая таким образом клеточные мембраны от активных форм кислорода. Образование органичных пероксидов – результат активации в биологических системах реакций свободно-радикального окисления, главным субстратом которых являются ненасыщенные жирные кислоты мембранных фосфолипидов. Активация реакций перекисного окисления липидов – один из биологических механизмов повреждения биоструктур и развития клеточной патологии. Цинк является мощным антиоксидантом, так как входит в состав супероксиддисмутазы, которая катализирует реакцию дисмутации супероксида в перекись водорода и молекулярный кислород. Кроме того, цинк стабилизирует белковые структуры, препятствуя соединению ионов железа, меди и возникновению «места циклического образования радикалов» путем многократных окислений. Ионы железа и меди выступают в роли обратимых доноров электронов. Также микроэлемент имеет косвенное влияние на антиоксидантную защиту – путем увеличения уровня металлотионеинов в печени, почках, кишечнике. Антиоксидантные свойства металлопротеинов доказаны при радиационных поражениях, применении противоопухолевых препаратов (S.R. Powell, 2000).

Цинк способен блокировать синтез оксида азота, индуцируемого ИЛ-1, а также подавлять активность ядерного фактора транскрипции NF-kB. В результате снижается продуцирование ИЛ-8, фактора некроза опухоли α и других медиаторов воспалительного процесса. Важным свойством цинка является стабилизация клеточных мембран базофилов и мастоцитов за счет образования соединений с тиоловыми группами протеинов плазматических мембран. Кроме влияния на иммунную систему, цинк обладает прямым противовирусным действием. Соли цинка ингибируют репликацию риновирусов, вируса полиомиелита, энтеровируса, вируса простого герпеса. Связываясь с поверхностными структурами вируса, цинк препятствует его взаимодействию с межклеточными рецепторами адгезии ICAM-1. Цинк участвует в индукции апоптоза в вирустрансформированных клетках.

Дефицит цинка у детей повышает риск заболеваемости пневмонией, малярией, туберкулезом, корью и др. При этом также доказано снижение устойчивости к вирусу простого герпеса, Salmonella enteritidis, Lysteria monocytogenes, Candida albicans, Toxoplasma gondii. Применение цинка при этих заболеваниях обосновано и, по данным L.E. Gaulfield, R.E. Black (2004), может ежегодно сохранять жизни 406 тысяч детей с пневмонией и 207 тысяч детей с малярией во всем мире.

Исходя из вышеперечисленных эффектов влияния на иммунную систему, можно предположить целесообразность дополнительного введения цинка при различных инфекционных заболеваниях. Успех такой практики уже был подтвержден у больных с малярией, туберкулезом и инфекциями нижних дыхательных путей. Согласно рекомендациям ВОЗ и ЮНИСЕФ (2004), препараты цинка должны быть включены в протоколы лечения диарейных заболеваний. По данным исследований, применение цинка снижает смертность от диареи на 23% у детей до 5 лет. Кроме того, применение цинка при этом имеет и профилактический эффект – снижает вероятность развития диареи в ближайшие 2-3 месяца. Показано, что добавление цинка в растворы для пероральной регидратации дает благоприятный эффект (C.L. Walker, R.E. Black, J.H. Bloomberg, 2010).

Однако чрезмерное поступление цинка в организм человека также вредно, поскольку может быть связано с Zn-индуцированным дефицитом меди. В частности, известно, что введение цинка в дозе 300 мг/сутки на протяжении 6 недель приводит к снижению хемотаксиса, фагоцитарной активности нейтрофилов и лимфоцитарного ответа.

Таким образом, цинк имеет важное значение для роста и развития детского организма, функционирования иммунной системы, антиоксидантной защиты, деятельности всех органов систем. Дефицит цинка у детей приводит к задержке роста и развития, повышает риск заболеваемости различными инфекциями.

Литература
1. Коржинський Ю.С., Лісний А.Є. Роль цинку в нормі та при патології // Здоров’я дитини. – 2009. – № 1 (16).
2. Мохирева Л.В., Богадельникова И.В. Биологическая роль цинка в организме человека // Туберкулез и болезни легких. – 2011. – № 7.
3. Надрага О.Б., Поцілуйко Н.М. Препарати цинку в комплексному лікуванні гострих діарей у дітей // Здоров’я дитини. – 2011. – № 4 (31).
4. Walker C.L., Black R.E. Zinc for the treatment of diarrhoae: effect on diarrhoea morbidity, mortality and incidence of future episodes. International Epidemiological association, 2010.
5. Lazzerini M., Ronfani L. Oral zinc for treating diarrhea in children // Cochrane Database Syst Rev. – 2008: CD 005436.
6. Falia M.L. Trace elements and host defense: recent advances and continuing challenges // J Nutr. – 2003. – Vol. 133.
7. Fraker P.J., King L.E. A distinct role for apoptosis in the changes in lymphopoesis and myelopoesis created by deficiency in zinc // The FASEB Journal. – 2001. – Vol. 15.
8. Powell S.R. The antioxidant properties of zinc // J. Nutr. – 2000. – Vol. 130.
9. Black R.E. Zinc deficiency, infectious disease and mortality in the developing world // J. Nutr. – 2003. – Vol. 133.
10. Raqib R., Roy S.K., Rahman M.J. et al. Effect of zinc supplementation on immune and inflammatory responses in pediatric patients with shigellosis // Am. J. Clin. Nutr. – 2004. – Vol. 79. – № 3. – P. 444-50.
11. Shankar A.H., Prasad A.S. Zinc and immune function: the biological basis of altered resistance to infection // Am. J. Clin. Nutr. – 1998. – Vol. 68.
12. Bhandari N., Mazumder S., Taneja S. et al. Effectiveness of zinc supplementation plus oral rehydration salts compared with oral rehydration salts alone as a treatment for acute diarrhea in a primary care setting: a cluster randomized trial // Pediatrics. – 2008. – Vol. 121.