Значення недостатності вмісту міді в організмі для клінічної практики

Нині багато дослідників відзначають дефіцит деяких хімічних елементів в організмі людини. Дуже небезпечною є недостатня мікроелементна забезпеченість дітей. Для дитячого організму, який росте та розвивається, окремі з хімічних есенціальних мікроелементів є вкрай необхідними. Серед них на певну увагу заслуговує мідь.

Мідь – хімічний елемент з атомним номером 29 і атомною масою 63,546. Вона вважається одним із семи металів, які відомі з глибокої давнини. Латинська назва міді Cuprum походить від назви грецького острова Кіпр, де за древніх часів видобували мідну руду.

Мідь є одним із важливих незамінних мікроелементів, які необхідні для нормальної життєдіяльності людини. В 1928 році вчений із Шотландії Д. Робертс Вільям зарахував мідь до «металів життя».

Організм людини містить близько 50-100 мг міді, причому половина цієї кількості припадає на м’язову тканину та кістки, 10% міститься в печінці. Також помірний резерв міді є в серці, нирках, крові, шкірі, волоссі, легенях, кишечнику, селезінці, органах ендокринної системи. Концентрація міді в печінці, м’язах та інших тканинах новонародженого в кілька разів вища, ніж у відповідних тканинах дорослого. Мідь плода має материнське походження, причому під час вагітності її всмоктування у матері збільшується, а виведення знижується. У дітей рівень тканинної міді досягає рівня дорослого лише до 6-12 місяця життя (А.П. Авцын, 1991).

Основні процеси всмоктування міді відбуваються в шлунку та тонкій кишці, слизова оболонка яких містить мідь-транспортні білки, зокрема металотіонеїн, який утворює комплексні сполуки з міддю. Мідь-зв’язувальні білки захищають від вільнорадикальних реакцій, ініційованих Cu⁺/Cu²⁺. Транспорт міді з клітин слизової оболонки у ворітну вену відбувається при посередництві АТФази р-типу. Через систему ворітної вени з током крові мідь, зв’язана головним чином з білками транскупреїном та альбуміном (у співвідношенні 2:1), надходить до печінки. У плода функцію транспорту міді замість альбуміну виконує α-фетоглобулін.

У гепатоцитах мідь зв’язується з металотіонеїном. Порушення регуляції біосинтезу металотіонеїну, що призводить до посилення його синтезу і, як наслідок, до накопичення міді в клітинах печінки, відбувається насамперед при деяких генетичних захворюваннях, а також під дією токсичних речовин, що викликають депресію тіонеїнових генів. До появи надлишку міді призводять також порушення видільної функції лізосом, які виводять комплекс мідь-тіонеїн з плазми. Слід відзначити, що затримка виділення міді з клітини призводить до індукції біосинтезу металотіонеїну, утворюючи замкнуте коло (М.Б. Щербинина, Л.П. Дмитренко, 2009).

Зв’язана з металотіонеїном мідь у гепатоцитах включається в Сu-вмісні ферменти, зокрема церулоплазмін. Церулоплазмін, що виконує в організмі функції фероксидази, аміноксидази і частково супероксиддисмутази, відіграє роль реактанта гострої фази запального процесу, захищає ліпідні мембрани від перекисного окислення, функціонує і як транспортний білок, який переносить мідь на тканинні ферменти, насамперед на цитохромоксидазу. Церулоплазмін містить близько 75% міді плазми.

Мідь включається також в компоненти жовчі. В жовчних протоках мідь спочатку перебуває в складі низькомолекулярних сполук – комплексів із амінокислотами, а в процесі подальшого руху жовчними протоками утворюються сполуки з високомолекулярними білками або кон’югатами білірубіну, які не доступні зворотному всмоктуванню. Таким чином, близько 30% добового надходження міді засвоюється, а решта міді в шлунково-кишковому тракті перетворюється на нерозчинні сполуки, що виводяться з калом. Із загальної кількості резорбованої міді близько 80% виводиться з жовчю і близько 16% – стінками шлунково-кишкового тракту. Із сечею виділяється близько 4% міді, що всмокталася. Незначна кількість цього елементу виділяється з потом (С.Н. Мартынова, В.Н. Зовский, 2010).

Всмоктування міді з шлунково-кишкового тракту підлягає конкурентному інгібуванню іншими металами, зокрема цинком. Наявність харчових білків і амінокислот, фруктози, аскорбінової кислоти, харчових волокон також може впливати на всмоктування міді з шлунково-кишкового тракту (WHO, 2004). Вміст міді в плазмі регулюється нейрогуморальними механізмами. У людини відзначене підвищення рівня цього мікроелемента в крові при гіпертиреозі, а зниження – при гіпофункції щитовидної залози (I. Bremner, J.H. Beathie, 1995). Больове подразнення, стресові ситуації та інфекційні захворювання, впливаючи на нейрогуморальну систему, викликають підвищення в крові вмісту міді та церулоплазміну (D.J. Waggoner, T.B. Bartnikas et al., 1999).

Під час оцінки мікроелементного статусу організму стосовно міді можуть бути використані такі показники, як активність ферменту супероксиддисмутази, рівень сироваткового церулоплазміну, сироватковий рівень міді, добова екскреція міді з сечею та концентрація цього мікроелемента у волоссі (Н. Циммерман, 2006; М.Б. Щербинина, С.Л. Меланич и соавт., 2009)

Вміст міді в деяких середовищах організму людини наведено в таблиці 1.

Мідь впливає на активність понад 30 ензимів, відповідальних за окислення і клітинне дихання, стимулює вироблення жіночих статевих гормонів та тироксину, бере участь у синтезі нейромедіаторів (катехоламінів), меланіну і мієліну (основного білка нервової тканини), важлива для нормальної структури сполучної тканини (хряща, зв’язок). Цей метал містять аскорбіноксидаза, бутирил-коензим-А-дегідраза, каталаза, тирозиназа, уриказа, дегідраза мурашиної кислоти і багато інших ферментів. Основні фізіологічні функції міді пов’язані з її включенням до складу ферментів цитохромоксидази, супероксиддисмутази, моноамінооксидази (каталізує окисне дезамінування катехоламінів і серотоніну), лізилоксидази (бере участь в утворенні поперечних зшивок у молекулах колагену і еластину), тирозинази (каталізує перетворення амінокислоти тирозину в дегідрооксифенілаланін, а потім у пігмент меланін) (С.Н. Мартынова, 2010).

Маючи два валентних стани, мідь дає можливість Сu-вмісним білкам охопити широкий діапазон окисно-відновного потенціалу, а також оборотно зв’язувати кисень та оксид вуглецю (М.Б. Щербинина, Л.П. Дмитренко, 2009). Мідь є складовою білка гемоціаніну, який переносить молекулярний кисень. Цей метал підвищує активність інсуліну і тироксину, впливає на біосинтез кератину і фосфоліпідів.

Дефіцит міді в організмі викликає порушення обміну катехоламінів: знижується вміст дофаміну та норадреналіну в головному мозку, що пов’язано з пригніченням ферментів тирозинази і дофамін-β-моноксигенази, які беруть участь у синтезі адреналіну (J. Arnaud, 1993; А.В. Негериш та співавт., 2011). Мідь необхідна для утворення ненасичених жирних кислот та синтезу простагландинів.

При недостатності міді в хондро- і остеобластах знижується активність ферментних систем і сповільнюється білковий обмін, внаслідок чого сповільнюється і порушується ріст кісткових тканин (Л.В. Родионова, 2005; А.П. Авцын, 1991) Цей метал має велике значення в підтриманні нормальної структури колагену, еластину, має виражену протизапальну дію, пом’якшує прояви автоімунних захворювань (А.В. Скальный, 2004). Дефіцит міді перешкоджає утворенню гему та всмоктуванню заліза в кишечнику (Ю.М. Степанов и соавт., 2009).

За даними Т.Н. Захаріної, при дослідженні мікроелементів у волоссі 570 дітей віком від 7 до 18 виявлено, що при недостатньому вмісті міді в організмі спостерігається підвищена частота захворювань органів дихання (Т.Н. Захарина и соавт., 2009).

Можливі прояви мікроелементозу міді представлені на рисунку (С.Н. Мартынова, В.Н. Зовский, 2010).

У міжнародній класифікації хвороб X перегляду як самостійна нозологічна одиниця виокремлена рубрика Т61.0 – дефіцит міді. Зниження вмісту міді найчастіше відбувається внаслідок надмірного надходження в організм її антагоністів (кадмій, свинець, цинк, залізо, селен, молібден, бор) або синдрому мальабсорбції (Н.В. Нагорная, А.В. Дубовая, 2009). Існують генетично зумовлені порушення засвоєння та метаболізму міді.

Синдром Менкеса є Х-зчепленою патологією і спричиняється мутаціями в гені АТР7А, що кодує АТФазу, яка бере участь у процесах транспорту міді клітинами слизової оболонки шлунково-кишкового тракту і передачі іонів цього металу до інших клітин (J. Camakaris et al., 1999; A.K. Datta et al., 2008). Через цю мутацію організм не здатний засвоювати мідь з їжі, що призводить до тяжкої недостатності міді. Синдром проявляється розумовою відсталістю, дегенерацією центральної нервової системи, гіпотермією та порушеннями з боку сполучної тканини; також характерне типове закручення волосся, за що патологію називають ще «хворобою кучерявого волосся». Смерть у таких пацієнтів часто наступає до трьох років. Ефективної терапії хвороби немає, лікування переважно підтримуюче; деякий позитивний ефект (затримка розвитку симптомів) має досягатися при вживанні міді у вигляді дигістидинового комплексу.

Ацерулоплазмінемія – аутосомно-рецесивне захворювання, пов’язане з мутацією гена, що кодує синтез церулоплазміну, внаслідок чого порушується його здатність зв’язуватися з міддю (Z.L. Harris, J.D. Gitlin, 1996). Типовими клінічними проявами для ацерулоплазмінемії є деменція, цукровий діабет, дегенерація сітківки. Ця тріада симптомів зумовлена токсичним відкладенням заліза через порушення функції церулоплазміну, пов’язаної з метаболізмом заліза в організмі. У осіб із ацерулоплазмінемією відзначаються нормальний транспорт міді та постачання міді тканинам, незважаючи на недостатність церулоплазміну.

Сполуки міді є токсичними при перевищенні гранично допустимої концентрації. Токсичні дози солей міді при внутрішньому надходженні до організму перебувають в межах 0,2-0,5 г (3,3-8,3 мг/кг маси тіла) (О.Ф. Безруков, П.Е. Григорьев, 2010; А.В. Скальный, 2004). Відомо, що надлишок міді може призводити до зниження активності та біосинтезу деяких ферментів. Зокрема, мідь-альбумінова фракція легко доступна для тканин і при надлишковому вмісті поступово накопичується в них, викликаючи ряд патохімічних процесів – пригнічення мембранної АТФази, інгібування деяких ферментів і кофакторів, що містять сульфгідрильні групи (глутатіон, ліпоєва кислота), що, в свою чергу, призводить до затримки окислення піровиноградної кислоти та інших метаболітів вуглеводного обміну в тканинах (С.Н. Мартынова, В.Н. Зовский, 2010). Відомо також, що надлишок міді пригнічує активність цитохромоксидази і аміноксидази.

Підвищення вмісту міді в організмі може бути пов’язане з надлишковим надходженням міді в організм (підприємства кольорової металургії, добрива, що містять мідь і пестициди, процеси зварювання і гальванізації, використання мідного посуду), порушенням елімінації міді (зокрема хвороби печінки та жовчовивідних шляхів із застоєм жовчі), порушенням обміну міді (хвороба Вільсона – Коновалова) (Н.В. Нагорная, А.В. Дубовая, 2009; О.Ф. Безруков, П.Е. Григорьев , 2010).

Хвороба Вільсона – Коновалова, або гепатолентикулярна дегенерація, є аутосомно-рецесивною патологією, при якій мідь прогресивно накопичується у внутрішніх органах, зокрема, печінці, мозку та очах, спричиняючи токсичну дію. Захворювання пов’язане з дефектом гена ATP7B 13-ї хромосоми, який кодує АТФазу р-типу, відповідальну за внутрішньоклітинний транспорт міді (А. Ala et al., 2007; М.Б. Щербинина и соавт., 2009), але цей фермент відрізняється від того, що уражується при синдромі Менкеса. Внаслідок порушення транспорту міді в гепатоцитах, порушується її подальше включення до церулоплазміну і виведення у жовч. Накопичення міді, насамперед в гепатоцитах, призводить до розвитку гепатиту та цирозу печінки. Незв’язана з церулоплазміном (вільна) мідь надалі викликає позапечінкове пошкодження тканин, переважно головного мозку, а також очей, нирок, серця, суглобів.

Хвороба Вільсона – Коновалова зазвичай клінічно маніфестує в пізньому дитинстві, а її прояви залежать від переважання акумуляції міді в тому чи іншому органі; як правило, супроводжується цирозом печінки, неврологічною дегенерацією та відкладенням міді в рогівці очей (кільця Кайзера – Флейшера).

Пацієнтам із хворобою Вільсона – Коновалова рекомендується застосування хелатних агентів, таких як пеніциламін, для сприяння екскреції міді. У пацієнтів, які отримують систематичне лікування, відзначається позитивний ефект аж до зникнення всіх симптомів чи до різкого їх зменшення, пацієнти можуть жити повноцінним життям. Проте обмежене надходження міді з продуктами харчування самостійно не може впливати на прогресування захворювання. Так само не знайшов достовірного підтвердження причинно-наслідковий зв’язок між пероральним прийомом міді та виникненням захворювання (WHO, 1998).

Наявність есенціальних мікроелементів в організмі в суворо певній кількості, зокрема й міді – невід’ємна умова для збереження здоров’я людини.

Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) сформулювала в 1998 році правило: «Ризики для здоров’я людини від нестачі міді в організмі набагато вищі, ніж ризики від її надлишку» (WHO, 1998).

Зокрема, вміст міді в питній воді не повинен перевищувати 2 мг/л (WHO, 2004), проте недостатній вміст міді в питній воді також небажаний.

За даними посібника дієтичних рекомендацій, створеного в США і Канаді (RDA), добова фізіологічна потреба міді становить:
• для дорослих – 900 мкг/добу,
• для дітей перших 3 років – 340 мкг/добу,
• для дітей віком 4-8 років – 440 мкг/добу,
• від 9 до 13 років – 700 мкг/добу і
• для дітей віком 14-18 років – 890 мкг/добу.

На основі даних щодо концентрації міді в людському молоці, передбачається, що споживання міді в дозі 200 мкг/добу є адекватним для дітей перших 6 місяців життя, а в дозі 220 мкг/добу – для дітей віком від 6 місяців до одного року (Food and Nutrition Board, Institute of Medicine, 2001).

За даними ВООЗ (1996), середня щоденна потреба у міді становить 12,5 мкг/кг маси тіла на добу для дорослих і близько 50 мкг/кг маси тіла на добу для дітей (WHO, 1996). Верхнім допустимим рівнем споживання міді рекомендовано вважати 10 мг/добу.

Норми добової потреби дитячого населення в Україні щодо мікроелемента міді наведено в таблиці 2.

За результатами досліджень Міністерства сільського господарства США у 1989-1991 рр. щодо споживання продуктів харчування, близько 40% харчового раціону міді надходить з дріжджовим хлібом, картоплею, помідорами, крупами, яловичиною (A.F. Subar et al., 1998).

У ході дослідження за Національною програмою охорони здоров’я та харчування США (1988-1994) і дослідження раціонів харчування населення (1994-1996) виявлено, що середнє споживання міді для жителів США становило 1,2-1,6 мг/добу для дорослих чоловіків і 1,0-1,1 мг/добу для дорослих жінок. Середнє добове споживання міді для дітей грудного та раннього віку (від 6 місяців до 3 років) було в межах 0,6-0,7 мг/добу (Food and Nutrition Board, Institute of Medicine, 2001).

У Великій Британії щоденне споживання міді з харчовими продуктами становить 1,2 і 1,6 мг/добу відповідно для жінок і чоловіків та 0,5 мг/добу для дітей віком 1,5-4,5 року, в Австралії – 2,2 і 1,9 мг/добу відповідно для дорослих жінок і чоловіків, 0,8 мг/добу – для дітей 2-річного віку. У Німеччині раціон харчування дорослих містить 0,95 мг/добу міді (WHO, 1998).

У Російській Федерації виявлене недостатнє споживання міді. Зокрема, за даними літератури, надходження міді з їжею становить 2-3,6% від допустимої добової дози і лише 33-63,7% від фізіологічної потреби (С.А. Хотимченко, В.Б. Спиричев, 2002). Вміст міді в раціонах харчування дошкільних дитячих закладів згідно з даними дослідження, проведеного в м. Оренбурзі, зменшений на 17,2% порівняно з рекомендованими фізіологічними нормами (Е.Ю. Суетнова, Н.П. Сетко, 2007).

Вітамінно-мінеральні препарати для дітей та дорослих зазвичай містять 1 мг міді в одній таблетці або капсулі, проте є препарати з іншим дозуванням міді (табл. 3). Серед зареєстрованих в Україні є препарати для різних вікових груп.

Недостатність споживання міді призводить відповідно до зниження рівня цього мікроелемента в організмі.

Для дітей більшості регіонів Росії характерні гіпомікроелементози щодо міді – від 40 до 80% (А.Л. Фираго, 2012). В Республіці Білорусь при обстеженні 1081 школярів із різних регіонів країни був виявлений низький вміст міді в крові у 12% дітей, а дефіцит цього мікроелемента у волоссі мали 1/3 обстежених (И.В. Тарасюк и соавт., 2006). Частота дефіциту міді серед дітей, що проживають у промислових центрах Республіки Узбекистан, становить 29,4% (М.А. Наджимитдинова, 2007).

Серед дитячого населення України також спостерігається гіпомікроелементоз щодо міді. Проведений аналіз прикореневої зони волосся на вміст Сu у 282 школярів м. Києва засвідчив знижений рівень міді у волоссі у 80,5% обстежених дітей (Ю.В. Марушко, О.Л. Таринська, 2011).

Численні дослідження свідчать про те, що мідь тісно пов’язана з обміном заліза та, відповідно, залучена до процесів кровотворення. Вона бере участь у дозріванні і стимуляції ретикулоцитів та інших гемопоетичних клітин шляхом активації цитохромоксидази. Мідь сприяє стійкості клітинних мембран і мобілізації заліза, його транспорту з тканини в кістковий мозок. Мідь вважається основним активатором гемоглобіну. При дефіциті міді порушуються еритро- і гранулоцитопоез, що призводить до розвитку гіпохромної анемії та нейтропенії (Клиническое исследование компании Laboratoire Innotech International, 2004).

Вивчення двох мідь-вмісних білків, церулоплазміну і гефестину, дало змогу виділити молекулярні ланки, спільні для метаболізму міді та заліза (P.L. Fox, 2003). На сьогодні відомо, що з ентероцита залізо переноситься у кров за допомогою мембранного переносника (транспортера) – феропортину, який може транспортувати залізо тільки в окисленому вигляді. Це окислення Fe²⁺ в Fe³⁺ здійснюється мідь-залежною фероксидазою – гефестином – в ентероцитах кишечника. Якщо через дефіцит міді гефестин інактивується, то залізо не окислюється, не переноситься і може накопичуватися в ентероцитах. Якщо в умовах нестачі міді залізо не може ефективно всмоктуватися, то не створюються запаси заліза в депо і знижується рівень заліза в сироватці (P.G. Reeves et al., 2004). У ході дослідження, у якому аналізували вміст окремих мікроелементів залежно від стану обміну заліза, у 94 дітей віком 7-16 років в м. Києві, було виявлено, що у дітей з латентним дефіцитом заліза та залізодефіцитною анемією вміст міді у волоссі має тенденцію до зниження порівняно з дітьми без порушення обміну заліза. Зниження кількості міді в організмі спостерігалося у 42,1-82,4% дітей із сидеропенією (Ю.В. Марушко, О.О. Лісоченко, 2008). Такі дані необхідно враховувати для розробки лікувальних заходів для дітей з анеміями.

Таким чином, мікроелементне забезпечення дітей є однією з основ здорового стану дитини. Зокрема, важливу роль серед хімічних елементів відіграє мідь, вміст якої часто залежить від вмісту інших елементів, наприклад заліза. Сьогодні спостерігається недостатнє забезпечення дітей мікроелементами, вітамінами та іншими важливими для організму сполуками. Це питання потребує детального вивчення із подальшим впровадженням заходів профілактики і лікування для забезпечення нормального росту та розвитку дітей, підтримки їхнього стану здоров’я на належному рівні.

Список літератури – в редакції