Сучасні аспекти діагностики та терапії хронічних гепатитів вірусної етіології у дітей

Актуальність удосконалення традиційних та розробка нових методів діагностики та лікування хронічних вірусних гепатитів (ХВГ) у дітей зумовлена передусім тим, що, незважаючи на багаторічну історію вивчення та останні передові досягнення медичної науки у визначенні етіопатогенетичних чинників, вони залишаються серйозною медико-соціальною проблемою. В Україні кожний рік реєструється 3,5 тисячі дітей, хворих на вірусний гепатит В. Інфіковані у ранньому дитинстві мають досить великий ризик передчасної смерті від цирозу печінки (ЦП) та гепатоцелюлярної карциноми (EASL, 2009). Не меншою проблемою (а, може, й більшою через те, що немає вакцинопрофілактики) є гепатит С. На земній кулі вірусом гепатиту С інфіковано понад півмільярда осіб. У Росії, де проводяться широкі епідеміологічні дослідження, кількість таких осіб наближається до 5 мільйонів. Поширеність вірусного гепатиту С варіює від 0,6% у Канаді, 1,5% – у Японії і США, до 8-12% – у країнах Африки. За даними Міністерства охорони здоров’я України, хворих на вірусний гепатит С в нашій країні в 5 разів більше, ніж хворих на ВІЛ/СНІД. Гострий гепатит С закінчується хронізацією процесу приблизно в 85% випадків, що більш ніж у 15 разів перевищує аналогічний показник при гепатиті В. За прогнозами з 2010 по 2019 рр. від захворювань печінки, викликаних вірусом гепатиту С (hepatitis C virus, HCV), загинуть майже 166 000 чоловік, зокрема 27 200 – від гепатоцелюлярної карциноми [2, 4, 12, 13]. Поширеність вірусного гепатиту С серед дітей відносно менша: у США – 0,2-0,4%, в Росії – 0,3-0,7% [2, 4, 12].

Діагностика

Діагностичний пошук при хронічних гепатитах зазвичай розпочинається з виявлення провідного синдрому. Пункційна біопсія печінки залишається «золотим стандартом діагностики», вона дає змогу уточнити діагноз, стадію хронічного гепатиту (ХГ) і визначити етіологічний фактор захворювання. Однак у зв’язку з браком на рівні обласних центрів спеціалізованих клінік, де широко впроваджений цей метод, та з урахуванням дитячого віку хворих, для більшості дитячих лікарень біопсія печінки залишається недоступною. Саме тому найважливішим синдромом є цитоліз, наявність, вираженість та етіологічні особливості якого визначають стратегію лікування ХГ. Синдром цитолізу розвивається при клітинному пошкодженні різної етіології і полягає в некрозі гепатоцитів, їх дистрофії, підвищенні проникності мембран. Цитоліз і запальні зміни (інфільтрація) в печінці є основою визначення ступеня запально-некротичної активності ХГ за індексом гістологічної активності, відомим також як індекс Knodell (табл. 1).

Значення індексу гістологічної активності від 1 до 3 балів свідчить про наявність мінімальної активності; 4-8 балів – про слабо виражену активність; 9-12 балів – про помірно виражену активність; 13-18 балів – про виражену активність ХГ або ЦП.

При неможливості проведення пункційної біопсії печінки про ступінь активності процесу орієнтовно можна судити за активністю трансаміназ (АлАТ):
• перевищення норми АлАТ в 1,5-2 рази – мінімальна активність захворювання;
• у 3-5 разів – слабо виражена;
• у 5-9 разів – помірно виражена;
• у 10 більше – висока.

Цей критерій менш надійний, ніж індекс гістологічної активності, тому що біохімічна оцінка нерідко не відображає тяжкості морфологічних змін печінки.

Після встановлення наявності та вираженості цитолізу для вирішення питання про тактику лікування доцільно визначити етіологію захворювання. Визначення специфічних маркерів вірусів здійснюють за допомогою імуноферментного аналізу, радіоімунного аналізу, полімеразної ланцюгової реакції. Серологічні маркери діагностики хронічних парентеральних гепатитів представлені в таблиці 2.

Призначення противірусної терапії залежить від вираженості віремії. Віремія оцінюється за кількістю копій у сироватці крові (генокопій/мл):
• дуже низька – < 10³;
• низька – 10³-10⁶;
• помірна – 10⁶-10⁸;
• висока – > 10⁸.

Діагностичний пошук продовжується аналізом скарг хворого (наявність астеновегетативного, диспептичного, больового, абдомінального синдромів), даних анамнезу хвороби – епідемічного анамнезу (контакти з хворими на гострий гепатит, гемотрансфузії, операції, інфузійна терапія, стоматологічні втручання), об’єктивного обстеження (жовтяниця, телеангіектазії, пальмарна еритема, крововиливи на шкірі, гепатомегалія, спленомегалія) та результатів лабораторно-інструментальних досліджень. Лабораторна діагностика ХГ передбачає низку обов’язкових досліджень: загальноклінічні (загальний аналіз крові, сечі, група крові, копрограма, коагулограма); біохімічні дослідження крові; імунограму.

На сучасному етапі в діагностиці ХВГ є безсумнівні досягнення – альтернативні методи оцінки фібротичних змін у печінці (ультразвукове дослідження, магнітно-резонансна томографія, фібросканування за допомогою апарата «FibroScan» [Echosens, Франція]).

Фібросканування – метод визначення ступеня фіброзу печінки, що є показником тяжкості перебігу захворювання і критерієм прогнозу, на основі імпульсної еластометрії. Метод неінвазивний, безболісний, не потребує спеціальної підготовки, що надзвичайно важливо для педіатрії (табл. 3).

У дорослих пацієнтів із ХГ усе ширше застосовують діагностичні методи, що дають змогу надійно розпізнавати стадію захворювання. Серед них клініко-біохімічні панелі (FibroTest, FibroMax, індекс Форнса, індекс APRI), сироваткові маркери фіброзу (ензими, які беруть участь у синтезі внутрішньоклітинного матриксу; молекули, що входять до його складу; ензими, задіяні в регуляції його деградації; попередники зрілих форм колагену). З 2007 р. застосування FibroTest було визнано реальною альтернативою біопсії печінки. Це стало приводом для одночасного впровадження тестів у США, Канаді, Великобританії, Ізраїлі, Австрії, Німеччині, Італії, Іспанії, Швейцарії, Росії, Україні та інших країнах.

З метою диференційної діагностики ХГ рекомендується проводити дослідження для визначенням вмісту:
• заліза та феритину в сироватці крові;
• міді, церулоплазміну в сироватці крові, добової екскреції міді;
• α-фетопротеїну;
• активності амілази;
• рівня глюкози у крові.

Лікування

Терапія ХВГ у дітей базується на визначенні етіології, аналізі клінічних проявів хвороби, ступеня активності запального процесу, стадії захворювання, провідного біохімічного синдрому (цитоліз, холестаз, імунозапальний синдром) та фази інфекційного процесу. Визначення біохімічних змін дає змогу оцінити ступінь компенсації функції печінки:

– стадія компенсації – змін біохімічних показників немає або вони незначно відрізняються від показників норми, легко коригуються медикаментозною терапією;

– стадія субкомпенсація – вміст альбумінів вище 30-40%, протромбіновий індекс – 70%;

– стадія декомпенсації – вміст альбумінів нижче 35%, протромбіновий індекс нижче 60%.

Хронічний вірусний гепатит В (ХГ B)

Перебіг та наслідки захворювання печінки, викликаного вірусом гепатиту В, багато в чому визначені взаємовідносинами імунної системи організму та вірусу. У ході природного перебігу хронічної HBV-інфекції визначають кілька фаз, які не обов’язково послідовно змінюють одна одну. Фази захворювання характеризуються тим, що в крові хворого є або немає HBeAg (HBe-позитивний і HBe-негативний варіанти ХГ B), ступенем активності АлАТ і рівнем віремії, а також гістологічною картиною захворювання – фаза імунної толерантності, імуноактивна фаза, стан неактивного носійства і фаза реактивації (табл. 4).

Згідно з МКБ-10 виокремлюють:

В18. Хронічний вірусний гепатит;

В18.0. Хронічний вірусний гепатит В з δ-агентом;

В18.1. Хронічний вірусний гепатит В без δ-агента.

Імовірність розвитку хронічної інфекції залежить від віку хворих: у новонароджених вона становить 90-95%; у дітей після 7 років – 50%; у дорослих – лише 5-10%. Перші ознаки ураження печінки можуть з’явитися через 15-25 років після інфікування HBV.

Мета лікування – запобігти прогресуванню захворювання в ЦП і гепатоцелюлярну карциному. Відповідно до рекомендацій Європейської асоціації з вивчення печінки 2009 р. (EASL Clinical Practice Guidelines, 2009), при вирішенні питань щодо противірусної терапії у конкретного хворого слід брати до уваги комбінацію трьох показників, які визначають прогресування захворювання:

– рівень вірусного навантаження;

– активність АлАТ;

– гістологічно (морфологічно) встановлені ступінь активності і стадія гепатиту [8].

Пацієнту рекомендована противірусна терапія за наявності таких умов: рівень ДНК HBV у крові > 10 000 копій/мл (2000 ME/мл); активність АлАТ вища за верхню межу норми; за результатами пункційної біопсії печінки (шкала METAVIR) діагностована висока активність гепатиту та/або значно виражений фіброз (A2 за METAVIR [≥ 6 балів за Knodell]; F2 за METAVIR [3 бали за Knodell]) [8].

Основною метою терапії при HBe-позитивному ХГ B є досягнення сероконверсії за HBeAg, ненаявність ДНК HBV у крові і нормалізація показників АлАТ.

Загальноприйнята доза інтерферону (ІФН) α при лікуванні ХГ B, викликаного диким штамом вірусу (HBV DNA+, НBeAg+) – 5-6 млн МО/м² площі тіла дитини (не більше 5-6 млн МО на введення) 3 рази на тиждень протягом 6 місяців [5]. Пегільований ІФН застосовується протягом 48 тижнів у стандартних дозах, 1 раз на тиждень. При цьому стійкої відповіді вдається досягти у 25-30% пацієнтів [8, 10, 11]. Якщо немає відповіді на терапію або у разі рецидиву після її закінчення можливе тривале лікування нуклеозидними аналогами, переважно препаратом із високим генетичним бар’єром до резистентності – ентекавіром, оскільки при HBe-позитивному гепатиті, як правило, рівень віремії дуже високий (у дітей застосовується лише ламівудин). На фармацевтичному ринку ця група препаратів представлена досить широко: ентекавір (Бараклюд), телбівудин (Себіво), ламівудин (Зеффікс), тенофовір (Вірсад), але досвіду їх використання в педіатрії немає. Тривалість застосування нуклеозидних аналогів при хронічному HBe-позитивному гепатиті В визначається HBe-статусом пацієнта на фоні терапії. У тому випадку, якщо вдалося досягти сероконверсії, рекомендується продовжити лікування (консолідуюча терапія) протягом 24-48 тижнів (переважно 48 тижнів) і потім, якщо не діагностується рівень віремії, можлива відміна противірусної терапії. Якщо сероконверсії не вдається досягти, але зберігається низький рівень віремії, лікування рекомендується продовжувати невизначено довго, оскільки відміна препарату може призвести до загострення за вірусологічними й біохімічними показниками.

Основною метою терапії при HBeAg-негативному хронічному гепатиті В є досягнення кліренсу ДНК HBV і нормалізація активності АлАТ.

Можливе лікування препаратами стандартного, пегільованого інтерферону і аналогами нуклеозидів. Показання до застосування ламівудину при ХГ B у дітей: інфікування мутантним (HBeAg-негативнмм) штамом HBV; наявність протипоказань до ІФН-терапії; брак відповіді на терапію ІФН; тяжкий (включаючи декомпенсований) ЦП на фоні реплікації HBV; позапечінкові прояви ХГ B. Рекомендована тривалість лікування ламівудином для HBeАg-позитивних осіб становить 12 міс. Вона може бути подовжена у пацієнтів, у яких не відбулася сероконверсія. Рекомендована тривалість лікування для HBeАg-негативних хворих із ХГ B – більше 1 року, проте оптимальна тривалість терапії дотепер не встановлена.

Пег-ІФН і стандартний ІФН застосовують протягом 48 тижнів. Кратність застосування і дози аналогічні таким при HBeAg-позитивному ХГ B [8]. Якщо немає відповіді на терапію або у разі рецидиву після її закінчення можливе довгострокове лікування нуклеозидними аналогами, тривалість якого при HBeAg-негативному хронічному гепатиті В нині не визначена. Одним із можливих критеріїв є настання кліренсу HBsAg, частота якого становить у середньому 2-5% протягом 2-4 років лікування [13, 14].

Абсолютними протипоказаннями до проведення противірусної терапії є наявність ознак декомпенсованого ЦП, нервово-психічних захворювань, судом, черепно-мозкових травм у теперішній час чи в анамнезі; виражена лейкопенія, нейтропенія; тромбоцитопенія; СНІД; ЦП класу С за Чайлд – Пью (Child – Pugh).

Відносні протипоказання: наявність у хворого автоімунних захворювань; тяжкі алергічні реакції в анамнезі; серцева, ниркова і легенева недостатність; тяжкі форми цукрового діабету; захворювання щитоподібної залози; вік дитини до 2 років.

Критерії ефективності лікування хронічного гепатиту B. Лікування вважається ефективним, якщо досягнуто:

– стійкої нормалізації рівня АлАТ;

– стійкого пригнічення реплікації ДНК HBV (зниження концентрації до рівнів, що не визначаються, на 24-му тижні лікування і далі протягом усього періоду терапії);

– стійкої сероконверсії за HBeAg.

Найкращим результатом лікування є зникнення HBsAg із подальшою сероконверсією HBsAg/анти-HBs, що реєструється вкрай рідко.

Основні принципи лікування ХГ B у періоді ремісії (скарг немає, немає маркерів реплікації, активність трансаміназ відповідає нормі): охоронний режим; дієта відповідно до супутніх захворювань шлунка та кишечника; обмеження призначення лікарських засобів; усунення чинників, які можуть провокувати загострення ХГ (інсоляція, часті респіраторні вірусні захворювання, вакцинація); медикаментозна терапія відповідно до періоду, стадії захворювання, активності патологічного процесу.

Хронічний вірусний гепатит С (ХГ С)

HCV – вірус, що має найбільш високий потенціал хронізації. Частота формування індукованої HCV хронічної патології печінки в 10 разів вища, ніж при інфікуванні HBV. У структурі хронічних вірусних гепатитів ХГ В становить 29,2%; ХГ С – 33,3%; мікст-інфекція: ХГ В + С – 16,7%, ХГ В + D – 4,1%; 16,7% – гепатит нез’ясованої етіології. На жаль, в Україні цей показник встановити неможливо через брак офіційної реєстрації етіологічної структури хронічних вірусних гепатитів у дітей та дорослих [4, 5].

За природного перебігу ХГ С у дорослих, як свідчать дані більшості авторів, спостерігається низький спонтанний кліренс РНК HCV. При терміні спостереження від 8 до 14 років частота розвитку ЦП становить 15-58% випадків, гепатокарциноми – 0,7-1,3% [1, 6, 12]. У дорослих із вірусним гепатитом С перехід гострої фази захворювання в хронічну відбувається в 70-90% випадків [9]. Інфікування дітей внаслідок переливання крові або парентеральних втручань у 20-45% випадків усувається спонтанно. Частота переходу гострого гепатиту С в хронічний у дітей не перевищує 30%. Однак, за даними інших дослідників, гістологічні зміни печінки у дітей виникають з тією ж частотою, що й у дорослих [1, 6, 7, 12]. Вірогідність розвитку ЦП у дітей із ХГ С у період від 3 до 10 років після інфікування, за даними різних авторів, коливається від 0 до 10% [1, 2, 4, 12].

Необхідно відзначити, що при перинатальному інфікуванні HCV у дітей є високою ймовірність спонтанного кліренсу на першому році життя. Проте у дітей, у яких віремія зберігається протягом декількох років, проведення біопсії печінки виявляє ознаки хронічного гепатиту. У деяких дітей, інфікованих вертикальним шляхом, захворювання може набувати агресивного характеру перебігу з виходом у декомпенсований ЦП [4].

В більшості випадків ХГ С у дітей характеризується субклінічним перебігом, що проявляється переважно астеновегетативними розладами, незначним збільшенням печінки при нормальному або незначному підвищенні рівня трансаміназ крові [1, 4].

Перебіг ХГ С можна розділити на три фази:

І – гострий (1-2 місяці);

ІІ – перехід у латентну фазу (10 років і більше) або одужання, субклінічний/безсимптомний перебіг;

ІІІ – реактивація – розвиток клінічної картини хронічного ураження печінки через 10 років – ХГ С (табл. 5).

Більшість дослідників вважають, що при гострому гепатиті С показана ІФН-терапія, метою якої є запобігання можливому розвитку хронічної форми захворювання. Для лікування гострого гепатиту С найбільш ефективними є рекомбінантні форми ІФН-α. Доза ІФН при цьому становить 3-6 млн МЕ/м² 3 рази на тиждень. Лікування ІФН проводять протягом 24 тижнів, незалежно від генотипу вірусу. При такій схемі лікування ризик розвитку ХГ С знижується на 83-100%. Слід зазначити, що вивчення ефективності ІФН у гострій фазі вірусного гепатиту С проведено лише у дорослих [9].

У США Управління з контролю за лікарськими засобами й продуктами харчування (FDA) рекомендує для лікування ХГ С у дітей віком від 3 до 17 років ІФН-α-2b у комбінації з рибавірином. Дітям до 3 років лікування ХГ С протипоказано. ІФН при ХГ С у дітей рекомендується приймати в дозі 3 млн МО 3 рази на тиждень у комбінації з рибавірином протягом 24-48 тижнів, залежно від генотипу вірусу. Доза рибавірину залежить від маси тіла дитини: 25-36 кг – 200 мг 2 рази на день; 37-49 кг – 200 мг вранці і 400 мг ввечері; 50-61 кг – 400 мг 2 рази на день; понад 61 кг – «доросла» доза – 800-1200 мг на день [5].

Предикторами ефективності ІФН-терапії ХГ С є: не 1-й генотип вірусу; порівняно мала (до 3 років) тривалість інфекції; висока активність АлАТ перед початком лікування (в 1,5-2 рази вища за норму); низьке вірусне навантаження (кількість копій РНК HCV < 2 млн/мл або 800 тис. МО/мл); горизонтальний шлях передачі; якщо немає ЦП, надлишкової маси тіла, імуносупресії; низький вміст заліза в тканині печінки (менше 650 мкг/г) і нормальні показники сироваткового заліза (17-22 мкмоль/л) [9].

Розроблено метод прогнозування відповіді на терапію на підставі вивчення вірусної кінетики на ранній стадії лікування. Визначають такі варіанти вірусологічної відповіді:

– швидка – вміст РНК HCV < 50 МО/мл через 4 тижні лікування;

– рання – зниження рівня РНК HCV на 2 Lg (в 100 разів) від вихідного через 12 тижнів лікування;

– стійка вірусологічна відповідь – немає РНК HCV через 24 тижні після лікування.

У дітей, як і у дорослих, частота стійкої вірусологічної відповіді залежить від генотипу вірусу гепатиту С. Так, при комбінованій терапії ХГ С у дітей стійка вірусологічна відповідь була отримана при 1-му генотипі в 38% випадків, при 2, 3-му генотипах – у 82% випадків [6]. Є повідомлення strong/supdiv align=про успішне застосування пег-ІФН α-2b у комбінації з рибавірином при ХГ С у дітей. A. Mania et al. (2006) встановили виражену антифібротичну дію комбінованої терапії ХГ С у 10 дітей віком від 8 до 18 років. У публікаціях P. Jara et al. (2008) викладено результати вивчення доцільності комбінованого лікування пег-ІФН α-2b та рибавірином 30 дітей із ХГ С віком від 3 до 16 років. Автори зафіксували у 50% дітей стійку вірусну відповідь, яка залежала від генотипу вірусу С: 100% – при генотипі 3 та 44,4% – при генотипі 1.

Основні принципи лікування ХГ С у латентній фазі: режим загальний, дієта – стіл № 5, гепатопротектори рослинного походження, антиоксиданти, ентеросорбенти, препарати лактулози, препарати, що поліпшують гемо- та лімфодинаміку.

Таким чином, діагностичний підхід до курації дітей із хронічними гепатитами вірусної етіології передбачає диференціацію залежно від вірусу з відповідним алгоритмом противірусної терапії. Проведений аналіз стандартів терапії ХВГ у дитячій практиці зумовлює необхідність уніфікації лікувальних протоколів за зразками таких для дорослих та обґрунтовує необхідність подальших досліджень клінічної ефективності застосування пегільованих інтерферонів і комбінованої терапії препаратами ІФН α та інтерлейкінів відповідно до принципів доказової медицини (evidence-based medicine) з метою більш точного визначення показань для проведення терапії, оптимізації доз препаратів та тривалості лікування.

Список літератури – в редакції